阿尔茨海默病血液生物标志物研究进展

合集下载

阿尔茨海默病生物标志物的研究进展、问题和展望

病网络研究（ｔｈｅＤｏｍｉｎｎｔａｌｙＩｎｈｅｒｉｔｅｄＡｌｚｈｅｉｍｅｒＮｅｔ－ｗｏｒｋ，ＤＩＡＮ）等。ＡＤＮＩ研究（ｈｔｔｐ：／／ａｄｎｉ．１ｏｎｉ．ＵＳｅ．
影像『包括ＰＥＴ－氟代脱氧葡萄糖（ＦＤＧ）和ＰＥＴ－ＡＩ３］已经确认其诊断价值并纳入新的ＡＤ诊断标准
开始应用于临床【８］。近期研究发现了ＰＥＴ－ｔｎ示踪ａ
ｅｄｕ／）于２００４年启动，包括ＡＤＮＩ１、ＡＤＮＩＧＯ、ＡＤＮＩ２三个阶段，共纳入１６００多名研究对象，并
１ＡＤ生物标志物的研究现状
ＡＤ生物标志物的研究主要基于ＡＤ的自然
历程及病理机制。当前国际上大规模ＡＤ生物标志物研究主要包括阿尔茨海默病神经影像学计划
（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓＤｉｓｅａｓｅＮｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇＩｎｉｔｉａｔｉｖｅ，ＡＤＮＩ）、
澳大利亚老龄化影像学、生物标志物及生活方式研
究（ｔｈｅＡｕｓｔｒａｌｉａｎＩｍａｇｉｎｇ，Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ＆ＬｉｆｅｓｔｙｌｅＦｌａｇ —
ｓｈｉｐＳｔｕｄｙｏｆＡｇｅｉｎｇ，Ａｎ３Ｌ）、显性遗传性阿尔茨海默

阿尔茨海默病研究进展及未来展望

阿尔茨海默病研究进展及未来展望阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种以认知障碍为主要表现的慢性进行性神经系统退行性疾病。

目前全球约有5000万人患有该病，而该数字每年都在不断增长。

阿尔茨海默病的发病机制目前仍未完全清楚，但已知β淀粉样蛋白聚集和Tau蛋白异常磷酸化是重要的发病因素。

虽然目前还没有根治阿尔茨海默病的方法，但关于其治疗方面的研究已经取得了很多突破。

一些药物，如乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂，可用于改善症状。

植物性化合物和微量元素也被认为可以对AD有一定的治疗效果。

此外，脑刺激和康复训练也被视为一种非常重要的治疗方式。

基于目前的研究成果，未来治疗阿尔茨海默病的关键是改善β淀粉样蛋白代谢，减少Tau蛋白的磷酸化，促进神经细胞生成，并恢复神经元的代谢稳态。

目前的研究方向主要包括：免疫治疗、抗β淀粉样蛋白治疗、抗Tau治疗和基因治疗等。

近年来国际上也进行了不少与以上研究方向相关的临床试验和药物研发，这些新技术和新药物的不断涌现或许为阿尔茨海默病治疗提供希望。

另一个重要的研究方向是早期诊断和预防。

因为目前许多治疗方案在疾病晚期使用效果显著较低，因此对于阿尔茨海默病的早期诊断和预防比治疗同样重要。

目前主推的早期预防策略包括保持锻炼、保持社交活动、以及控制食物摄入等。

同时，痴呆症的临床特征和生物学机制的研究也将促进AD的早期诊断。

综上所述，尽管阿尔茨海默病治疗和预防方面仍需更多的研究来获取更好的治疗方式，但当前的研究对于该病的理解已经有所改进。

未来，相信人们会在各种领域取得更多的突破，并对这一疾病的治疗和预防产生更为深远的影响。

老年性痴呆的临床表现及其早期诊断新进展

老年性痴呆的临床表现及其早期诊断新进展老年性痴呆，又称为阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD），是一种起病隐匿的中枢神经系统退行性病变。

随着全球人口老龄化的加剧，老年性痴呆的发病率逐年上升，给家庭和社会带来了沉重的负担。

因此，深入了解老年性痴呆的临床表现以及早期诊断的新进展，对于提高患者的生活质量、延缓病情进展以及减轻社会负担具有重要意义。

一、老年性痴呆的临床表现1、记忆障碍记忆障碍是老年性痴呆最常见、也是最早出现的症状。

患者往往表现为近期记忆力减退，例如忘记刚刚发生的事情、忘记约会、忘记物品放置的位置等。

随着病情的进展，远期记忆也会受到影响，患者可能会忘记过去熟悉的人和事。

2、认知功能障碍除了记忆障碍，认知功能障碍也是老年性痴呆的重要表现之一。

患者在语言表达、理解能力、计算能力、空间定向能力等方面都会出现不同程度的下降。

例如，患者可能会出现语言表达不流畅、找词困难、听不懂他人的话语；在计算购物金额、管理个人财务等方面出现困难；难以辨别方向、容易迷路等。

3、执行功能障碍执行功能是指个体有效地计划、组织和执行复杂行为的能力。

老年性痴呆患者在执行功能方面存在明显障碍，表现为难以制定计划、完成任务的能力下降、无法按照规则进行活动等。

例如，患者可能无法按照菜谱做饭、无法按时完成日常的家务劳动。

4、视空间障碍视空间障碍是指患者在空间感知和空间定位方面出现问题。

患者可能无法准确判断物体的距离、大小和形状，难以临摹简单的图形，在穿衣、行走等日常生活中也会出现困难。

5、人格和行为改变老年性痴呆患者还会出现人格和行为的改变。

患者可能会变得冷漠、孤僻、自私、多疑，情绪不稳定，容易出现焦虑、抑郁、激越等情绪问题。

有些患者还会出现行为异常，如随地大小便、捡垃圾、夜间游荡等。

6、日常生活能力下降由于上述各种症状的影响，老年性痴呆患者的日常生活能力逐渐下降。

患者无法独立完成穿衣、洗漱、进食等基本生活活动，需要他人的照顾和帮助。

阿尔兹海默症的早期诊断技术研究进展

阿尔兹海默症的早期诊断技术研究进展阿尔兹海默症（Alzheimer's disease）是一种进行性神经系统退化性疾病，以记忆障碍和认知损害为主要特征。

该病在老年人中非常常见，给患者及其家人带来沉重负担。

然而，早期诊断对于患者的治疗和护理至关重要。

近年来，研究人员积极探索各种早期诊断技术，以期能够更准确地检测和预测阿尔兹海默症的发展。

本文将介绍一些阿尔兹海默症早期诊断技术的研究进展。

一、生物标志物生物标志物（biomarker）是指能够通过对体内生物材料的测量来指示一种生物学状态或状态变化的指标。

在阿尔兹海默症的早期诊断中，生物标志物发挥着重要作用。

研究人员发现，阿尔兹海默症患者大脑中Tau蛋白和β-淀粉样蛋白（Aβ）的异常聚集与病情的发展密切相关。

因此，测量这些蛋白以及它们之间的比率成为一种常用的诊断方法。

此外，血液和脑脊液中的一些特定化合物，如神经元损伤标志物和炎症标志物，也可能作为阿尔兹海默症的生物标志物进行诊断。

二、神经影像学技术神经影像学技术可以提供大脑结构和功能的直观图像，有助于检测阿尔兹海默症早期的异常变化。

其中，磁共振成像（MRI）是一种常用的神经影像学技术，可以提供大脑结构的高分辨率图像，帮助鉴别阿尔兹海默症与正常衰老之间的差异。

此外，功能性磁共振成像（fMRI）和正电子发射计算机断层扫描（PET）等技术可用于评估大脑的功能和脑区活动，从而帮助诊断阿尔兹海默症。

三、认知评估工具认知评估工具是一种定量测量认知功能的方法，可用于早期诊断阿尔兹海默症。

其中最常用的是著名的米尼－心理状态检查量表（MMSE）。

MMSE通过一系列问题和测试来评估患者的记忆、注意力、方向感和语言理解等认知能力。

此外，还有一些其他的认知评估工具，如蒙特利尔心智评估量表（MoCA）。

这些工具的使用可以帮助医生更早地诊断阿尔兹海默症。

四、人工智能技术近年来，人工智能技术在医学领域的应用越来越广泛。

在阿尔兹海默症早期诊断中，人工智能技术也发挥了重要作用。

临床前期阿尔茨海默病的研究进展

入临床研究不同阶段，本文将介绍ＰＣＡＤ的研究进展、治疗现状以及新药研发情况。
ＰＣＡＤ期的生物学标志物有如下特征－： ① ＡＢ异常沉积最先出现。研究认为从Ａ６沉积 …现到临床症状川；现之
（１８Ｆ — ｎｕｏｒｏｄｅｏｘｙｇｌｕｃ０ｓｅ — ＰｏｓｉｔｒｏｎＥｍｉｓｓｉｏｎＣｏｍｐｕｔｅｄＴｏｍｏｇ —
认知功能的下降。ＡＤ期阿尔茨海默病的研究进展 ☆
赖思强李澎马天君毛蕾尹又
【关键词】临床前期阿尔茨海默病临床诊断药物研发
阿尔茨海默病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ’ ＳＤｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）是痴呆最常见的类型，病理核心改变为ｐ一淀粉样蛋白（Ａｍｙｌｏｉｄｐ — ｐｒｏ — ｔｅｉｎ，Ａ［３）的沉积导致老年斑，Ｔａｕ蛋白异常磷酸化引起的神经纤维缠结，神经元和突触的丢失，临床表现为进行性
生；＠ＰＣＡＤ的患者，最终会发展成为ＡＤ。
因此研究者认为，ＰＣＡＤ只是一个生物学上的过程，标志着ＡＤ的生物标志物开始发生改变。。那么，存这个时期中，哪些生物标志物发生了变化。１．２ＰＣＡＤ生物学标志物特征ＡＤ生物学标志物模型展
基一Ｄ一天门冬氨酸受体拈抗剂（如美金刚）、乙酰胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐）、清除自南基药物（如Ｎ一乙酰一Ｌ一半胱氨酸）、非甾体抗炎药等。目前药物治疗能改善部分症

阿尔茨海默病早期血液生物标记物的研究新进展

阿尔茨海默病早期血液生物标记物的研究新进展阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经系统退行性疾病，临床表现为记忆和认知功能损害、行为异常和人格改变。

