IgG4相关性甲状腺疾病研究进展论文
IgG4相关桥本氏甲状腺炎
IgG4相关桥本氏甲状腺炎魏亚玲;李昭英【摘要】目的:总结并描述免疫球蛋白4(IgG4)相关桥本氏甲状腺炎的研究现状.方法:收集近年来国内外对于IgG4相关疾病及IgG4相关甲状腺疾病等文献并做综述.结果:IgG4桥本氏甲状腺炎是一种新的桥本病亚型,这一类型有独特的特点:血浆IgG4水平明显升高,IgG4/IgG比例增加,甲状腺组织具有严重的淋巴细胞浸润、密集的纤维化、滤泡细胞变性、消失等改变,临床上呈现出患病年龄偏低、男性患病比例较高、病情进展更加迅速、更易出现甲状腺功能减低(甲减)等特点.结论:这种新的HT亚型的发现开启了对桥本病崭新的认识,对桥本病的诊断、治疗、预后具有重大意义.【期刊名称】《临床医药实践》【年(卷),期】2017(026)009【总页数】5页(P685-688,720)【关键词】IgG4;桥本氏甲状腺炎;IgG4相关疾病【作者】魏亚玲;李昭英【作者单位】山西医科大学,山西太原 030001;山西医科大学第一医院,山西太原030001【正文语种】中文【中图分类】R581桥本氏甲状腺炎是一类甲状腺慢性自身免疫性炎症，女性高发，以甲状腺自身抗体甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)高度阳性为主要特征，被认为是甲状腺功能减退(甲减)发生的最重要原因之一，近年来发病率明显升高[1]。
自从1912年日本Hashimoto提出这一概念，学者们一直都没有停止过对桥本病的探索。
过去，桥本病被认为是已经定义非常清楚的具有明确临床病理学特征的甲状腺疾病，而近些年来研究发现，某类桥本病患者具有一些特殊的临床及病理特征：血清免疫球蛋白4(IgG4)水平明显升高，甲状腺纤维化明显，甲状腺肿大、甲减发生的进展十分迅速，病程很短，处于疾病的早期阶段，糖皮质激素疗效良好等。
在临床上，该类型桥本氏甲状腺炎与结节性甲状腺肿、亚急性甲状腺炎、甲状腺肿瘤等甲状腺疾病很容易混淆。
2009年Li等[2]第一次报道了这种具有独特的临床病理学特征的桥本病亚型，并将其命名为IgG4相关桥本氏甲状腺炎，这个疾病便成为许多学者目前研究的热点。
IgG4相关性疾病的研究进展_张晓炜
DOI： 10． 11748 / bjmy． issn． 1006 － 1703． 2016． 03． 029 收稿日期： 2016-01-24 ； 修回日期： 2016-02-20 作者简介： 张晓炜 （ 1983 —） 女， 内蒙古 医 科 大 学 2013 级 在 读 研 究 生。 研 究 方 向： 风 湿 免 疫 学。 E-mail： zhangxiaoweixw @ 126． com 通讯作者： 刘暘（ 1966 —） 女， 医学博士， 硕士生导师， 教授兼主任医师， 从事风湿免疫。E-mail： 19922500@ sina． com
Abstract： IgG4-related systemic disease （ IgG4-ＲD ） is a newly novel clinical disease entity， multiorgan involvement，which shows organ enlargement or nodular / hyperplastic lesions in various organs concurrently or whirlmetachronously． Pathological features diffuse organ swelling or focal mass formation，obliterative phlebitis， as well as elevated levels of shaped fibrosis with a lymphoplasmacytic infiltrate rich in IgG4-bearing plasma cells， serum IgG4． It responds well to steroid treatment and is mostly diagnosed in elderly men． Well-known syndromes s disease of the salivary or lacrimal gland，Küttner’ s tumour of the submandibular gland， Ｒiedel’ s like Mikulicz’ or retroperitoneal fibrosis and autoimmune pancreatitis type 1 are now regarded to be manifestations of thyroiditis， this systemic disease． This article summarized the concept，an overview of the epidemiology，pathogenesis characteristics，clinical presentation，proposed diagnostic approaches and treatment options． Key words： IgG4-related disease； Mikulicz’ s disease IgG4 相关性疾病作为一个全新的临床疾病独立 分型， 曾经过多次被命名， 直到 2011 年， 日本学者在 国际 会 议 上 提 议 统 一 命 名 为 IgG4-related disease （ IgG4-ＲD［1］） 。 日 本 研 究 组 通 过 多 中 心 研 究 发 ［2 ］ 现 ， 整个日本 IgG4-ＲD 发病率为 0． 28 /100000 ～ 1． 08 /100000 ， 平 均 发 病 年 龄 为 58 岁， 且男女比例 3∶ 1 。因该病临床表现多样， 早期可无特异性表现， 且流行病学研究资料甚少， 很难确定患者的数量及 发病率。到目前为止， 人们对该疾病的认识度低， 病 因及发病机制仍不明确， 故没有一个统一的诊断标 准。近几年， 该病越来越受关注， 作者通过阅读大量 文献， 做 此 综 述， 希望能对临床诊断及治疗提供 帮助。 1 发病机制 IgG4 作 为 IgG 的 一 个 亚 型， 占不到总抗体的 ［3 ］ 5% ， 在结构和功能上不同于其他抗体 。IgG4 分子 的重链间二硫键弱于其他 IgG 亚类， 有半抗体交换 ［4 ］ 因此对免疫系统的激活作用较弱。 IgG4 恒 反应 ， 定结构域的氨基酸差异导致其对 IgG4 受体的 C1q 和 Fc 段结合相对较弱， 不激活补体经典途径， 以至 于在某些情况下， 解离和随机重组， 其结果是各种抗 体不能与抗原结合， 从而失去形成免疫复合物的能 ［5 ］ 。 IgG4-ＲD 产生的基础是抗原暴露致免疫失衡 力 和自身抗体的形成， 主要是 Th2 细胞和 Treg 细胞介 Autoimmune pancreatitis type 1 ； Sclerosing cholangitis；