其病理特征主要是老年斑（SP）、神经原纤维缠结（NTF）、广泛的神经原丢失等。

AD是一个连续统一的过程，分为临床前期（认知正常但有病理改变）、轻度认知功能障碍期（MCI）、痴呆期。

多数患者确诊时已处于不可逆传的AD痴呆期。

探索有效的AD早期诊断方法，对AD治疗和预防，具有关键意义。

目前AD生物标记物研究主要基于脑脊液（CSF）标本、神经影像学表现或外周血样本。

外周血标记物更易于在社区人群中普及，可作为筛选和随诊手段。

现就AD早期诊断的血液生物标记物研究进展进行综述。

1血液中的生物标志物正常情况下每天有约500ml脑脊液吸收入血，血液可间接反映中枢神经系统的改变，且相对于CSF标本，血液标本更容易获得。

1.1血浆中的β淀粉样蛋白（Aβ）及其寡聚体Aβ是构成大脑老年斑的中心成分，在AD的发病过程中具有重要作用。

多数横向研究发现血浆中Aβ-42、Aβ-40水平在AD患者和健康者中无明显差异[1]，表明血浆中Aβ-42、Aβ-40不是一个很好的诊断AD的生物标志物。

纵向研究表明血浆中Aβ在预测AD的发生风险和病情监测方面发挥重要价值。

一项大样本研究[2]发现Aβ-42基线水平越高，进展为AD的风险越大；随访期间Aβ-40水平和Aβ-42/Aβ-40下降，预示进展为AD的风险增加，当进展为AD后Aβ水平和Aβ-42/Aβ-40比值急剧下降。

Aβ-17是一种Aβ亚型，在血液中分布仅次于Aβ-40，其游离态/结合态的比值在健康人群和MCI或轻度AD患者之间有显著差别[3]，且具有高敏感性和特异性，表现出良好的诊断价值。

Aβ的可溶性寡聚体是Aβ产生毒性作用的主要形式，其在AD早期开始聚集，并最终导致认知功能障碍和行为损害。

随着多种Aβ寡聚体检测技术的开发，有人用[4] ELISA方法检测发现AD组血液中N端以第3位氨基酸-焦谷氨酸为剪切点的Aβ（AβpE3）含量下降，差异有统计意义，因此检测患者外周血液中可溶性Aβ寡聚体或AβpE3的含量对提示早期AD有特异性意义，此结果需要大样本进一步验证。

阿尔茨海默综合症的病理标志物与诊断进展

阿尔茨海默综合症的病理标志物与诊断进展阿尔茨海默病（AD）是一种进行性退行性疾病，主要影响中枢神经系统，特别是大脑。

它是老年痴呆症最常见的形式，也是导致老年人认知能力下降的主要原因之一。

目前，阿尔茨海默病的病理标志物以及诊断方法的研究取得了重要的进展。

1. 病理标志物的研究阿尔茨海默病的病理标志物主要包括β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和神经原纤维缠结（NFT）。

这两种病理特征在患者的大脑组织中广泛存在，特别是在海马体和额叶区域。

Aβ斑块是由Aβ蛋白的异常沉积形成的。

正常情况下，Aβ蛋白会被酶类清除，但在阿尔茨海默病患者中，它们会形成斑块并累积。

这些斑块会引发炎症反应和神经元损伤，进而导致认知功能下降。

神经原纤维缠结是与Tau蛋白的异常聚集有关的病理改变。

Tau蛋白是细胞骨架中的关键成分，它的聚集会导致细胞骨架的崩解，进而导致神经元功能紊乱以及记忆和认知能力的下降。

2. 诊断进展随着对阿尔茨海默病病理学的深入研究，人们逐渐认识到早期诊断和治疗的重要性。

目前，阿尔茨海默病的早期诊断主要依靠临床表现和神经心理学评估，但这些方法并不具备高度的准确性和可靠性。

近年来，研究人员开展了大量的工作，试图寻找更可靠的诊断标志物。

其中最有希望的是生物学标志物和影像学标志物。

生物学标志物主要是指通过体液的检测获得的信息，例如血液和脑脊液中的Aβ和Tau蛋白水平。

一些研究表明，这些生物学标志物的异常变化可以与阿尔茨海默病的发生和发展相关，因此可以作为诊断的依据。

影像学标志物主要是指通过影像学方法观察到的脑结构和功能的改变，例如磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET）。

研究人员已经使用这些技术来观察和量化阿尔茨海默病患者大脑中的斑块和纤维缠结的沉积情况，这为诊断提供了可靠的依据。

然而，目前这些诊断方法还处于研究阶段，尚未在临床上普及和应用。

此外，这些标志物的特异性和敏感性也需要进一步验证和改进。

因此，阿尔茨海默病的确切诊断仍然是一个挑战。

阿尔茨海默病的血液生物标记物

阿尔茨海默病的血液生物标记物阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）是一种神经退行性疾病，主要表现为记忆力丧失、思维能力下降以及行为异常。

目前，全球范围内有很多人患有这种病症，但对于其具体的病因和机制仍然知之甚少。

为了更好地诊断和治疗阿尔茨海默病，科学家们开始寻找可以作为血液生物标记物的物质。

血液生物标记物具有非常重要的意义，因为它们可以通过血液检测来快速、低成本地诊断疾病。

对于阿尔茨海默病而言，如果我们能够找到特定的血液生物标记物，就能够早期预测和诊断这种疾病，从而采取相应的治疗措施，延缓疾病的发展。

近年来，许多科研机构和医学领域的科学家们都在努力寻找阿尔茨海默病的血液生物标记物。

之所以选择血液作为研究材料，是因为它与身体的其他系统紧密相连，而且采集血液样本相对简单和无创。

通过对比患有阿尔茨海默病患者与正常人群的血液样本，科学家们希望能够找到那些在病患血液中特异性表达的分子。

已经有一些研究结果显示，特定的蛋白质在阿尔茨海默病的血液样本中呈现异常表达。

例如，研究发现磷酸化tau蛋白在患有阿尔茨海默病的患者中明显增加，而正常人群中很少检测到该蛋白质。

此外，一些炎症因子和氧化应激指标也与阿尔茨海默病的发生和发展有关，它们在病患血液中的含量也存在差异。

然而，目前的研究还存在一些困难和挑战。

首先，阿尔茨海默病并非单一疾病，而是一系列复杂的病理生理变化导致的结果。

因此，血液中的生物标记物很可能是多样的，并且可能存在相互作用。

其次，由于病变的复杂性，可能还有其他因素干扰了血液中生物标记物的表达，如年龄、性别和其他疾病的存在。

这些因素都需要进一步的研究来解决。

尽管存在挑战，但科学家们相信，通过进一步研究和技术的发展，我们将最终找到可靠的阿尔茨海默病血液生物标记物。

这将有助于早期发现和预测疾病的风险，为个体提供更及时和有效的治疗。

同时，血液生物标记物的发现还将为阿尔茨海默病的研究提供新的方向和突破口，加速我们对该疾病的理解和认识。

神经退行性疾病早期诊断的研究进展

神经退行性疾病早期诊断的研究进展神经退行性疾病（neurodegenerative diseases）是指一类以神经系统结构或功能的进行性损害为特点的疾病。

这类疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症等，其共同特点是中枢神经系统中神经细胞的丧失和功能异常。

由于神经退行性疾病通常在早期难以诊断，因此对于早期诊断的研究进展显得尤为重要。

近年来，科学家们针对神经退行性疾病早期的诊断已取得了许多突破。

针对不同的神经退行性疾病，通过生物标志物、影像学检查和认知评估等方法，可以较早地做出诊断并采取相应治疗措施。

一、生物标志物在早期诊断中的应用生物标志物是指可以用来判断人体生理或者病理状态的指标。

在神经退行性疾病的早期诊断中，利用血液、脑脊液和尿液等样本中潜在的生物标志物已成为研究的热点。

目前，阿尔茨海默病的早期诊断主要依靠β-淀粉样蛋白和tau蛋白等生物标志物的检测。

通过对这些生物标志物进行定量分析，可以较早地发现病理变化并确立早期诊断。

二、影像学技术在早期诊断中的应用除了生物标志物，影像学技术也被广泛地应用于神经退行性疾病的早期诊断中。

现代神经影像学技术包括磁共振成像（MRI）、正电子发射断层扫描（PET）和单光子发射计算机断层摄影（SPECT）等。

这些技术可以显示异常的神经解剖结构及其功能状态。

例如，在帕金森病中，通过检测大脑黑质区域的多巴胺水平以及相关功能回路，可提供该疾病早期诊断所需的重要信息。

三、认知评估工具在早期诊断中的应用认知评估工具是指一系列用来测试个体心智处理能力或认知功能状态的方法和量表。

这类工具被广泛应用于神经退行性疾病早期诊断中，以评估记忆、注意力、语言等认知领域的功能损害。

例如，在阿尔茨海默病的早期诊断过程中，通过使用MMSE（Mini-Mental State Examination）和MoCA（Montreal Cognitive Assessment）等认知评估量表，医生可以更好地了解患者的认知功能状态，并通过跟踪其变化来确定病情发展。

阿尔茨海默病的早期诊断生物标志物研究

阿尔茨海默病的早期诊断生物标志物研究阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种常见的神经退行性疾病，主要影响老年人的认知功能，给患者、家庭和社会带来了沉重的负担。

早期诊断对于延缓疾病进展、提高患者生活质量以及开发有效的治疗方法至关重要。

近年来，研究人员一直在努力寻找可靠的生物标志物，以便能够在疾病的早期阶段进行准确诊断。

生物标志物是指可以客观测量和评估的生物学特征，能够反映正常生理过程、病理过程或对治疗干预的反应。

在阿尔茨海默病的研究中，生物标志物主要分为两大类：一类是基于脑脊液（CSF）的生物标志物，另一类是基于血液的生物标志物。

脑脊液中的生物标志物，如β淀粉样蛋白 42（Aβ42）、总tau 蛋白（ttau）和磷酸化 tau 蛋白（ptau），被认为是诊断阿尔茨海默病的重要指标。

Aβ42 水平的降低通常提示淀粉样蛋白斑块的形成，而 ttau 和ptau 水平的升高则反映了神经纤维缠结的存在和神经变性。

然而，脑脊液检测需要通过腰椎穿刺获取样本，这是一种侵入性的操作，可能会引起患者的不适和并发症，限制了其在临床实践中的广泛应用。

相比之下，血液生物标志物具有更易于获取、创伤小等优点，因此成为了近年来研究的热点。

其中，血浆Aβ42/Aβ40 比值、磷酸化 tau蛋白异构体（如 ptau181、ptau217、ptau231 等）以及神经丝轻链（NfL）等受到了广泛关注。

研究发现，AD 患者血浆中的Aβ42/Aβ40 比值降低，ptau181 水平升高。

这些生物标志物的变化与脑脊液中的相应指标以及大脑中的病理改变具有较好的相关性，为通过血液检测进行早期诊断提供了可能。

除了脑脊液和血液中的生物标志物，影像学检查也在阿尔茨海默病的早期诊断中发挥着重要作用。

结构磁共振成像（MRI）可以检测大脑的萎缩情况，特别是海马体和内侧颞叶的萎缩，这些区域与记忆和认知功能密切相关。

功能磁共振成像（fMRI）则能够反映大脑的功能活动，例如在 AD 早期阶段，默认模式网络的功能连接会出现异常。

阿尔茨海默病的早期诊断：迈向基于血液的生物标志物时代

临床衰老干预Dovepress 科学和医学研究的开放获取开放获取全文文章 E I to r I a l阿尔茨海默病的早期诊断:迈向基于血液的生物标志物时代陶青青 1，Rong-Rong Lin 1，吴志英 1,21 浙江大学医学院第二附属医院神经内科兼神经病学研究中心，杭州浙江，310009，中华人民共和国; 2 中华人民共和国杭州浙江大学脑科学与脑机集成教育部前沿科学中心通讯:中华人民共和国杭州解放路88号浙江大学医学院第二附属医院神经内科兼神经病学研究中心吴志英，邮编:310009介绍阿尔茨海默病(Alzheimer's disease ，AD)是老年人群中最常见的痴呆类型，其特征是认知功能的进行性下降，给患者和社会带来了巨大的负担。

AD 的确切发病机制仍不清楚。

1从临床前阶段、轻度认知阶段到痴呆阶段，AD 的发展是连续的。

研究中的一系列证据表明，AD 的潜在病理变化在症状出现前几十年就已经存在。

2然而，在临床实践中，仍有很大一部分患者在AD 的早期阶段未得到诊断。

早期准确识别AD 基础病变是AD 患者诊断、疾病监测和管理的基础。

值得注意的是，AD 的早期诊断是临床试验向前迈出的关键一步，这有助于开发改善疾病的疗法。

近年来，研究人员对AD 的早期病理改变进行了大量研究。

3流体生物标志物和图像分析的进展有助于AD 的早期识别和准确诊断过程。

2018年，基于淀粉样蛋白-β(A β)沉积、磷酸化tau 蛋白(p-tau)和神经变性等AD 核心病理改变的证据，提出了定义AD 的研究框架。

4然而，正电子发射断层扫描(positronemission tomography,PET)和脑脊液(CSF)生物标志物评估有几个局限性，包括成本高、可及性不足和侵入性，限制了它们作为AD 诊断的一线评估。

新兴的基于血液的生物标志物是这一领域令人兴奋的发展，因为它们可能提供一种方便、成本低且侵入性小的筛查工具。

早期诊断阿尔茨海默病的新方法脑影像学与生物标志物

早期诊断阿尔茨海默病的新方法脑影像学与生物标志物阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种以进行性认知功能损害为主要特征的神经退行性疾病，严重影响患者的生活质量。

随着人口老龄化趋势的加剧，AD的发病率也呈现上升的趋势。

早期诊断及干预对于AD的治疗至关重要，因此寻求一种准确、无创的早期诊断方法成为当今医学研究的热点之一。

本文将介绍一种新的早期诊断AD的方法──脑影像学与生物标志物相结合的方法。

一、脑影像学在早期AD诊断中的应用脑影像学技术，包括磁共振成像（MRI）、正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）等，是现代医学中非常重要的工具之一。

脑影像学可以以非侵入性的方式对大脑进行图像化，利用图像中的结构、功能或代谢等信息来辅助疾病的早期诊断。

1. MRI技术在AD早期诊断中的应用MRI技术通过磁共振信号的差异来显示不同脑区的结构和功能。

在AD早期诊断中，MRI可以检测到大脑皮层萎缩、海马体体积减小等AD特征性改变。

研究表明，AD患者的海马体体积减小可以作为早期AD的生物标志物。

此外，MRI还可以通过判别分析等机器学习方法，将AD患者与正常老年人进行分类，从而实现较高的诊断准确率。

2. PET-CT技术在AD早期诊断中的应用PET-CT技术结合放射性示踪剂可以测量脑部的代谢功能和血流动力学活动。

在AD早期诊断中，PET-CT可以检测到脑部葡萄糖代谢的异常以及beta-淀粉样蛋白的沉积情况。

葡萄糖代谢异常主要表现为脑部某些区域的代谢减低，而beta-淀粉样蛋白的沉积可以形成特征性的脑部斑块，并与AD的认知功能损害程度相关。

二、生物标志物在早期AD诊断中的应用生物标志物是指在生物体内可以测量和评估疾病状态的可观测物质或特征。

AD的生物标志物主要包括蛋白质标志物和核酸标志物。

1. 蛋白质标志物在早期AD诊断中的应用（1）tau蛋白：tau蛋白是一种与AD密切相关的蛋白质，它在AD 患者的脑组织中可以出现异常聚集，形成神经原纤维缠结。

阿尔茨海默症的诊断与治疗研究进展

阿尔茨海默症的诊断与治疗研究进展一、本文概述阿尔茨海默症（Alzheimer's Disease，AD）是一种慢性神经退行性疾病，主要表现为记忆力减退、认知功能障碍和行为异常。

随着全球老龄化趋势的加剧，AD的发病率逐年上升，已成为严重影响老年人生活质量的重大公共卫生问题。

本文旨在综述近年来AD的诊断与治疗研究进展，以期提高对该疾病的认知，推动临床诊疗技术的进步，为患者提供更为精准和有效的治疗方法。

本文将从以下几个方面对AD的诊断与治疗研究进展进行阐述：介绍AD的流行病学特征和临床表现，以便对疾病有全面的了解；重点分析目前AD的诊断方法，包括神经心理学评估、影像学检查以及生物标志物检测等，以期提高诊断的准确性和早期发现率；再次，综述当前AD的治疗策略，包括药物治疗、非药物治疗以及新型治疗技术等，并评估其疗效和安全性；探讨AD研究的未来发展方向和挑战，以期为未来研究提供借鉴和指导。

通过本文的综述，我们期望能够为临床医生和研究者提供关于AD诊断与治疗研究的最新进展，为改善AD患者的生活质量、延缓疾病进程和促进健康老龄化做出贡献。

二、阿尔茨海默症的诊断技术研究进展随着医学科技的飞速发展，阿尔茨海默症的诊断技术研究也取得了显著的进展。

早期、准确的诊断对于阿尔茨海默症的治疗和管理至关重要。

近年来，诊断技术研究主要集中在生物标志物检测、神经影像技术、认知评估等多个方面。

生物标志物检测是阿尔茨海默症诊断的重要方向。

血液、脑脊液中的特定蛋白质、基因表达、代谢产物等生物标志物，为阿尔茨海默症的早期识别提供了有力工具。

例如，β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau 蛋白的异常表达与阿尔茨海默症的发病密切相关，因此，针对这些蛋白的检测技术成为研究的热点。

神经影像技术在阿尔茨海默症的诊断中也发挥着越来越重要的作用。

通过高分辨率的磁共振成像（MRI）、正电子发射断层扫描（PET）等技术，可以观察到大脑结构和功能的改变，为阿尔茨海默症的早期诊断提供重要依据。

阿尔茨海默病与microRNA研究进展

量测序技术的飞速发展和非编码 RNA 组学的不断进步，导致的痴呆，是痴呆最常见的病因和最常见的脑神经退人们也逐渐认识到这些基因在神经退行性疾病中也发挥行性疾病，目前 AD 患者预计全球超过 4 700 万 [3]。临
着重要的生物学功能。神经退行性疾病包括有阿尔茨海床 AD 以渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变以
检测。近年来随着生物标志物和分子生物学技术的快速发展，越来越多的证据表明，包括组织、血液和脑脊液在内的
microRNA 的特异性表达与脑神经退行性疾病有关，预示着这些 microRNA 作为阿尔茨海默病诊断标志物的巨大潜力。
本文综述了近年来 microRNA 和阿尔茨海默病的研究进展。
关键词非编码 RNA 小 RNA 阿尔茨海默病
非编码区占到基因组序列的大部分，如人类基因组中编
码蛋白的序列只占有约 3%~5%，其余约 95%~97% 为非编码区 [1]。这些长短不一、结构各异的非编码 RNA
1 AD AD 也被称为阿尔茨海默型老年性痴呆（dementia of
（ncRNA）在生物体内发挥着各种不同功能。随着高通 Alzhermer’s disease），是慢性进行性中枢神经系统变性病
4.1 AD 和脑脊液 miRNAs
自 2008 年起由 Cogswell 等 [22] 发表第一篇 CSF 中 miRNA 作为 AD 的诊断标志物的报道以来，已有 10 年的发展历史。由于血脑屏障（blood brain barrier, BBB）的存在使得 CSF 中的 miRNAs 更能体现出神经系统（central nervous system, CNS）中 miRNAs 的特异性，而且有研究已证明 CSF miRNAs 的表达变化相对血液 miRNAs 能更稳定且客观地反映 AD 患者的状态 [23]。Cogswell 等 [22] 的研究通过实时定量 PCR 探针法检测超过了 200 个在 CSF 中不同表达的 miRNAs，并比较不同期 AD 患者和健康对照组中发现了 60 个差异表达的 miRNAs。随后，一些相关的文献报道指出 CSF 中 miRNAs 作为诊断标志物的巨大潜力 [24-25]。Dangla-Valls 等 [26] 首次发现并利用双盲