IgG4相关性疾病(IgG4RD)发病机制的研究进展
114复旦学报（医学版）Fudan Univ J Med Sci2019 Jan. # 46(1) I g G4相关性疾病（I g G4-RD)发病机制的研究进展纪宗斐#，2(综述）马玲瑛12姜林娣12(审校）(#复旦大学附属中山医院风湿免疫科上海200032$ 2复旦大学风湿免疫过敏中心上海200032)【摘要】8/4相关性疾病（(gG4-rek te d d iseaSe,I gG4-R D)是以多发脏器肿大、血清Ig G4升高为特点的一类自身免疫性疾病，发病机制仍不明确。
病原体感染导致抗原呈递细胞表面模式识别受体激活，通过抗原呈递促进C D4+T细胞激活，分化为T h1、T h2、T+g和T f h细胞，产生一系列T细胞因子，进一步促进B细胞活化并转化为浆细胞，产生8/4。
而巨噬细胞和T r e g细胞产生的转化生长因子& (tran sform in g grow th fa c to r卩,T G F-&)和血小板源性生长因子等进一步促进了纤维化的发生。
以上细胞因子和免疫细胞参与I g/4-R D发病，为今后的治疗策略提供了新的思路。
【关键词】Ig G4相关性疾病（(gG4-R D)$发病机制；浆细胞【中图分类号】R593. 2 【文献标识码】 B d o i：10. 3969/j. issn. 1672-8467. 2019. 01. 020Research progress on the pathogenesis of IgG4-related disease (IgG4-RD)J I Z ong-fe i1，2,M A L in g-y in g1，2,J IA N G L in-d i1，2(} D epartm ent o f R heum atology , Zhongshan H o sp ita l , F udan U niversity , Shanghai200032 , C hina $2Institute o f R heu m atology , Im m u nology and A lle rg y , F udan U niversity , Shanghai200032 , C hina)【A b s tD C t】Ig G4-re la te d disease (Ig G4-R D)is a k in d o f a u to im m u n e disease w h ic h is c h a ra c te riz e d b y m u lti-o rg a n o m e g a ly a nd e le v a te d s e ru m Ig G4. T i l l n o w,th e p a th o g e n e s is o f Ig G4-R D is u n k n o w n. T h e p a tte rn re c o g n itio n re c e p to r o f a n tig e n-p re s e n tin g c e ll is a c tiv a te d b y p a th o g e n in fe c tio n,th e n C D4+Tc e ll is a c tiv a ted b y a n tige n p re s e n ta tio n a n d tr a n s fo r m in to T h1?T h2?T re g a nd T£h c e ll. T h e c y to k in e ss e c re te d b y T h1，T h2，T re g a nd T£h c e ll w i l l p ro m o te th e a c tiv a tio n o f B c e lls a nd tr a n s fo r m a tio n to p la s m a c e lls a n d p ro d u c tio n o f Ig G4. F u th e r m o r e，tr a n s fo r m in g g r o w th fa c to r & (T G F-&)a nd p la te le t-d e riv e d g r o w th fa c to r s e c re te d b y m a c ro p h a g e a nd T r e g w ill p ro m o te th e fib ro s is. T h e a bove c y to k in e sa nd im m u n e c e lls p la y im p o r ta n t ro le s in th e p a th o g e n e s is o f Ig G4-R D, w h ic h p ro v id e n e w s tra te g y fo rtr e a tm e n t in th e fu tu re.【K e yword s】Ig G4-re la te d disease (Ig G4-R D)$p a th o g e n e s is $p la s m a c e ll# This work was supported by the Youth Fund of Zhongshan Hospital, Fudan University ( 2014ZSQN13).Ig G4 相关性疾病（Ig G4-re la te d disease,Ig G4- R D)是以多发脏器肿大、血清Ig G4升高为特点的一类自身免疫性疾病。
IgG4相关性疾病研究进展_陈锡燕
IgG4相关性疾病（IgG4-related disease,IgG4-RD）是一种由IgG4淋巴细胞介导的、多器官、多系统受累的慢性进行性自身免疫性疾病，是21世纪初才被认识的一种纤维炎症性疾病。