阿尔兹海默病的研究现状

阿尔兹海默病的研究现状一、本文概述阿尔兹海默病（Alzheimer's Disease，AD）是一种慢性神经退行性疾病，主要影响老年人的大脑功能。

它以其发现者阿洛伊斯·阿尔兹海默（Alois Alzheimer）的名字命名，是老年痴呆症中最常见的类型。

随着全球人口老龄化的加剧，阿尔兹海默病的发病率逐年上升，已成为一个严重的公共卫生问题。

本文旨在综述阿尔兹海默病的研究现状，包括其流行病学特征、病理生理学机制、临床诊断和治疗手段等方面的最新进展，以期为进一步的研究和防治工作提供参考。

在流行病学方面，我们将介绍阿尔兹海默病的全球分布、发病率和影响因素，探讨其与社会经济、生活方式、遗传因素等的关系。

在病理生理学机制方面，我们将重点关注神经元的变性死亡、突触功能障碍、神经炎症等关键过程，并探讨这些过程如何导致记忆、认知、行为等方面的障碍。

在临床诊断方面，我们将介绍目前常用的诊断方法，包括神经心理学评估、影像学检查、生物标志物检测等，并分析其优缺点和适用范围。

在治疗手段方面，我们将概述目前已有的药物治疗、非药物治疗以及正在研究的新的治疗方法，评估其疗效和安全性，并探讨未来的发展方向。

我们将对阿尔兹海默病的研究现状进行总结，指出当前存在的问题和挑战，并展望未来的研究方向和可能的突破点。

希望通过本文的综述，能够为阿尔兹海默病的防治工作提供有益的参考和启示。

二、阿尔兹海默病的病理生理机制阿尔兹海默病（Alzheimer's Disease，AD）是一种慢性神经退行性疾病，主要表现为进行性记忆减退、认知功能障碍以及行为异常。

尽管其确切的病因仍不完全清楚，但大量的研究已经揭示了其复杂的病理生理机制，主要涉及神经元内β-淀粉样蛋白（Aβ）的异常积累和神经元的变性死亡。

Aβ是由淀粉样前体蛋白（APP）经过一系列酶解过程产生的多肽片段。

在AD患者中，Aβ的生成和清除之间的平衡被打破，导致Aβ在神经元内过度积累，形成神经毒性物质，触发神经元的凋亡和坏死。

【课题申报】阿尔茨海默病的生物标志物研究

阿尔茨海默病的生物标志物研究课题申报书设计一、课题名称：阿尔茨海默病的生物标志物研究二、课题背景与意义：阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种神经退行性疾病，主要以进行性记忆障碍为特征，严重影响个体的日常生活能力。

据世界卫生组织统计，全球阿尔茨海默病患者人数已超过5000万，而我国患者人数大约在1000万左右，并且随着我国老龄化进程的加速推进，患者数量还在不断增加。

目前，阿尔茨海默病的确切发病机制尚不明确，诊断主要依赖于临床症状与体征的评估。

然而，这种临床诊断方法仍然具有一定的主观性和局限性。

因此，寻找阿尔茨海默病的生物标志物成为当前阿尔茨海默病研究的重要方向之一。

此次课题旨在通过对阿尔茨海默病患者的生物标志物进行研究，寻找更准确、可靠的阿尔茨海默病诊断方法，为疾病的早期诊断和治疗提供科学依据，提高患者生活质量。

三、前期研究与进展：近年来，国内外不少研究团队对阿尔茨海默病的生物标志物进行了探索性研究，并取得了一定的进展。

研究表明，阿尔茨海默病患者体内的β淀粉样蛋白（Amyloid-β，Aβ）沉积有明显增多，同时tau蛋白的异常磷酸化也与阿尔茨海默病的发生发展密切相关。

此外，还有一些研究证明核磁共振（MRI）和脑电图（EEG）在阿尔茨海默病的诊断中也具有一定的价值。

然而，目前关于阿尔茨海默病生物标志物的研究大多还停留在探索阶段，还缺乏具有较高准确性和可靠性的临床检测方法。

因此，对阿尔茨海默病生物标志物的进一步深入研究尤为必要。

四、研究目标与内容：本研究的主要目标是通过对阿尔茨海默病患者和正常老年人的生物标志物进行分析，探索阿尔茨海默病的诊断与治疗新方法，并寻找阿尔茨海默病生物标志物的早期预测指标。

具体研究内容如下：1. 对正常老年人和阿尔茨海默病患者进行生物标志物的测定，包括Aβ沉积、tau蛋白异常磷酸化等；2. 分析不同生物标志物之间的关联性；3. 建立阿尔茨海默病诊断的多指标模型，提高诊断准确性；4. 筛选出早期预测阿尔茨海默病的生物标志物指标。

阿尔茨海默病血清学标志物三项

阿尔茨海默病血清学标志物三项2021年6月7日，美国FDA加速批准了由渤健和卫材联合开发的Aβ（β淀粉样蛋白）抗体药品aducanumab上市，用于治疗阿尔茨海默症（AD），商品名为Aduhelm，这是自2003年以来，FDA批准的首款AD新药。

至此，人类结束了无法从根本上阻挡AD疾病进展的沧桑历史。

阿尔茨海默病（AD）是老年期痴呆最常见的一种类型，患者思维、记忆和独立性会因此受损，影响生活质量以及死亡，正如FDA在声明中所说“这是一种毁灭性疾病”。

2020年9月21日是世界第27个阿尔茨海默病日。

根据美国报告，从2010年开始，阿尔茨海默病已经成为美国第六大死因，每年死于该病的人数超过乳腺癌与前列腺癌的总和。

2018年美国阿尔茨海默病患者超过570万，投入至阿尔茨海默病的诊疗护理费用预计有2770亿美元。

中国的形式同样不容乐观，根据2019年9月4日发表在《柳叶刀-神经病学》上的一篇关于中国痴呆现状的文章指出，目前中国60岁以上人群的痴呆患病率为5.3%，2015年痴呆患者的年总治疗花费达到1677.4亿美元，占该年国内生产总值的1.47%。

阿尔兹海默病的治疗难点在于其发病机制并未完全清晰。

目前，比较公认的机制是认为β淀粉样蛋白( amyloid-β，Aβ) 的生成和清除失衡是神经元变性和痴呆发生的始动因素，异常水平的β-淀粉样蛋白在大脑神经元之间形成的斑块具有神经毒性，导致神经元变性。

阿尔茨海默病筛查AD 的诊断方法主要有病理学检查、影像学检查和免疫学检查。

阿尔茨海默病（AD) 筛查包含以下两个指标：人磷酸化tau-181蛋白、人β淀粉样蛋白1-42（Aβ1-42）。

该项目是与AD发病密切相关的两种生物学标志物。

该部分脑蛋白质会从脑脊液进入血液，在血液中即可被检测。

研究表明，在AD临床前期就可在血清中检测到p-tau-181和Aβ1-42。

对AD患者的早期检测有着重要的临床价值。

高风险人群应定期进行Aβ1-42及p-tau-181联合检测评估，当A β1-42或p-tau-181其中1项指标异常，提示AD患病风险，需两项联合动态观察，注意风险管控。

阿尔茨海默症生物标志物tau蛋白的高准确度定量研究

阿尔茨海默症生物标志物tau蛋白的高准确度定量研究阿尔茨海默症生物标志物tau蛋白的高准确度定量研究摘要：阿尔茨海默症是一种常见的神经退行性疾病，其病理生理学特征之一是脑内tau蛋白的异常沉积。

该疾病的早期诊断和治疗需要准确地检测这些蛋白质的含量。

最近几十年来，医学界一直在寻找tau蛋白的生物标志物并开发其高准确性的定量方法。

本文将介绍目前研究进展和重要成果，总结tau蛋白定量的方法学和应用前景。

关键词：阿尔茨海默症、tau蛋白、生物标志物、高准确度定量、方法学、应用前景一、概述阿尔茨海默症是一种导致老年人失智的常见疾病，世界卫生组织估计，全球已有5000万人患有该病。

该病的典型症状是短期记忆力障碍、语言和空间能力减退、认知下降、衰弱和死亡等。

这些症状随着神经系统的退化而发展，但目前尚无特效药物能够根治该病，尤其是在其早期诊断和治疗方面。

近年来，医学界广泛研究了该疾病的生物标志物，其中包括beta-淀粉样前体蛋白、tau蛋白、类脑激素等。

这些生物标志物能够在疾病早期阶段即被检测到，为阿尔茨海默症诊断和治疗提供了新的视角。

本文重点介绍tau蛋白的定量研究及其应用前景。

二、tau蛋白生物学和病理学的特点tau蛋白是一种神经纤维的重要结构成分，它将微管连接在一起，维持细胞形态和支持神经细胞功能。

在正常情况下，tau蛋白能够被磷酸化并解磷酸化，以维持其生物学功能的平衡。

但在阿尔茨海默症等神经退行性疾病中，tau蛋白在磷酸化过程中异常积累，形成tau蛋白纤维缠结，导致神经细胞的凋亡和退行。

因此，tau蛋白的异常沉积被认为是阿尔茨海默病理生理学的重要特征之一。

三、tau蛋白的生物标志物-三高准则由于tau蛋白表达的细胞特异性和积累的动态性，目前研究界认为tau 蛋白是阿尔茨海默痤疾病的标志性分子之一。

研究人员在近年来的研究中，制定了诊断阿尔茨海默症的“三高准则”，即高总tau蛋白浓度、高磷酸化tau蛋白（p-tau）的浓度和低beta-淀粉样前体蛋白1-42（Aß1-42）的浓度。

AD血液早期诊断标志物的研究进展

综述生命科学仪器 2023年第21卷/第4期18*通讯作者:王丰,E -m a i l :w f e n g @b i t .e d u .c n 国家自然科学基金项目(32071269和32101021)A D 血液早期诊断标志物的研究进展陈静王燕峰王丰*(北京理工大学生命学院,分子医学与生物诊疗工业和信息化部重点实验室,北京100081)摘要阿尔兹海默症(A D )是一种具有漫长病理进程的神经退行性疾病,其发展过程从无症状状态到轻度认知障碍(M C I ),最终进展至痴呆可能持续数十年㊂当前,A D 面临的主要挑战是实现早期诊断㊂目前,用于A D 诊断的传统方法主要包括神经心理学量表测试㊁成像技术(如M R I 和P E T )以及脑脊液(C S F )标志物检测㊂然而,量表和成像技术只能用于确诊A D 晚期患者,而C S F 标志物检测虽然可用于早期A D 诊断,但其采集需要进行有创性的腰椎穿刺,因此早期患者的接受程度较低㊂因此,迫切需要发展非侵入性且便捷的早期A D 检测方法,以实现对A D 患者的提前预防和治疗㊂血液标志物检测具备满足早期A D 诊断需求的潜力,近年来关于A D 早期诊断生物标志物的研究取得了巨大的进展㊂在本综述中,我们概述了A D 血液生物标志物,包括A β42/40㊁p -t a u181㊁p -t a u 217㊁p -t a u 231㊁p -t a u 235㊁G F A P 和N F L 的研究进展,并从结构生物学的角度讨论了这些标志物目前的局限性㊂关键词阿尔兹海默症;血液标志物;早期诊断;结构生物学B l o o dB i o m a r k e r s f o rE a r l y D i a gn o s i s o fA l z h e i m e r sD i s e a s e J i n g C h e n ,Y a n f e n g W a n g ,F e n g W a n g *(S c h o o l o f L i f eS c i e n c e ,B e i j i n g I n s t i t u t e o f T e c h n o l o g y ,M o l e c u l a rM e d i c i n e a n dB i o l o g i c a lD i a gn o s i s K e y L a b o r a t o r y o f M i n i s t r y o f I n d u s t r y a n dI n f o r m a t i o nT e c h n o l o g y ,B e i j i n g 100081,C h i n a )ʌA b s t r a c t ɔA l z h e i m e r 's d i s e a s e (A D )i s a n e u r o d e g e n e r a t i v e d i s o r d e r c h a r a c t e r i z e d b y a l e n g t h y p a t h o l o g i c a l p r o gr e s -s i o n ,s t a r t i n g f r o ma n a s y m p t o m a t i c s t a g e a n d a d v a n c i n g t om i l d c o g n i t i v e i m p a i r m e n t (M C I ),u l t i m a t e l y l e a d i n gt od e m e n t i a t h a t c a n p e r s i s t f o rm a n yy e a r s .T h em a i nc h a l l e n g e i nA D p r e s e n t l y l i e s i na c h i e v i n g e a r l y d i a g n o s i s .C o n v e n t i o n a l d i a g n o s t i cm e t h o d s f o rA De n c o m p a s s n e u r o p s y c h o l o g i c a l a s s e s s m e n t s ,i m a g i n g t e c h n o l o g i e s s u c h a s M R I a n dP E T ,a n dt h ea n a l y s i so f c e r e b r o s p i n a l f l u i d (C S F )b i o m a r k e r s .H o w e v e r ,c o g n i t i v e t e s t sa n d i m a g i n gt e c h n i q u e s c a n s o l e l y c o n f i r m A D i n i t s l a t e r s t a g e s ,w h e r e a s C S Fb i o m a r k e r a n a l y s i s ,a l t h o u g h u s e f u l f o r e a r l y AD d e t e c t i o n ,n e c e s s i t a t e s a n i n v a s i v e l u m b a r p u n c t u r e p r o c e d u r e ,r e s u l t i n g i n l o wa c c e p t a n c e a m o n gi n d i v i d u a l s i n t h e e a r l y s t a g e s o f t h e d i s e a s e .C o n s e q u e n t l y ,t h e r e i s a nu r g e n t r e q u i r e m e n t t od e v e l o p n o n -i n v a s i v ea n dc o n v e n i e n t m e t h o d s f o r e a r l y A Dd e t e c t i o n ,e n a b l i n g e a r l ypr e v e n t i o n a n d t r e a t m e n t f o rA D p a t i e n t s .B l o o d -b a s e db i o m a r k e r a n a l y s i s h o l d s p o t e n t i a l i nm e e t i n g t h e d e m a n d s f o r e a r l y A Dd i a g n o s i s ,a n d s i g n i f i c a n t p r o g r e s sh a sb e e nm a d e i n r e c e n t y e a r s i n i d e n t i f y i n g b i o m a r k e r s f o r e a r l y A Dd e t e c t i o n .T h i s r e v i e w p r o v i d e s a n o v e r v i e wo f b l o o d -b a s e d b i o -m a r k e r s f o rA D ,i n c l u d i n g A β42/40,p -t a u 181,p -t a u 217,p -t a u231,p -t a u235,G F A P ,a n dN F L ,w h i l e a l s od i s c u s s i n g t h e i r c u r r e n t l i m i t a t i o n s f r o ma s t r u c t u r a l b i o l o g y s t a n d po i n t .ʌK e y wo r d s ɔA l z h e i m e r sD i s e a s e ;b l o o db i o m a r k e r ;e a r l y d e t e c t i o n ;s t r u c t u r a l b i o l o g y 中图分类号:R 331.1 文献标识码:A D O I :10.11967/2023210803引言截至目前,全球患有痴呆症的人数达到了5000万人,每三秒钟就有一个新病例被发现[1,2]㊂最新模拟数据显示,与2022年相比,2050年欧洲的痴呆症患病率将翻倍,全球将增长三倍[3]㊂阿尔兹海默症(A l z h e i m e r sD i s e a s e ,A D )是当今世界范围内患病最广泛㊁病情最严重的神经退行性疾病㊂临床表现为记忆力衰退㊁学习能力减弱㊁情绪调节障碍以及运动能力丧失㊂阿尔兹海默症不仅对患者的生活造成巨大影响,还会对其亲属朋友带来巨大的痛苦与压力㊂目前我国A D 患者数量居世界首位,给国家和社会带来了沉重的经济生命科学仪器 2023年第21卷/第4期综述19负担㊂A D 发病过程漫长,其发展过程从无症状阶段到轻度认知障碍(M C I ),再到痴呆可持续数十年㊂目前被F D A 批准上市治疗A D 的药物阿杜那单抗(A d u c a n u m a b )是一种直接靶向A β淀粉样蛋白的单克隆抗体,可与A β特异性结合并降解它,适用于治疗由于A D 出现轻度认知障碍或处在早期痴呆症阶段的患者,可显著减缓认知能力的降低速度,减少淀粉样斑块㊂但由于早期患者极难发现,妨碍了阿杜那单抗的广泛使用㊂因此,使用高灵敏度㊁高准确度的检测方法诊断出A D 早期患者,并及时给予药物治疗具有至关重要的意义㊂1 A D 的诊断方法阿尔兹海默症的主流诊断方法优缺点如图1.A ㊂1.1 量表法医院通常会使用神经心理学测试量表进行A D 的初步诊断㊂该量表法主要通过检测记忆障碍程度与认知功能来评估患者是否患痴呆类疾病,被广泛使用㊂医院通常使用的量表是1984年的美国国立神经病㊁语言交流障碍和卒中研究所-老年性痴呆及相关疾病学会标准(N I N C D S -A D R D A )与阿尔兹海默症诊断标准神经疾病诊断与统计手册(D S M-Ⅳ),然而它们的准确率大幅波动(65%-96%)且不能区分A D与其他类型的痴呆(特异性仅为23%-88%),因此不能满足临床研究的需要[4]㊂此外,仅靠神经心理学测试来确诊A D 是远远不够的,还须结合体内检测疾病的病理生理学特征来确诊A D ㊂另外,量表只能检测出A D 晚期患者,因此无法作为有效的A D 早期诊断方法㊂1.2 影像学技术成像法随着技术的进步,科学家们主要利用磁共振成像(M R I )和正电子发射计算机断层成像(P E T )等影像学技术来检测大脑中是否存在病变㊂然而,M R I 和P E T 的成本较高㊂此外,M R I 可能对人体造成严重的危害㊂最近的研究表明,纳米钆作为常用的M R I 造影剂被广泛使用,但它可能对肾脏细胞产生潜在的负面影响㊂严重的副作用可能包括急性肾损伤㊁与钆暴露和钆沉积有关的症状㊁潜在致命的钆脑病以及不可逆的神经系统纤维化[5]㊂另外,A D 的进展是一个缓慢而漫长的过程,脑内的病变如脑萎缩等病理特征通常出现在A D 的晚期阶段㊂因此,在早期阶段,影像学检测无法对A D 进行评估㊂1.3 生物标志物检测法淀粉样蛋白和t a u 生物标志物的使用彻底改变了A D 的诊断㊂A β和t a u 是两个主要的A D 病理蛋白㊂A D 的病理变化通常发生在临床症状表现之前约20年㊂因此,在轻度认知障碍(M C I )患者中识别A D ,以及在非典型表现的情况下进行鉴别诊断,可以通过使用与淀粉样蛋白和t a u 蛋白有关的生物标志物来实现㊂有研究表明,它们能够将A D 与其他类型的痴呆区分开来[6]㊂为了检测这些生物标志物,脑脊液(C S F )一直是用于诊断的主要工具㊂该方法的优点包括直接进入中枢神经系统(C N S )以及C S F 中含有高水平的脑源性分子与低基质干扰㊂C S F 标志物检测的缺点为采集需要进行腰椎穿刺,具有侵入性,需要住院且价格昂贵,诸多缺点导致C S F 检测不被早期A D 患者所接受㊂C S F 检测属于体液标记物检测的一种,除此之外还有血液与唾液的检测㊂唾液生物标志物虽然目前研究有限,然而便利性和较少的侵入性使得它有很好的前景㊂目前已有一篇使用唾液胶质纤维酸性蛋白(G F A P )作为A D 生物标志物的论文发表[7]㊂目前在全球范围内,寻找体液指标来获得微创和经济可负担的早期A D 