目前该病临床表现复杂广泛，包括自身免疫性胰腺炎、腹膜后纤维化、米库利次病、硬化性胆管炎、间质性肾炎等，由于其临床特征独特，近几年已成为国际医学界关注的热点。
1概述及流行病学1995年Yoshida等[1]首先提出自身免疫性胰腺炎（autoimmunepancreatitis，AIP）这一概念，IgG4-RD最早来源于对AIP的研究，并认为AIP与自身免疫有关。
2001年有研究发现AIP胰腺组织大量IgG4阳性浆细胞浸润，并伴多灶性纤维硬化性改变，且常合并肾脏、唾液腺、泪腺、胆管、腹膜后组织等多器官和组织病变，进而推测胰腺可能只是某种系统性疾病当中的器官损害之一。
此后该病曾历经多次命名，2003年进一步将其命名为IgG4系统性疾病。
此后随着研究的不断深入，2010年，IgG4-RD因其独特的血清高IgG4水平、组织器官中IgG4阳性浆细胞浸润及多灶性纤维硬化性改变的特点，在Autoimmun Rev杂志上诞生[2]。
IgG4相关性疾病是一种新近被认识的系统性疾病，目前尚缺乏统一的诊断标准，加之地域、种族间发病率的差异尚待进一步证实，故缺乏大样本的流行病学调查。
迄今全球仅有日本报道IgG4-RD的发病率为（2.8～10.8）/100万，结合日本人口算出全日本可能（336～1300）人/年发病，多见于中老年男性[3]。
2病因及发病机制IgG4－RD确切的发病机制尚不明确，但目前的研究主要存在以下几种观点。
2.1基因遗传学2002年日本研究发现，人类白细胞分化抗原（HLA）血清型DRB1*0405和DQB1*0401增加了IgG4-RD 的易感性。
2007年来自台湾的研究显示，在中国患者中CTLA-449A多态性和-318C/+49A/CT60G单倍体与AIP相关[4]。
IgG4相关性疾病药物治疗进展
IgG4相关性疾病药物治疗进展摘要IgG4相关性疾病(immunoglobulin-G4 related disease，IgG4-RD) 是一种由免疫系统介导、可累及全身多器官的慢性系统性炎症伴纤维化的罕见疾病。
IgG4-RD的发病机制中固有免疫和适应性免疫共同参与，目前该病的治疗药物有糖皮质激素、传统免疫抑制剂(IMs) 及生物制剂等。
IgG4-RD对激素及传统免疫抑制剂反应良好，对于传统治疗效果不佳、难治性、复发性的患者，作用于不同靶点的生物制剂有一定的临床应用前景。
本文综述IgG4-RD的治疗药物进展和趋势，以期为IgG4-RD的治疗药物选择提供参考。
关键词IgG4相关性疾病; 治疗; 药物; 激素; 免疫抑制剂; B细胞清除IgG4相关性疾病(immunoglobulin-G4 related disease，IgG4-RD) 是一种由免疫介导的慢性系统性炎症伴纤维化的疾病，临床表现为受累器官肿大及血清IgG4水平明显升高，病理则以IgG4阳性浆细胞和大量淋巴细胞浸润、席纹状纤维化为特征性表现[1]。
IgG4-RD 患病率约10.1/10万，大部分确诊年龄为50~70岁，最常见于中老年男性，头颈部受累的男女比例为 1.6∶1，其他器官受累的男女比例为4∶1[2]。
IgG4-RD可累及包括胰腺、泪腺、甲状腺、胆管、肝脏、肾脏、腹膜等在内的多种器官。
IgG4-RD一经确诊，需根据器官受累类型、严重程度以及相应病理机制选择合适的治疗和随访策略。
早期规范治疗可避免重要器官不可逆的损伤，减少并发症。
随着不同领域对IgG4-RD认识的不断深入，许多具有里程碑意义的国际指南与共识相继产生: 包括2015年《关于IgG4-RD管理和治疗国际指南声明》、2019年《美国风湿病学会(ACR) /欧洲抗风湿病联盟(EULAR) IgG4-RD分类标准和器官特异性诊治指南》，以及202 1年制定的《IgG4相关性疾病诊治中国专家共识》[1]，为临床医生提供了疾病诊断和治疗的指导，有助于为IgG4-RD患者制定个性化的随访和治疗策略。
IgG4相关性疾病的诊疗进展
分子影像学杂志2016年第39卷第2期doi 10.3969/j.issn.1674-4500.2016.02.31IgG4相关性疾病（IgG4-RD ）是近10年来新发现的一种纤维炎症性疾病，它可累及全身多个器官、组织损伤的自身免疫性疾病。
其特点为大量富含IgG4阳性（IgG4+）浆细胞的淋巴浆细胞浸润、席纹状纤维化及闭塞性静脉炎，常常伴有血清IgG4水平升高，对糖皮质激素治疗敏感，易复发。
1995年由Yoshida 等［1］首先提出自身免疫性胰腺炎（AIP ），认为与自身免疫性因素相关。
学者们陆续在AIP 患者胰腺、胆道、肝门脉区等组织器官里发现IgG4+浆细胞，并提出AIP 是一种伴有胰腺损害的系统性疾病，随后更多地报道了IgG4的相关疾病。
2003年由日本学者Kamisawa 首次将其命名为IgG4-RD ［2］。
2010年日本研究组将该病统一命名为IgG4-RD ［3］。
在2011年IgG4-RD 的国际研讨会各国专家共识，决定将该病正式命名［4］。
1流行病学由于人们对IgG4-RD 的认识较少，缺乏多中心、大样本的流行病学调查，其地域、种族的发病率尚不明确，相关研究限基于AIP ，以日本、韩国居多。
最近日本研究显示，IgG4-RD 的发病人群多为老年男性，平均发病年龄为58.8岁，男女比例为1∶0.77，每十万人中发病率为0.28~1.08，日本的过去20年内约有6700~26000人确诊患此病［5-6］。
2发病机制IgG4-RD 的发病机制尚未明确，目前研究中发现IgG4-RD 的发病与自身免疫触发的Th2细胞介导的免疫应答有关［7］。
自身免疫和传染因子是IgG4-RD 潜在的免疫触发。
研究表明，从患者及Th2细胞因子中收集到外周血单核细胞，说明外周血中T 细胞也向Th2细胞因子转换［8-9］。
Th2细胞因子使IL-4、5、10和13和TGF-β在免疫反应中过度表达，并调节性Treg 细胞的活化,，这些细胞因子使嗜酸粒细胞增多，IgG4和IgE 的水平升高及进行性纤维化，均为IgG4-RD 的特点，也与Th2细胞因子介导有关［10-11］。
IgG4相关性甲状腺疾病研究的最新进展
ＴｈｅＲｅｃｅｎｔＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＩｇＧ４ｒｅｌａｔｅｄＴｈｙｒｏｉｄＤｉｓｅａｓｅＲｅｓｅａｒｃｈ
ＭＩＮＧ Ｈｕｉ１，ＣＨＥＮ Ｙｕａｎｈａｏ１，ＷＵ Ｚｈｅｎｆｕ１，ＹＵ Ｈｕｉ１，２