诊断是至关重要的㊂因此,迫切需要寻找非侵入性的㊁具有成本效益的和容易获得的生物标志物来诊断A D ㊂而血液生物标志物正可以满足这些需求[8]㊂全球范围内各研究中心的研究都揭示出A β42㊁p -t a u ㊁N F L ㊁G F A P 等血液生物标志物在A D 早诊中的重要意义(图1.B ),然而各中心给出的结果存在明显差异,其原因可能为队列差异与检测方法差异[9]㊂因此,建立一个标准检测方法或流程对于A D 的早期诊断是至关重要的㊂A D 的生物标志物建立在其病理学和病因学假设的基础上[10,11]㊂研究者们提出了A T N 框架,其中A 代表淀粉样蛋白(a m yl o i d ),T 代表t a u 蛋白,N 代表神经退行性变(n e u r o d e g e n e r a t i o n )㊂神经丝轻链(N F L )㊁神经粒蛋白(n e u r o gr a n i n )和N-甲基-D-天门冬氨酸受体2A (NM D A R 2A )均属于N 类别㊂然而,由于A T N 框架无法满足所有需求,随着越来越多的生物标志物的发现,需要建立一个新的框架㊂此外,G F A P 在近年被发综述生命科学仪器 2023年第21卷/第4期20现是一种十分有前景的用于识别A D 的血液标志物㊂在本综述中,我们报道了基于A T N 框架和G F A P 的生物标志物的最新发展情况,评估了相关问题,并提出了对A D 早期诊断的观点㊂图1 阿尔茨海默病的诊断方法与生物标志物的分布(A )目前用于检测阿尔茨海默病的方法及其优势和局限性(B )阿尔茨海默病生物标志物在神经细胞中的分布2 A D 血液标志物2.1 A β A β生物标志物的使用得到了淀粉样蛋白假说的支持(图2A ),淀粉样蛋白假说是最主要的假设之一,其主要内容如下:淀粉样前体蛋白(A P P )是一种质膜蛋白,它作为细胞表面受体,可在神经元表面执行与神经突生长,神经元粘附和轴突发生相关的生理功能[12]㊂A P P 可在正常生理条件下被α-分泌酶水解(非αβ途径水解)形成绝大多数可溶的A β40(无毒)与少量A β42(有毒),一旦由于某些原因(如A P O E 基因型为A P O E4[13])导致A P P 进行在神经病理状态下被β-分泌酶与γ-分泌酶水解(αβ途径),产生的A β比正常片段长,更易形成纤维状聚合体,产生的A β42(有毒)数量远高于A β40(无毒),从而导致淀粉样蛋白异常聚集沉淀㊂2.1.1 A β42 A β42作为C S F 生物标志物被广泛使用,在区分A D 或其他疾病如帕金森病(P D )方面有很高的灵敏度和准确度㊂一些研究指出,A D 的第一个变化是C S F A β,紧随其后的是可溶性t a u [14,15]㊂然而A β42不仅在A D 中变化,在非A D 型痴呆(n o n -A D D )中也呈下降趋势,这意味着C S FA β42不能区分A D 和n o n -A D D [16]㊂一些研究表明,C S F A β42/A β40可在鉴别诊断A D 和非A D 痴呆方面也有很好的准确性㊂同时,A β42在血浆中是沉淀状态,因此血浆中的A β42水平比可溶性A β40低10倍㊂由于A β40是可溶性的,而A β42表示A D 的病理学特征,因此科学家们选择利用A β42/A β40的比值作为生物标志物㊂事实证明,C S F 与血浆A β42/A β40在区分A D 和健康人或其他神经变性疾病方面均表现出很好的性能,并且C S F A β42/A β40作为生物标志物比A β42表现得更好[17,18]㊂此外,研究人员指出,A β本身不是一个特别有效的生物标志物,但当与其他生物标志物配对时,结果可以大大增加[16]㊂一项研究使用S i m o a 技术分析瑞典B i o F I N D E R 队列(719人)中A β42和A β40的血浆水平,包括主观认知衰退(S C D )㊁轻度认知障碍(M C I )㊁A D 痴呆症患者和认知健康的老人㊂发现血浆和脑脊液(C S F )中A β42和A β40的水平存在弱正相关㊂在A D 痴呆症中,与所有其他诊断组相比,血浆中的A β42和A β40水平降低㊂然而,在A D 的临床前或前驱阶段,A β42的血浆浓度只是适度下降,而A β40的水平却没有变化㊂这些发现表明,与大脑相比,血浆中A β的下降发生在外周,表明在A D 的痴呆阶段,A β的代谢发生了突出的变化[15]㊂此外,关于A β的研究还有聚集状态,一项研究发现人脑海马组织中存在的局灶型斑块越多,阿尔茨海默病的神经病理就越严重㊂然而,扩散型斑块的数量与A D 神经病理学改变的严重程度没有关系㊂同时,人脑中局灶型斑块的数量与供体的产前日常认知(E C o g )评分呈正相关,而弥漫型斑块的数量则没有实质性的对应㊂因此人脑中的病灶型A β斑块可以作为评估人脑中与AD 相关的病理过程的潜在生物标志物,取代A β斑块的总数[18]㊂2.1.2 A β的结构信息 A β42有两种类型:Ⅰ型和Ⅱ型,冷冻电镜的结构如图2.B ,A β42的结构信息如表1㊂一项研究发现,A β42的毒性构象在生命科学仪器 2023年第21卷/第4期综述2122-23位点有一个毒性转折结构,这种毒性构象已被确定为快速聚集的低聚体,并在所有A β42构象中显示出强烈的神经毒性和突触毒性㊂这代表了有希望的治疗目标之一[19]㊂图2 A β假说与A β42的冷冻电镜结构(A )淀粉样假说(B )A β42的I 型和I I 型冷冻电镜结构(P D B :8a z s 和8a z t)2.2 T a u T a u 蛋白作为生物标志物的使用受到t a u 假说的支持(图3.A )㊂T a u 假说的核心内容如下:神经纤维缠结(N F T )的发生率是A D 患者的一个重要临床特征㊂T a u 是一种微管结合蛋白,在正常的磷酸化生理状态下,可溶性的t a u 可以与蛋白结合并稳定微管,t a u 在蛋白激酶和磷酸酶的双重作用下处在磷酸化和去磷酸化的动态平衡中㊂而在A D 病理状态下,动态平衡被打破,细胞内的T a u 蛋白被过度磷酸化继而降低溶解度,过度磷酸化的t a u 与微管蛋白竞争结合正常t a u 及其它微管相关蛋白,从而失去促进微管组装的生物活性,导致微管解聚和轴突运输受损,从而导致神经元退化和神经元凋亡,最终导致A D 的发生[20]㊂T a u 生物标志物包括总t a u (t -t a u)和磷酸化t a u (p-t a u ),t -t a u 和p -t a u 具有不同的生理意义㊂高浓度的t -t a u 表示皮质神经元的丧失,而p -t a u 的增加表示N F T 的形成㊂2.2.1 t -t a u T-t a u 是目前C S F 的最佳标志物㊂2016年,研究人员对各生物标志物的血浆和血清检测进行了分析,确定在核心生物标志物中,C S F t -t a u 法从对照组有效规模中识别AD (平均比率=2.54,p =0.0001),从A D 有效规模中识别M C I -A D (平均比率=1.76,p =0.0001)的效果最佳㊂然而,由于来自肾脏和周围组织的t a u 表达,它在外周血中的效果较差㊂C S F 中的总t a u 和血浆中的总t a u 之间几乎没有相关性[21]㊂因此,t -t a u 目前没有被列为外周血中A D 的生物标志物㊂但也有一些结果显示,血浆t -t a u 是一个很好的生物标志物㊂一项研究表明,血浆t -t a u 是唯一能够区分A D 和对照组的血浆生物标志物(平均比值=1.95,95%C I 1.12-3.38,p=0.02)[22]㊂此外,他们注意到血浆t -t a u 高于中位数时,所有痴呆症的风险增加62%,A D 痴呆症的风险增加76%[23]㊂2.2.2 p -t a u 最近,p-t a u 已被广泛应用作为阿尔茨海默病的生物标志物,其中包括p -t a u 181㊁p -t a u 217㊁p-t a u 231和p -t a u 235㊂血浆p -t a u 181在A D 早期升高,随着疾病的发展继续增加,并能区分A D 痴呆和其他神经退行性疾病[24]㊂有研究发现血液p -t a u 181能预测T a u 和A β病理,并能很好地区分A D 和其他神经退行性疾病,还能描述A D 的临床连续性[25]㊂一项研究表明,血浆p -t a u181的改变可随A D 病理的发展而增多,但在非A D 引起的痴呆症中却没有改变[25]㊂与该研究一致的是,在526名受试者的队列中,p -t a u 在疾病发生和发展中的相关性显示,与对照组人群相比,血浆p -t a u181在A β+个体中明显升高,并且与C S F p -t a u 181㊁t a u -P E T 和A β-P E T 有良好的联系[26]㊂同时,在认知正常人群(c o gn i t i v eu s u a l ,C U )和M C I 中,那些基线p -t a u181水平高的人有极高的概率发展为A D [24,27]㊂将血液标志物血浆p -t a u 181㊁A β42/A β40比值和N F L 与A D 的阳性检测相比,血浆p -t a u 181方法的敏感性最好,为94.4%,特异性为85.7%,而A β42/A β40比值方法的敏感性只有56.7%,N F L 的敏感性只有43.3%,特异性为88.2%[27]㊂P -t a u217在A D 的不同阶段有明显的变化,但在帕金森病(P D )或血管性痴呆(V D )中数据可以忽略不计㊂在长期纵向研究中,它是唯一与A D 患者淀粉样蛋白沉积增加相应变化的血浆生物标志物,只有p -t a u217的纵向变化与患者的认知功能下降和脑萎缩增加明显相关[28]㊂在淀综述生命科学仪器 2023年第21卷/第4期22粉样蛋白阳性组中,血浆p -t a u217的增幅大于p-t a u181的增幅,表明在诊断A D 时前者比后者更准确[29-31]㊂与p -t a u181相比,p -ta u217的敏感性和特异性都比p -t a u181高,A U C 数分别为0.96和0.81㊂但其血浆浓度明显较低㊂因此,这限制了p -t a u217作为生物标志物的应用[32,33]㊂随着技术的进步,已经开发出了几种超灵敏的方法,可以检测极低浓度的生物标志物㊂这些方法包括单分子阵列(S i m o a)㊁免疫磁还原(I M R )和无扩增的免疫测定(a -E I MA F )㊂这些技术极大地提高了检测的灵敏度和准确性,即使在非常低的水平下也能检测到生物标志物[34,35]㊂与此同时,大多数老年人同时患有多种疾病,一些疾病如肥胖㊁心梗等可能会影响生物标志物的性能㊂这是由于慢性疾病可能通过改变p -t a u 181和p -t a u 217的代谢,进而改变它们的血浆水平来影响临床诊断[36]㊂为了评估p -t a u 181和p -t a u 217生物标志物排除合并疾病的能力,未来还需要增加临床队列㊂P -t a u 231和p -t a u 235都是最近发现的新型C S F p -t a uA D 生物标志物,且都缺乏血浆结果㊂科学家们发现,在所有的生物标志物中,C S Fp -ta u231在淀粉样蛋白前期阶段最先升高,但这是否会延续到血浆中还不得而知[37]㊂C S F p -t a u 235不仅是A D 的特异性生物标志物,而且在临床前阶段也是一个很有前途的生物标志物㊂因此,它可以在跟踪疾病进展和帮助丰富临床试验招募方面发挥关键作用[38,39]㊂综上,在血浆p -t a u 生物标志物中,p -ta u 181具有最佳的敏感性和准确性,在长期纵向研究中,只有p -t a u217的变化与患者的认知功能下降和脑萎缩程度明显相关,p -ta u231可以在A β+和p -t a u235之前先增加,其作为血液标志物仍有待探索㊂2.2.3 t a u 的结构信息 T a u 蛋白由734个氨基酸组成,其中包含一个微管结合结构域,其余部分呈无规则卷曲(图3.B )㊂关于t a u 的详细结构信息可参考表1㊂A l p h a F o l d 预测得到的蛋白结构如图3.C ㊂目前t a u 的全长结构未被解析㊂由图,4个磷酸化位点均位于不规则卷曲区域内㊂因此,确定总t a u (t -t a u )或磷酸化t a u (p -t a u )的晶体结构十分具有挑战性㊂图3 T a u 假说与T a u 的结构(A )T a u 假说(B )T a u 的结构域划分(C )A l p h a F o l d 预测的T a u 结构微管结合结构域以青色表示,无序区域以绿色表示㊂图中标有P -t a u 181㊁217㊁231和2352.3 N F L2.3.1 N F L 的功能成熟的神经丝由五个不同的亚单位组成,包括神经丝轻链(N F L )㊁神经丝中链(N F M )㊁神经丝重链(N F H )㊁α-介连蛋白(I N A )和/或外周蛋白(P R P H )[40]㊂神经丝对于维持神经元的直径起着重要作用,并且可能通过与中间丝蛋白P R P H 和I N A 的相互作用形成神经元的丝状网络㊂N F L 是范围最广的中间丝蛋白之一,它是一种神经元特异性的细胞骨架蛋白,主要存在于轴突中㊂N F L 参与多个生理过程,包括调节轴突直径㊁轴突运输㊁中间丝束生成㊁控制神经元死亡㊁大脑皮层发育等[41-43]㊂2.3.2 N F L 作为神经退行性疾病的血液标志物N F L 是轴突损伤的标志物,在神经元损伤后会分泌到脑脊液(C S F )和血液中,因此可反映神经元损伤㊂N F L 在C S F 和血浆中的水平升高,可作为生物标志物来改善临床诊断,并在临床试验中跟踪对神经退行性行为过程的药效作用,以量化血液中的神经元损伤㊂然而,受损的神经元释放N F L 的具体机制及血液中N F L 碎片的具体断裂位点目前尚不清楚,只有一篇文章报导在肌萎缩性脊髓侧索硬化症(A L S )病人的血液中检测到22生命科学仪器 2023年第21卷/第4期综述23k D 的N F L 片段[44-46]㊂血液中的N F L 水平受多种生理和病理情况的影响(图4.A ),包括中枢或周围神经系统的损伤㊁衰老㊁怀孕等㊂N F L 的增加或减少并不局限于特定的病因,如运动中的头部撞击也可能会诱发N F L 的增加[47]㊂N F L 现在被用来追踪许多疾病的进展,包括额颞叶痴呆症(F T D )和多发性硬化症(M S )(当只有炎症活动发生在脊髓时,N F L 的浓度无明显变化)[48]㊁A L S ㊁H I V 感染中的中枢神经系统损伤和慢性神经炎症[49-53]㊂N F L 还可作为指示中风恢复初期与后期改善的不良预后的生物标志物[54]㊂N F L 也被提议作为预测性生物标志物,然而,其诊断敏感性和特异性可能不如基因检测[55]㊂近年来,N F L 被确定为神经系统疾病的一个潜在标志物[56]㊂一项研究发现,测量血液中的N F L 浓度有助于区分P D 和A P D (非典型帕金森病)㊂因此,N F L 血液检测可能被纳入普通护理和专门诊所的P D 患者的诊断测试中㊂此外,较高的血浆N F L 浓度与P D 表型和较快的运动机能进展有关[57-59]㊂N F L 是否能成为A D 早期诊断中一个有前景的生物标志物,目前尚有争议㊂一些研究表明,N F L 可能是A D 的血液生物标志物,而有些则不是[60]㊂在家族性A D 中,N F L 水平与疾病阶段和严重程度密切相关,N F L 的变化率可以比断层扫描早十年左右发现无症状阶段的A D [61-63]㊂而一些研究表明,血浆N F L 的数量在F T D 和A L S 中是最高的,分别是A D 的2倍和4倍[64]㊂血浆N F L 在A L S 中丰富的原因是A L S 的病理特征是运动神经元(包含人体最长轴突的神经元)的破坏[65]㊂N F L 作为A D 生物标志物使用的共识是N F L 在C S F 与和血液水平均可作为神经变性的非特异性生物标志物㊂尽管如此,考虑到在A D 的前驱和临床前阶段的使用,有希望的证据表明N F L 水平可能在A β病理的M CI 携带者和M C I 非携带者之间有所不同[66]㊂此外,N F L 也可以作为A D 的辅助生物标志物㊂一项研究表明,血浆联合生物标志物N F L -t -t a u 与单一血浆生物标志物t -t a u 和N F L 一起检测时,可以提高敏感性和特异性[67]㊂A s h t o n 等人[28]也发现了类似的结果㊂2.3.3 N F L 的结构信息 N F L 由543个氨基酸组成,有四个结构域(c o i l 1a ㊁c o i l 1b ㊁c o i l 2a &2b 与T a i l E ),在N 端和C 端有翻译后修饰:N 端有O 型糖基化修饰和磷酸化修饰,C 端有O 型糖基化修饰(图4.B ),在T R I M 2和U B E 2的存在下被泛素化[68]㊂目前N F L 的结构还没有被解析,只有A l p h a F o l d 预测的蛋白质结构(图4.C )㊂N F L 未能大量表达纯化使得单克隆抗体的生产和检测技术的开发变得复杂㊂此外,N F L-单克隆抗体复合物的结构不清楚,使高选择性的单克隆抗体的设计变得复杂㊂图4 N F L 的影响因素与结构(A )增加或降低N F L 血液水平的生理和病理因素红色表示该因素可使N F L 水平上升,蓝色表示该因素可使N F L 水平下降(B )N F L 的结构域划分及其修饰㊂(C )由A l ph a F o l d 预测的N F L 结构㊂2.4 G F A P G F A P 属于I I I 类中间丝蛋白,主要在细胞质中表达[69]㊂它作为星形胶质细胞细胞骨架的主要组成部分,特异性地表达于星形胶质细胞,使其成为一种在中枢神经系统发育过程中区分星形胶质细胞和其他胶质细胞的广泛使用的细胞特异性标志物㊂近年来,G F A P 已被确认为创伤性脑损伤的生物标志物[70,71]㊂此外,最近的研究揭示了G F A P 在阿尔茨海默病(A D )进展过程中的显著增加,与p -t a u181和p -t a u 217相比,这种增加明显更高[72]㊂G F A P 的诸多优点如在血浆中的高浓度(与一般在脑脊液中浓度较高的生物标志物不同)㊁易于检测,与非A D 性痴呆患者相比在正常个体中的最低水平,使得它具有作为早期诊断血液标志物的潜力[8]㊂G F A P 的诊断准确性可见于表2㊂G F A P 由432个氨基酸组成㊂目前,G F A P的X 射线晶体衍射结构仅有110-213部分片段,其结构信息见表1㊂经A l p h a F o l d 预测,G F A P 可分为六个结构域:h e a d ㊁I Fr o d ㊁c o i l 1A ㊁c o i l 1B ㊁c o i l 2A 与c o i l 2B ㊂长螺旋结构域的存在可能是综述生命科学仪器 2023年第21卷/第4期24G F A P 全长结构难以解析的原因㊂表1 A D 血浆生物标志物的结构信息M e t h o d M e t h o d R e s o l u t i o n ( )P o s i t i o n s P D BI D A β40E M 2.81-406W 0O A β42T y p e ⅠE M 2.91-428A Z SA β42T y p e ⅡE M 3.71-428A Z T T a ua m yl o i d f i b r i l E M 3.41-7587S P 1N F L (n o n -s t r u c t u r e)----G F A P X-r a y 2.51110-2136A 9P表2 A D 血浆生物标志物的诊断准确性名称队列A U C准确度(%)灵敏度(%)C u t -o f f (p g/m l )参考文献A β42C A N D I 0.562992.656.7-[16]A β40C A N D I 0.525---[16]A β42/A β40-0.76892.656.70.15[27]t -t a u -0.7372.5467.14-[66]p-t a u 181-0.94485.794.48.4[27]p -t a u 217-0.9289830.27[73]p-t a u 231(n o p l a s m a b i o m a r k e r s y e t )------p-t a u 235(n o p l a s m a b i o m a r k e r s y e t )------N F L K C La n dL u n d c o h o r t s0.858373.28A ge <65:19.37A ge >65:38.04[28]G F A P T R I A D 0.82---[58]N F L +t -t a u-0.8676.4783.75-[66]3 讨论与结论尽管血液生物标志物具有众多益处和前景,但目前仍存在一些问题需要解决㊂首先,血脑屏障限制了大多数分子进入血液循环㊂且血浆中的生物标志物由于血浆的稀释,通常比脑脊液中的丰度低很多,常规方法不易检出㊂未来开发超灵敏技术㊁先进的检测方法和更精确的抗体来降低外周生物标志物的检测下限有助于解决此问题㊂此外,血浆环境十分复杂,生物标志物可能会被酶和蛋白酶体降解,或与其它分子发生相互作用,这可能会影响生物标志物水平的检测[74]㊂另外,血液生物标志物无法反映大脑的实时动态功能状态,其运输机制仍未完全理解㊂为了解决这个问题,NM D A R 2A 被确定为中枢神经系统来源的血浆细胞外囊泡(E V s)的独特标志物㊂这一新型生物标志物在阿尔茨海默病的诊断中具有潜在的筛查工具和替代性痴呆标志物的作用[75]㊂阿尔茨海默病(A D )是一种常见的神经退行性疾病,主要发现于老年群体中㊂早期准确诊断A D 在生物学与医学领域均具有重要意义㊂近年来,血浆生物标志物已成为A D 早诊领域的重大突破[76]㊂A D 生物标志物的发现极大增进了我们对该疾病病理机制的理解,促进了早期诊断,实现了治疗效果的评估,并为探索新的治疗方法开辟了途径㊂A β42/40㊁p -t a u181㊁p -t a u217㊁p -t a u 231㊁p -t a u 235㊁N F L 和G F A P 等血浆生物标志物克服了在某些情况下受限的获取性和高昂的成本的局限性,同时具有非侵入性与相对安全性,因此在A D 诊断领域具有极高的潜力㊂关于A D 生物标志物的这些最新发现引起了生物学和临床领域的广泛兴趣,并有潜力为A D 提供更准确的预测㊂然而,还需要进一步研究开发和验证捕捉这些新的A D 生物标志物特征的检测方法,并标准化临床程序和测试㊂结构生物学研究能够有助于我们更好地理解生命科学仪器 2023年第21卷/第4期综述25生物标志物的分子结构和功能㊂通过了解生物标志物的三维结构,研究人员可以确定参与其与其他分子(如抗体或受体)相互作用的关键结构域与氨基酸㊂这些信息可以用于设计更具特异性和灵敏度的生物标志物检测方法㊂此外,生物标志物结构研究可以揭示其在疾病进展过程中发生的构象变化,提供其在血液中的真实构象,并提供准确的抗原表位,促进抗体的理性设计和改造㊂总之,结构生物学研究将极大推动A D 早期诊断技术的开发㊂参考文献[1]Z h a n g Y ,L i Y ,M aL .R e c e n t a d v a n c e s i n r e s e a r c ho nA l z h e i -m e r 'sd i s e a s e i n C h i n a [J ].J o u r n a lo fC l i n i c a lN e u r o s c i e n c e,2020,81(1):43-46.[2]M c k h a n nG M ,K n o p m a nDS ,C h e r t k o w H ,e t a l .T h ed i a g-n o s i s o f d e m e n t i a d u e t oA l z h e i m e r 's d i s e a s e :r e c o mm e n d a t i o n s f r o m t h e N a t i o n a l I n s t i t u t e o n A g i n g -A l z h e i m e r 's A s s o c i a t i o nw o r k g r o u p s o n d i a g n o s t i c gu i d e l i n e s f o rA l z h e i m e r 's d i s e a s e [J ].A l z h e i m e r sD e m e n t ,2011,7(3):263-9.[3]D u b o i s ,B r u n o ,F e l d m a n ,H ,J a c o v a ,C l a u d i a .2014."A d v a n -c i n g r e s e a r c hd i a gn o s t i cc r i t e r i af o r A l z h e i m e r 'sd i s e a s e :t h e I WG-2c r i t e r i a (v o l 13,p g 614,2014)."T h eL a n c e tN e u r o l -o g y 13:757-757.[4]徐俊,张颖冬.阿尔茨海默病新的N I N C D S -A D R D A 诊断标准介绍[J ].诊断学理论与实践,2009,8(04):367-71.