［１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＮｕｃｌｅａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＨｕａｎｇｓｈｉＣｅｎｔｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌ（ＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＨｕｂｅｉＰｏｌｙｔｅｃｈｎｉｃＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）， ＥｄｏｎｇＨｅａｌｔｈｃａｒｅＧｒｏｕｐ，Ｈｕａｎｇｓｈｉ４３５０００，Ｃｈｉｎａ；２．ＨｕｂｅｉＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＫｉｄｎｅｙＤｉｓｅａｓｅＰａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄＩｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ，Ｈｕａｎｇｓｈｉ４３５０００，Ｃｈｉｎａ］
Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＩｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎＧ４ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅｓ（ＩｇＧ４ＲＤ）ｃａｎａｆｆｅｃｔｖａｒｉｏｕｓｏｒｇａｎｓｏｆｔｈｅｂｏｄｙ，ａｎｄｔｈｏｓｅ ｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｙｒｏｉｄｇｌａｎｄａｒｅｃａｌｌｅｄＩｇＧ４ｒｅｌａｔｅｄｔｈｙｒｏｉｄｄｉｓｅａｓｅ（ＩｇＧ４ＲＴＤ）．Ｉｔｓｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓａｒｅｄｉｆｆｕｓｅ ｏｒｆｏｃａｌｅｎｌａｒｇｅｍｅｎｔ，ｈａｒｄｅｎｉｎｇｏｆｔｈｅａｆｆｅｃｔｅｄｏｒｇａｎｓ，ａｎｄｅｌｅｖａｔｅｄｓｅｒｕｍ ＩｇＧ４．Ａ ｐｏｒｔｉｏｎｏｆＩｇＧ４ＲＤ ｃａｎ ｃａｕｓｅｏｒｇａｎｆａｉｌｕｒｅ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｉｎｔｈｅｐａｎｃｒｅａｓ，ｌｉｖｅｒａｎｄｂｉｌｉａｒｙｔｒａｃｔ，ｋｉｄｎｅｙ，ｔｈｙｒｏｉｄ，ｌｕｎｇａｎｄａｏｒｔａ．ＩｇＧ４ＲＤ ｉｎｖｏｌｖｉｎｇｔｈｙｒｏｉｄｇｌａｎｄｉｓｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙｌｏｃａｌｔｈｙｒｏｉｄｎｏｄｕｌｅｓｏｒｄｉｆｆｕｓｅｅｎｌａｒｇｅｍｅｎｔ，ｍｏｓｔｌｙａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄ ｂｙｅｌｅｖａｔｅｄｓｅｒｕｍ ＩｇＧ４．ＴｈｅｃｕｒｒｅｎｔｃａｕｓｅｏｆＩｇＧ４ＲＴＤ ｉｓｕｎｋｎｏｗｎ，ａｎｄｉｔｉｓｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄｔｏｂｅｒｅｌａｔｅｄｔｏ ｇｅｎｅｔｉｃｆａｃｔｏｒｓ，ｖｉｒａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，ａｎｔｉｇｅｎａｎｔｉｂｏｄｙ ｒｅａｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｍｏｓｔｐａｔｉｅｎｔｓａｒｅｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ｔｏ ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｔｈｅｒａｐｙ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｏｕｔｌｉｎｅｓｔｈｅｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎＩｇＧ４ｒｅｌａｔｅｄｔｈｙｒｏｉｄｄｉｓｅａｓｅ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＩｇＧ４ＲＨＴ； Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ； Ｒｉｅｄｅｌ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ； Ｇｒａｖｅｓ ｄｉｓｅａｓｅ；
IgG4相关性疾病分析
IgG4相关性疾病分析1例中国医学论坛报2013-03-08发表评论分享1995年日本学者提出自身免疫性胰腺炎（AIP）可能与免疫相关后，IgG4相关性疾病开始引起人们的关注并于2010年被正式命名。
此类疾病包括米库利兹病、硬化性胆管炎、间质性肾炎、自身免疫性胰腺炎、腹膜后纤维化及垂体炎等多个疾病谱，血清学可表现为IgE 水平升高及高球蛋白血症。
本文拟从病例来介绍此类疾病的相关诊疗知识。
病史回顾主诉：患者男性，59岁，因“全身皮肤黄染3年，口干、眼干伴腮腺及泪腺肿大2年”入院。
现病史：3年前，患者出现进行性巩膜及全身皮肤黄染，伴瘙痒；小便呈深黄色，大便呈白色陶土样；腹部CT提示“胰头癌”。
行胰腺十二指肠切除术（Whipple手术），病理检查示，慢性纤维化胰腺炎、胆管炎。
出院后，患者碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）水平持续升高，伴双眼突出、泪腺及腮腺肿大。
于消化科及眼科就诊，给予熊去氧胆酸及泼尼松治疗3个月后，症状缓解，但ALP、GGT水平仍轻度升高。
2年前，患者出现口干、眼干、哭时无泪，伴反复发作的双侧腮腺无痛性肿大、夜尿增多。
实验室检查示，抗核抗体（ANA）阳性，抗SSA及抗SSB抗体阴性，类风湿因子（RF）、C反应蛋白（CRP）及红细胞沉降率（ESR）均升高。
唇腺活检示，淋巴细胞灶性浸润。
考虑为“干燥综合征”。
中药治疗3个月后，症状无明显缓解。
近半年来，患者于着凉后反复发热，体温波动范围为37.5℃~39℃，使用退烧药及抗生素后体温降至正常。
发热时，患者有全身多关节疼痛，伴尿急、尿频、尿痛，尿中泡沫增多，口腔溃疡多发。
患者的精神、食欲可，睡眠欠佳。
既往史：7年前，患者被确诊为2型糖尿病；5年前，因颌下淋巴结肿大行双侧颌下淋巴结及右侧颌下腺切除术。
患者吸烟35年，2~3包/天，已戒烟5~6年；饮酒35年，平均每周1次，每次饮白酒2斤，已戒酒5~6年。
体格检查：颏下可触及一个直径约1 cm的淋巴结，无明显压痛。
igg4相关性疾病研究进展
讲座与综述ＩｇＧ４相关性疾病研究进展∗祝旭颖①㊀倪兆慧①ә∗㊀本课题为国家自然基金面上项目(Ｎｏ.８１７７０６６６㊁８１５７０６０４)ꎻ上海市中西医临床协作试点建设项目(Ｎｏ.ＺＹ(２０１８－２０２０)－ＦＷＴＸ－１００１)①㊀上海交通大学医学院附属仁济医院肾脏科㊀(上海㊀２００１２７)ә㊀通讯作者㊀㊀ＩｇＧ４相关性疾病(ＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅꎬＩｇＧ４－ＲＤ)是一类新近认识的纤维化炎症性疾病ꎬ具有独特的临床病理特征ꎬ包括肿块性病变㊁席纹状纤维化㊁闭塞性静脉炎㊁ＩｇＧ４＋浆细胞浸润ꎬ常伴有血清ＩｇＧ４水平的升高[１]ꎮＩｇＧ４－ＲＤ可以累及全身ꎬ包括胰腺㊁胆管㊁肺㊁泪腺㊁唾液腺㊁肾脏㊁淋巴结㊁甲状腺等[２]ꎮ肾脏损害是ＩｇＧ－ＲＤ最常见的病变之一ꎬ统称为ＩｇＧ４相关性肾脏疾病(ＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅꎬＩｇＧ４－ＲＫＤ)ꎮＩｇＧ４－ＲＫＤ可以累及肾小球㊁小管间质ꎬ主要表现为肾小管间质性肾炎[３]㊁膜性肾病[４]ꎮ本文将就近年来有关ＩｇＧ４－ＲＤ尤其是肾脏疾病的相关研究作一综述ꎮ㊀㊀１㊀流行病学ＩｇＧ－ＲＤ常见于中老年男性ꎬ研究显示ꎬ大多数病例的男女比例为１.６:１~４:１ꎬ诊断时的年龄为５０~７０岁[５ꎬ６]ꎮ日本的一项全国性调查显示ꎬ每１０万人中ＩｇＧ４－ＲＤ的发病率为０.２８~１.０８[２]ꎮ另一项来自日本的大型流行病学研究表明ꎬ男女发病比例为１:０.７７ꎬ平均发病年龄为５８.８岁ꎮ该研究指出ꎬ只有１０％的ＩｇＧ４－ＲＤ病例在４０岁之前发病[７]ꎮ约３１~６２％的患者表现为多灶性或全身性受累的疾病特征ꎬ在男性中胰腺受累更为常见ꎬ而女性以泪腺和唾液腺更为常见[５ꎬ６]ꎮ北京协和医院报道在１１８例诊断明确的ＩｇＧ４－ＲＤ患者中ꎬ大部分患者表现为多器官受累ꎬ仅４.２％的患者仅表现为单一器官病变ꎬ其中肾脏累及占２４.６％[８]ꎮ㊀㊀２㊀发病机制目前ꎬＩｇＧ４－ＲＤ的发病机制尚未完全明确ꎮ遗传易感因素㊁细菌介导的免疫反应及自身免疫抗原可能与ＩｇＧ４－ＲＤ的发病有关ꎮＫａｗａ等[９]发现在日本人群中人类白细胞抗原(ＨＬＡ)血清型ＤＲＢ１∗０４０５和ＤＱＢ１∗０４０１与自身免疫性胰腺炎(ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓꎬＡＩＰ)的易感性有关ꎮＡｋｉｔａｋｅ等[１０]提出Ｔｏｌｌ样受体配体的刺激可诱导外周血单核细胞产生ＩｇＧ４和白细胞介素－１０(ＩＬ－１０)ꎬ可能提高了各种细菌通过固有免疫诱导ＩｇＧ４的产生ꎮ自身免疫被广泛认为与ＩｇＧ４－ＲＤ发病有关ꎬ但目前尚不确定ＩｇＧ４－ＲＤ的自身抗原ꎮ近期一项研究发现ꎬ膜联蛋白Ａ１１是一种潜在的自身抗原ꎬ可能参与了ＡＩＰ的发病[１１]ꎮＴ细胞与Ｂ细胞间复杂的相互作用是ＩｇＧ４－ＲＤ发病的分子机制ꎮ研究显示滤泡辅助性Ｔ细胞(Ｔｆｈ)分泌的细胞因子ＩＬ－２１和ＩＬ－４在促进ＩｇＧ４生成中发挥作用[１２]ꎮＴｒｅｇ细胞产生的ＩＬ－１０和ＴＧＦ－β也可诱导ＩｇＧ４的生成和组织纤维化的发生[１３ꎬ１４]ꎮ然而ＩｇＧ４没有固定补体或交联抗体的能力ꎬ无法有效地激活补体系统和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用ꎮ因此ꎬＩｇＧ４在该疾病中的作用尚不确定ꎮ研究显示ꎬＩｇＧ４的Ｆａｂ片段能与ＩｇＧ的Ｆｃ片段直接结合ꎬ使得ＩｇＧ４与ＩｇＧ结合形成免疫复合物沉积于肾小管基底膜促进疾病的发生[１４]ꎮ总而言之ꎬＩｇＧ４－ＲＤ的发病机制仍在研究中ꎬＩｇＧ４－ＲＫＤ的致病机制更是有待进一步研究发现ꎮ㊀㊀３㊀临床表现ＩｇＧ４－ＲＤ通常为亚急性起病ꎬ表现为肿瘤样肿块或一个或多个器官肿大[５ꎬ１５]ꎮ在唾液腺或眼眶等浅表部位ꎬ可表现为临床可见的肿块ꎬ其他的器官肿大常需借助影响学检查发现ꎮＩｇＧ４－ＲＤ患者常合并过敏性疾病ꎬ如湿疹㊁哮喘㊁外周血嗜酸性粒细胞增多症等[１６]ꎮ部分患者可出现疲劳㊁体重减轻等症状ꎬ但发热很少见[６]ꎮ血清ＩｇＧ４水平的升高是支持ＩｇＧ４－ＲＤ诊断的最常见实验室指标ꎬ高于正常值６~８倍的血清ＩｇＧ４水平强烈提示ＩｇＧ４－ＲＤ[１７]ꎬ但血清ＩｇＧ４正常不能排除ＩｇＧ４－ＲＤꎮＷａｌｌａｃ等[５]报道近５０％的活检证实并且疾病活动的ＩｇＧ４－ＲＤ患者其血清ＩｇＧ４浓度处于正常范围ꎮ因此ꎬ血清ＩｇＧ４水平对于该病的诊断缺乏特异性ꎮ外周嗜酸性粒细胞增多症㊁高丙种球蛋白血症㊁血清ＩｇＥ水平升高和低补体血症在ＩｇＧ４－ＲＤ中相对常见ꎬ但并非该疾病所特有[６ꎬ１８]ꎮ㊀㊀４㊀病理特征组织活检病理诊断是ＩｇＧ４－ＲＤ诊断的金标准ꎬ也是指导ＩｇＧ４－ＲＤ治疗的关键ꎮＩｇＧ４＋淋巴浆细胞浸润㊁席纹状纤维化和闭塞性静脉炎是ＩｇＧ４－ＲＤ的三大病理特征[１９]ꎮ由于不同患者以及不同器官间ＩｇＧ４＋浆细胞浸润的程度不同ꎬ因此ꎬ对于ＩｇＧ４＋浆细胞浸润的数量的要求不同ꎮ一般认为ꎬ在内脏器官的活检标本中ꎬ每高倍镜(ｈｉｇｈ－ｐｏｗｅｒｆｉｅｌｄｓꎬＨＰＦ)下至少需要１０个ＩｇＧ４＋浆细胞浸润ꎬ同时伴有席纹状纤维化和/或闭塞性静脉炎[１９]ꎮ对于手术切除的组织标本需要更高要求的ＩｇＧ４＋浆细胞浸润数量ꎬ推荐胰腺:>５０个/ＨＰＦꎻ唾液和泪腺:>１００个/ＨＰＦꎬ肺:>２０个/ＨＰＦ[１９]ꎮ此外ꎬＩｇＧ４＋/ＩｇＧ＋浆细胞比率通常要求大于４０％[１９]ꎮ仅发现ＩｇＧ４＋浆细胞增多或ＩｇＧ４＋/ＩｇＧ＋浆细胞比率增大并不能诊断ＩｇＧ４－ＲＤꎬ需结合ＩｇＧ４－ＲＤ的其他组织学和临床特征来明确诊断ꎮ闭塞性静脉炎是ＩｇＧ４－ＲＤ的特异性的组织病理学特征ꎬ但在ＩｇＧ４－ＲＫＤ中非常少见[１９]ꎮ４.１㊀ＩｇＧ４相关性肾脏疾病４.１.