[5]D e a g u e r o J ,H o w a r dT ,K u s e w i t tD ,e t a l .T h eo n s e t o f r a r e e a r t hm e t a l l o s i s b e g i n sw i t h r e n a l g a d o l i n i u m-r i c h n a n o p a r t i -c l e s f r o m m a g n e t i c r e s o n a n c e i m a g i n g c o n t r a s t a g e n t e x p o s u r e [J ].S c iR e p,2023,13(1):2025.[6]A l t o m a r eD ,C a p r i o g l i oC ,A s s a l F ,e t a l .D i a g n o s t i cv a l u eo f a m y l o i d -P E Ta n d t a u -P E T :ah e a d -t o -h e a dc o m p a r i s o n [J ].E u r JN u c lM e d M o l I m a g i n g ,2021,48(7):2200-11.[7]K a t s i p i sG ,T z e k a k i EE ,T s o l a k iM ,e t a l .S a l i v a r y G F A Pa s a p o t e n t i a lb i o m a r k e r f o rd i a g n o s i so fm i l dc o g n i t i v e i m p a i r -m e n t a n dA l z h e i m e r 's d i s e a s e a n d i t s c o r r e l a t i o nw i t hn e u r o i n -f l a mm a t i o na n da p o p t o s i s [J ].J o u r n a lo fn e u r o i mm u n o l og y ,2021,361:577744.[8]A n d r e a ,P i l o t t o ,I m a r i s i oA ,C o n f o r t iF ,e t a l .P l a s m aN f L ,c l i n i c a l s u b t y p e s a n dm o t o r p r o g r e s s i o n i nP a r k i n s o n 'sd i s e a s e [J ].P a r k i n s o n i s m &R e l a t e dD i s o r d e r s ,2021.[9]C h o n g JR ,As h t o n N J ,K a r i k a r iT K ,e ta l .P l a s m aP-t a u 181t oA β42r a t i o i sa s s o c i a t e dw i t hb r a i na m y l o i db u r d e n a n dh i p p o c a m p a la t r o p h y i na n A s i a nc o h o r to fA l z h e i m e r 's d i s e a s e p a t i e n t sw i t hc o n c o m i t a n t c e r e b r o v a s c u l a r d i s e a s e [J ].A l z h e i m e r sD e m e n t ,2021,17(10):1649-62.[10]C o u s i n s ,K.A.Q.,J .S .P h i l l i ps ,D.J .I r w i n ,E .B .L e e ,D.A.W o l k ,L .M.S h a w ,H.Z e t t e r b e r g,K.B l e n n o w ,S .E .B u r k e ,N.G.K i n n e y,G.S .G i b b o n s ,C .T.M c M i l l a n ,J .Q.T r o j a n o w s k i ,a n d M.G r o s s m a n .2021."A T N i n c o r p o r a t i n gc e r e b r o s p i n a l f l u i dn e u r o f i l a m e n t l i gh tc h a i nd e t e c t sf r o n t o -t e m p o r a l l o b a rd e g e n e r a t i o n ."A l z h e i m e r s D e m e n t17(5):822-830[11]K o y c h e v ,I .,K.J a n s e n ,A.D e t t e ,L .S h i ,a n d H.H o l l i n g.2021."B l o o d -B a s e d A T N B i o m a r k e r s o f A l z h e i m e r 's D i s e a s e :A M e t a-A n a l y s i s ."J A l z h e i m e r sD i s79(1):177-195.[12]B a u m k o t t e rF ,S c h m i d tN ,V a r g a sC ,e t a l .A m yl o i d p r e c u r -s o r p r o t e i nd i m e r i z a t i o na n d s y n a p t o g e n i c f u n c t i o nd e pe n do n c o p p e r b i n d i n g t ot h e g r o w t hf a c t o r -l i k ed o m a i n [J ].T h e J o u r n a l o f n e u r o s c i e n c e :t h e o f f i c i a l j o u r n a l o f t h eS o c i e t y f o r N e u r o s c i e n c e ,2014,34(33):11159-72.[13]S e r r a n o -p o z oA ,D a s S ,H ym a nBT.A P O Ea n dA l z h e i m e r 's d i s e a s e :a d v a n c e s i n g e n e t i c s ,p a t h o p h y s i o l o g y ,a n dt h e r a -p e u t i c a p p r o a c h e s [J ].T h eL a n c e tN e u r o l o g y,2021,20(1):68-80.[14]P a l m q v i s t S ,I n s e l PS ,S t o m r u dE ,e t a l .C e r e b r o s pi n a l f l u i d a n d p l a s m ab i o m a r k e rt r a j e c t o r i e s w i t hi n c r e a s i n g a m y l o i d d e po s i t i o n i nA l z h e i m e r 's d i s e a s e [J ].E M B O m o l e c u l a rm e d i -c i n e ,2019,11(12):e 11170.[15]L e u z y A ,M a t t s s o n -C a r l g r e n N ,P a l m qv i s tS ,e t a l .B l o o d -b a s e db i o m a r k e r s f o rA l z h e i m e r 'sd i s e a s e [J ].E M B O m o -l e c u l a rm e d i c i n e ,2022,14(1):e 14408.[16]G a oF ,L vX ,D a i L ,e t a l .Ac o m b i n a t i o nm o d e l o fA Db i o -m a r k e r s r e v e a l e d b y m a c h i n e l e a r n i n g p r e c i s e l y pr e d i c t s A l z h e i m e r 'sd e m e n t i a :C h i n a A g i n g a n d N e u r o d e ge n e r a t i v e I n i t i a t i v e (C A N D I )s t u d y [J ].A l z h e i m e r sD e m e n t ,2022.[17]S c h i n d l e r SE ,B o l l i n g e r JG ,O v o dV ,e t a l .H i gh -p r e c i s i o n p l a s m a β-a m yl o i d42/40p r e d i c t sc u r r e n ta n df u t u r eb r a i n a m y l o i d o s i s [J ].N e u r o l o g y ,2019,93(17):e 1647-e 59[18]F a nL ,J i a n r uS ,X u eW ,e t a l .F o c a l -t y pe ,b u t n o tD if u s e -t y p e ,A m y l o i d B e t a P l a qu e s a r e C o r r e l a t e d w i t h A l z h e i m e r s N e u r o p a t h o l o g y ,C o g n i t i v e D y s f u n c t i o n ,a n d N e u r o i n f a mm a t i o n i n t h eH u m a nH i p p o c a m p u s [M ].2022.[19]I z u oN ,K a s a h a r aC ,M u r a k a m i K ,e t a l .A T o x i cC o n f o r m e ro fA β42w i t h aT u r n a t 22-23i s aN o v e l T h e r a p e u t i cT a r g e t f o rA l z h e i m e r 'sD i s e a s e [J ].S c iR e p ,2017,7(1):11811.[20]B l e n n o w K ,D eL e o n MJ ,Z e t t e r b e r g H.A l z h e i m e r 's d i s e a s e [J ].T h eL a n c e t ,2006,368(9533):387-403.[21]M a t t s s o nN ,Z e t t e r b e r g H ,J a n e l i d z eS ,e t a l .P l a s m a t a u i n A l z h e i m e r d i s e a s e [J ].N e u r o l o g y,2016,87(17):1827-35.[22]O l s s o nB ,L a u t n e rR ,A n d r e a s s o n U ,e t a l .C S Fa n db l o o db i o m a r k e r s f o rt h ed i a g n o s i so fA l z h e i m e r 'sd i s e a s e :as ys -t e m a t i c r e v i e w a n d m e t a -a n a l y s i s [J ].T h e L a n c e t N e u r o l o g y,2016,15(7):673-84.[23]P a s e M P ,B e i s e rA S ,H i m a l i IJJ ,e ta l .A s s e s s m e n to fP l a s m aT o t a lT a uL e v e la saP r e d i c t i v eB i o m a r k e rf o rD e -。