１㊀ＩｇＧ４相关性肾小管间质性肾炎㊀ＩｇＧ４相关性肾小管间质性肾炎(ｔｕｂｕｌｏｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｎｅｐｈｒｉｔｉｓꎬＴＩＮ)是ＩｇＧ４－ＲＫＤ最常见的疾病类型ꎬ中老年男性患者多见ꎬ常表现为不伴蛋白尿或血尿的肾功能损伤ꎬ部分患者存在不同程度的蛋白尿ꎬ但大量蛋白尿罕见ꎬ出现大量蛋白尿通常提示合并肾小球病变[３ꎬ２０]ꎮＲａｉｓｓｉａｎ等[２０]报道约７５％的ＩｇＧ４－ＴＩＮ患者是因急性或进行性肾功能衰竭进行肾活检而发现ꎬ另外约２５％的患者是由于影像学检查偶然发现ꎮ血清ＩｇＧ４水平升高与补体水平下降是ＩｇＧ４－ＴＩＮ患者常见的血清学特点ꎬ据报道ꎬ约８０％ＩｇＧ４－ＴＩＮ患者表现为血清ＩｇＧ４水平的升高ꎬ约６０％的患者存在低补体血症[２０]ꎮ部分患者可出现外周血嗜酸性粒细胞和ＩｇＥ水平升高[３]ꎮ此外ꎬ患者常伴有抗核抗体的弱阳性ꎬ但抗ｄｓ－ＤＮＡ㊁抗Ｓｍ㊁抗ＳＳＡ或ＳＳＢ等疾病特异性抗体均为阴性[３]ꎮ双侧肾脏多发的低密度病灶是ＩｇＧ４－ＴＩＮ最常见的影像学特征ꎬ部分患者可表现为双侧弥漫性的肾脏肿大[３ꎬ２０]ꎮ伴ＩｇＧ４＋浆细胞浸润的纤维化是ＩｇＧ４－ＴＩＮ的组织病理学特点ꎬ常伴有嗜酸性粒细胞的浸润[２１]ꎮ席纹状纤维化是ＩｇＧ４－ＴＩＮ最具特异性的病理特征ꎬ在药物相关性或干燥综合征引起的ＴＩＮ中罕见ꎮ闭塞性静脉炎在ＩｇＧ４－ＲＤ其他累及器官中较为常见ꎬ而在ＩｇＧ４－ＴＩＮ中罕见[３ꎬ２１]ꎮ免疫球蛋白和补体在肾小管基底膜的沉积是ＩｇＧ４－ＴＩＮ的另一组织病理学特征ꎮＲａｉｓｓｉａｎ等[２０]研究报道超过８０％的患者在肾小管基底膜中有ＩｇＧ或Ｃ３沉积ꎬ并且沉积物仅限于伴有炎症浸润的肾实质ꎮ除了ＩｇＧ４外ꎬ也可见到ＩｇＧ１㊁ＩｇＧ３或Ｃ１Ｑ沉积ꎮ在电镜下可发现肾小管基底膜电子致密物的沉积ꎮ４.１.２㊀ＩｇＧ４－ＲＤ继发性膜性肾病㊀膜性肾病(ｍｅｍｂｒａ￣ｎｏｕｓｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓꎬＭＧＮ)是ＩｇＧ４－ＲＫＤ最常见的肾小球损害ꎬ常见于老年男性ꎬ主要表现为大量蛋白尿和低白蛋白血症ꎬ部分患者血肌酐水平升高ꎬ提示可能伴有ＴＩＮꎬ在诊断时常伴有ＩｇＧ４－ＲＤ的肾外临床表现[４]ꎮ血清ＩｇＧ４水平几乎在所有报道的病例中均显著升高[４]ꎮ免疫荧光染色可见上皮下ＩｇＧ４和Ｃ３等呈膜样沉积ꎬ电子显微镜下可发现上皮下电子致密物的沉积[４]ꎮ特发性与继发性ＭＧＮ的鉴别是诊断的关键ꎮ伴有ＩｇＧ４－ＲＤ的肾外表现㊁合并ＩｇＧ４－ＴＩＮ以及血清ＩｇＧ４水平升高有助于ＩｇＧ４－ＲＤ继发性ＭＧＮ的诊断[４]ꎮ抗磷脂酶Ａ２受体(ＰＬＡ２Ｒ)抗体是支持特发性ＭＧＮ的指标ꎬ但约３０％特发性ＭＧＮ患者ＰＬＡ２Ｒ抗体阴性ꎬ并且目前已有ＰＬＡ２Ｒ抗体阳性的ＩｇＧ４－ＲＤ继发性ＭＧＮ的病例报道[２２]ꎬＰＬＡ２Ｒ抗体与ＩｇＧ４－ＲＤ继发性ＭＧＮ的关系尚需进一步研究证实ꎮ４.２㊀ＩｇＧ４相关性腹膜后纤维化㊀腹膜后纤维化(ｒｅｔｒｏｐｅｒ￣ｉｔｏｎｅａｌｆｉｂｒｏｓｉｓꎬＲＰＦ)是一类以腹膜后软组织炎症性纤维化为特征的疾病ꎬ可包绕输尿管及其周围软组织ꎬ主要表现为背部㊁腹部及两侧肋部疼痛ꎬ纤维化导致的输尿管梗阻引起的肾功能损伤是患者常见的就诊原因[２３ꎬ２４]ꎮ既往由于缺乏对ＩｇＧ４－ＲＰＦ的认识ꎬ常将ＩｇＧ４－ＲＰＦ归类为特发性ＲＰＦꎮ一项回顾性研究发现在２３例既往诊断为特发性ＲＰＦ的患者中ꎬ５７％的患者具有典型的ＩｇＧ４－ＲＤ的组织病理学特征及腹膜外的临床表现[２５]ꎮ有研究报道显示与特发性ＲＰＦ患者比较ꎬＩｇＧ４－ＲＰＦ患者疼痛发生率更高ꎬ血清ＩｇＥ水平及组织嗜酸性粒细胞浸润显著增多ꎬ血清ＩｇＥ可能是鉴别ＩｇＧ４－ＲＰＦ和特发性ＲＰＦ的有效血清学指标[２６]ꎮ４.３㊀其他器官累及㊀ＩｇＧ４－ＲＫＤ常伴有其他器官的累及ꎬ最常见的肾外累及为胰腺ꎮＡＩＰ共有两种类型ꎬ１型ＡＩＰ即ＩｇＧ４相关性胰腺炎ꎬ常表现为胰腺肿块样肿大和(或)梗阻性黄疸ꎬ具有典型的ＩｇＧ４－ＲＤ组织病理学特征ꎬ而２型ＡＩＰ是一类与ＩｇＧ４－ＲＤ完全无关的疾病[２７ꎬ２８]ꎮＩｇＧ４相关性硬化性胆管炎是ＩｇＧ４相关性胆道系统病变ꎬ表现为梗阻性黄疸㊁肝功能异常ꎬ影像学表现为胆管狭窄㊁增厚或肿块[２９ꎬ３０]ꎮ唾液腺和泪腺持续或反复出现无痛的单侧或双侧肿胀ꎬ伴有面部外观变化ꎬ是ＩｇＧ４－ＲＤ的典型外观表现[３１]ꎮＩｇＧ４相关性唾液腺炎或泪腺炎最常累及下颌下腺ꎬ腮腺累及少见ꎬ口干㊁眼干的症状较轻ꎬ且抗ＳＳＡ或ＳＳＢ自身抗体常为阴性[３２ꎬ３３]ꎮ约２５％~５０％ＩｇＧ４－ＲＤ患者表现出淋巴结病变[５]ꎬ受累的淋巴结常为无痛性ꎬ直径约为１~３ｃｍꎬ纤维化少见ꎬ因此ꎬ很难通过淋巴结活检来诊断ＩｇＧ４－ＲＤ[３１]ꎮ肺和胸膜的病变是老年男性ＩｇＧ４－ＲＤ常见的累及部位ꎬ患者可能出现咳嗽等症状ꎬ或在肺外ＩｇＧ４－ＲＤ的检查过程中偶然发现[３４]ꎮ总之ꎬＩｇＧ４－ＲＤ作为一种系统性疾病ꎬ可侵犯全身４０多个部位ꎬ包括甲状腺㊁皮肤㊁宫颈㊁乳腺㊁主动脉㊁硬脑膜等[３５]ꎮ㊀㊀５㊀诊断标准５.１㊀ＩｇＧ４－ＲＤ诊断标准㊀２０１１年Ｕｍｅｈａｒａ等[３６]提出了ＩｇＧ４－ＲＤ的诊断标准:(１)器官肿大或功能受损ꎻ(２)血清ＩｇＧ４浓度>１３５ｍｇ/ｄｌꎻ(３)组织病理学发现ＩｇＧ４＋浆细胞浸润>１０个/ＨＰＦꎬ且ＩｇＧ４＋/ＩｇＧ＋浆细胞比率>４０％ꎮ满足以上３个标准即可明确诊断为ＩｇＧ４－ＲＤꎮ仅有器官累及或功能受损且不符合血清学和组织学标准则不考虑ＩｇＧ４－ＲＤꎮ２０１５年Ｋｈｏｓｒｏｓｈａｈｉ等[３７]发表了一篇关于ＩｇＧ４－ＲＤ诊治的国际共识ꎬ强调了ＩｇＧ４－ＲＤ的准确评估需基于完整的临床病史㊁体格检查㊁实验室检查和恰当的影像学检查ꎬ并强烈建议通过组织活检明确诊断ꎬ以排除恶性肿瘤和其他与ＩｇＧ４－ＲＤ相似的疾病ꎮ５.２㊀ＩｇＧ４－ＲＫＤ诊断标准㊀目前ꎬ关于ＩｇＧ４－ＲＫＤ的诊断标准分别为２０１０年梅奥医学中心提出的关于ＩｇＧ４－ＴＩＮ的诊断标准[２０](见表１)ꎬ以及２０１１年日本专家Ｋａｗａｎｏ等[３８]提出的关于ＩｇＧ４－ＲＫＤ的诊断标准(见表２)ꎬ两套诊断标准均建立在血清学㊁组织病理学及影像学的基础上ꎬ同时需排除血管炎㊁干燥综合征等自身免疫性疾病以及肿瘤和感染等疾病ꎮ表１㊀梅奥医学中心提出的关于ＩｇＧ４－ＴＩＮ的诊断标准[２０]类别诊断标准组织学肾小管间质性肾炎浆细胞最集中区域ＩｇＧ４＋浆细胞>１０个/ＨＰＦａ免疫荧光㊁免疫组化和(或)电镜下肾小管基底膜免疫复合物沉积ｂ影像学肾皮质周围低密度的小结节ꎬ圆形或楔形损害ꎬ或弥漫性斑片状损害ꎬ肾脏弥漫性显著增大血清学血清ＩｇＧ４或总ＩｇＧ水平升高其他器官累及包括ＡＩＰ㊁硬化性胆管炎㊁任何器官的炎性肿块㊁唾液腺炎㊁炎性主动脉瘤㊁肺部受累㊁腹膜后纤维化㊀注:诊断ＩｇＧ４－ＴＩＮ需满足ＩｇＧ４＋浆细胞增多的富含浆细胞浸润的ＴＩＮ的组织病理学特征ꎬ以及以上 影像学 ㊁ 血清学 ㊁ 其他器官累及 中的至少一条ꎮａ:强制性标准ꎻｂ:支持标准ꎬ出现在８０％以上患者㊀㊀６㊀治疗由于目前尚缺乏关于ＩｇＧ４－ＲＤ免疫抑制治疗的随机对照研究ꎬＩｇＧ４－ＲＤ患者的治疗主要基于临床经验和专家共识ꎮＩｇＧ４－ＲＫＤ的治疗主要参考ＩｇＧ４－ＲＤꎮ仔细评估患者的临床表现㊁器官受累情况以及复发风险是为每个患者制定最佳治疗方案的重要考虑因素ꎮ表２㊀Ｋａｗａｎｏ等[３８]提出的关于ＩｇＧ４－ＲＫＤ的诊断标准诊断标准１.出现肾脏损害ꎬ表现为伴血清ＩｇＧ水平升高㊁低补体血症或血清ＩｇＥ水平升高的尿液分析异常㊁尿液标志物异常或肾功能下降２.肾脏影像学异常表现:ａ.增强ＣＴ显示多发的低密度灶ꎻｂ.肾脏弥漫性肿大ꎻｃ.低血供的肾脏孤立性占位ꎻｄ.不伴肾盂皮质不规则病变的肾盂壁肥厚性损伤３.血清ＩｇＧ４水平升高(ＩｇＧ４ȡ１３５ｍｇ/ｄｌ)４.肾脏组织学异常:ａ.致密的淋巴浆细胞浸润ꎬ且ＩｇＧ４＋浆细胞>１０个/ＨＰＦꎬ和(或)ＩｇＧ４＋/ＩｇＧ＋浆细胞比率>４０％ꎻｂ.围绕淋巴细胞或浆细胞巢的特征性纤维化５.肾外的组织学异常:肾外器官组织致密的淋巴浆细胞浸润ꎬ且ＩｇＧ４＋浆细胞>１０个/ＨＰＦꎬ和(或)ＩｇＧ４＋/ＩｇＧ＋浆细胞比率>４０％明确的诊断:１＋３＋４(ａꎬｂ)２＋３＋４(ａꎬｂ)２＋３＋５１＋３＋４(ａ)＋５很可能的诊断:１＋４(ａꎬｂ)２＋４(ａꎬｂ)２＋５３＋４(ａꎬｂ)㊀注:临床表现和组织学应排除以下疾病:Ｗｅｇｎｅｒ肉芽肿㊁Ｃｈｕｒｇ－Ｓｔｒａｕｓｓ综合征㊁髓外浆细胞瘤ꎻ影像学上应排除以下疾病:恶性淋巴瘤㊁泌尿系恶性肿瘤㊁肾梗死和肾盂肾炎ꎻ少数情况下需排除Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽肿㊁结节病和转移性肿瘤６.１㊀糖皮质激素㊀糖皮质激素是目前公认的诱导活动性ＩｇＧ４患者缓解的一线治疗药物ꎬ常以口服泼尼松０.６ｍｇ ｋｇ－１ ｄ－１为起始剂量ꎬ维持２~４周ꎬ并在３~６个月内逐渐减量[３７]ꎮ由于大部分患者在糖皮质激素治疗后３年内复发ꎬ日本的一项共识建议维持激素的治疗时间在３年内[３９]ꎮ６.２㊀免疫抑制剂㊀研究显示ꎬ在糖皮质激素逐渐减少期间或之后ꎬ高达４６％的ＩｇＧ４－ＲＤ患者出现复发[４０]ꎮ因此ꎬ对于糖皮质激素难治或复发或难以耐受激素不良反应的患者ꎬ可加用免疫抑制剂ꎮ常用的免疫抑制剂包括环磷酰胺㊁硫唑嘌呤㊁霉酚酸酯等ꎮ有研究发现ꎬ相比单用糖皮质激素ꎬ糖皮质激素联合环磷酰胺(５０~１００ｍｇ/ｄ)治疗同样可以有效诱导疾病缓解ꎬ并显著减少疾病的复发[４１]ꎮ最近的一项随机临床研究显示ꎬ与单用糖皮质激素患者比较ꎬ糖皮质激素联合吗替麦考酚酯(１~１.５ｇ/ｄ)可有效诱导ＩｇＧ４－ＲＤ疾病缓解ꎬ并显著降低复发率[４２]ꎮ一项回顾性研究报道来氟米特联合糖皮质激素治疗可使６１.１％患者获得缓解[４３]ꎮ６.３㊀生物制剂㊀利妥昔单抗(ｒｉｔｕｘｉｍａｂꎬＲＴＸ)是一种单克隆抗ＣＤ２０抗体ꎬ是ＩｇＧ４－ＲＤ患者最常用的Ｂ细胞耗竭剂ꎬ也是目前治疗ＩｇＧ４－ＲＤ最常用的生物制剂ꎮ在一项前瞻性开放性试验中ꎬ即使没有联合糖皮质激素治疗ꎬＲＴＸ使得９７％的患者在６个月时获得疾病缓解[４４]ꎮＨａｒｔ等[４５]研究报道对于免疫制剂抵抗及激素无法耐受的患者ꎬＲＴＸ可使得８３％的患者获得完全缓解ꎬ并且在维持治疗期间不再复发ꎮ因此ꎬＲＴＸ被认为是治疗复发性或难治性ＩｇＧ４－ＲＤ的有效治疗药物ꎮ６.４㊀中药治疗㊀已有研究报道在糖皮质激素治疗ＩｇＧ４－ＴＩＮ的基础上ꎬ加用中药黑地黄丸加减治疗ꎬ可显著改善肾功能ꎬ使得病情明显缓解[４６]ꎮ另外ꎬ长期使用糖皮质激素会抑制下丘脑－垂体－肾上腺(ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ－ｐｉｔｕｉｔａｒｙ－ａｄｒｅｎａｌꎬＨＰＡ)轴ꎬ引起一系列的副作用ꎬ研究发现淫羊藿黄酮可以通过促进肾上腺皮质的再生抵消长期使用激素对ＨＰＡ轴的抑制ꎬ从而能减少激素使用的副作用ꎬ并且不影响激素的治疗效果[４７]ꎮ因此ꎬ中西医结合治疗可能成为ＩｇＧ４－ＲＤ有效的治疗方案ꎮ参㊀考㊀文㊀献１.ＫａｍｉｓａｗａＴꎬＺｅｎＹꎬＰｉｌｌａｉＳꎬｅｔａｌ.ＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ.ＴｈｅＬａｎｃｅｔꎬ２０１５ꎬ３８５(９９７６):１４６０－１４７１.２.ＵｍｅｈａｒａＨꎬＯｋａｚａｋｉＫꎬＭａｓａｋｉＹꎬｅｔａｌ.ＡｎｏｖｅｌｃｌｉｎｉｃａｌｅｎｔｉｔｙꎬＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ(ＩｇＧ４ＲＤ):ｇｅｎｅｒａｌｃｏｎｃｅｐｔａｎｄｄｅｔａｉｌｓ.ＭｏｄＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１２ꎬ２２(１):１－１４.３.ＳａｅｋｉＴꎬＮｉｓｈｉＳꎬＩｍａｉＮꎬｅｔａｌ.ＣｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｔｕｂｕｌｏｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｎｅｐｈｒｉｔｉｓ.ＫｉｄｎｅｙＩｎｔꎬ２０１０ꎬ７８(１０):１０１６－１０２３.４.ＡｌｅｘａｎｄｅｒＭＰꎬＬａｒｓｅｎＣＰꎬＧｉｂｓｏｎＩＷꎬｅｔａｌ.Ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓｇｌｏｍｅｒ￣ｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓｉｓａｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｏｆＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ.ＫｉｄｎｅｙＩｎｔꎬ２０１３ꎬ８３(３):４５５－４６２.５.ＷａｌｌａｃｅＺＳꎬＤｅｓｈｐａｎｄｅＶꎬＭａｔｔｏｏＨꎬｅｔａｌ.ＩｇＧ４－ＲｅｌａｔｅｄＤｉｓ￣ｅａｓｅ:ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＬａｂｏｒａｔｏｒｙＦｅａｔｕｒｅｓｉｎＯｎｅＨｕｎｄｒｅｄＴｗｅｎｔｙ－ＦｉｖｅＰａｔｉｅｎｔｓ.ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１５ꎬ６７(９):２４６６－２４７５.６.Ｍａｒｔｉｎｅｚ－ＶａｌｌｅＦꎬＦｅｒｎａｎｄｅｚ－ＣｏｄｉｎａＡꎬＰｉｎａｌ－ＦｅｒｎａｎｄｅｚＩꎬｅｔａｌ.ＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ:Ｅｖｉｄｅｎｃｅｆｒｏｍｓｉｘｒｅｃｅｎｔｃｏｈｏｒｔｓ.ＡｕｔｏｉｍｍｕｎＲｅｖꎬ２０１７ꎬ１６(２):１６８－１７２.７.ＵｃｈｉｄａＫꎬＭａｓａｍｕｎｅＡꎬＳｈｉｍｏｓｅｇａｗａＴꎬｅｔａｌ.ＰｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆＩｇＧ４－ＲｅｌａｔｅｄＤｉｓｅａｓｅｉｎＪａｐａｎＢａｓｅｄｏｎＮａｔｉｏｎｗｉｄｅＳｕｒｖｅｙｉｎ２００９.ＩｎｔＪＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１２ꎬ２０１２:３５８３７１.８.ＬｉｎＷꎬＬｕＳꎬＣｈｅｎＨꎬｅｔａｌ.Ｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｉｍｍｕｎｏ￣ｇｌｏｂｕｌｉｎＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ:ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｓｔｕｄｙｏｆ１１８Ｃｈｉｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓ.Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ(Ｏｘｆｏｒｄ)ꎬ２０１５ꎬ５４(１１):１９８２－１９９０.９.ＫａｗａＳꎬＯｔａＭꎬＹｏｓｈｉｚａｗａＫꎬｅｔａｌ.ＨＬＡＤＲＢ１０４０５－ＤＱＢ１０４０１ｈａｐｌｏｔｙｐｅｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓｉｎｔｈｅＪａｐａｎｅｓｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ.Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙꎬ２００２ꎬ１２２(５):１２６４－１２６９.１０.ＡｋｉｔａｋｅＲꎬＷａｔａｎａｂｅＴꎬＺａｉｍａＣꎬｅｔａｌ.ＰｏｓｓｉｂｌｅｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆＴｈｅｌｐｅｒｔｙｐｅ２ｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｏＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｌｉｇａｎｄｓｉｎＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇｄｉｓｅａｓｅ.Ｇｕｔꎬ２０１０ꎬ５９(４):５４２－５４５.１１.ＨｕｂｅｒｓＬＭꎬＶｏｓＨꎬＳｃｈｕｕｒｍａｎＡＲꎬｅｔａｌ.ＡｎｎｅｘｉｎＡ１１ｉｓｔａｒｇｅ￣ｔｅｄｂｙＩｇＧ４ａｎｄＩｇＧ１ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｉｎＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ.Ｇｕｔꎬ２０１８ꎬ６７(４):７２８－７３５.１２.ＡｋｉｙａｍａＭꎬＹａｓｕｏｋａＨꎬＹａｍａｏｋａＫꎬｅｔａｌ.ＥｎｈａｎｃｅｄＩｇＧ４ｐｒｏ￣ｄｕｃｔｉｏｎｂｙｆｏｌｌｉｃｕｌａｒｈｅｌｐｅｒ２Ｔｃｅｌｌｓａｎｄｔｈｅｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆｆｏｌｌｉｃｕｌａｒｈｅｌｐｅｒ１ＴｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ.ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｅｓＴｈｅｒꎬ２０１６ꎬ１８:１６７.１３.ＫａｗａｍｕｒａＥꎬＨｉｓａｎｏＳꎬＮａｋａｓｈｉｍａＨꎬｅｔａｌ.Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌａｎａｌｙｓｉｓｆｏｒｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｒｅｓｐｏｎｓｅａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｉｎｔｅｒｓｔｉ￣ｔｉａｌｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ.ＭｏｄＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１５ꎬ２５(４):５７１－５７８.１４.ＹａｍａｍｏｔｏＭꎬＴａｋａｈａｓｈｉＨꎬＳｈｉｎｏｍｕｒａＹ.Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄａｓ￣ｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ:ｌｅｓｓｏｎｓｆｏｒｔｈｅｒｈｅｕｍａｔｏｌｏ￣ｇｉｓｔ.ＮａｔＲｅｖＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１４ꎬ１０(３):１４８－１５９.１５.ＺｅｎＹꎬＮａｋａｎｕｍａＹ.ＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ:ａｃｒｏｓｓ－ｓｅｃｔｉｏｎａｌｓｔｕｄｙｏｆ１１４ｃａｓｅｓ.ＡｍＪＳｕｒｇＰａｔｈｏｌꎬ２０１０ꎬ３４(１２):１８１２－１８１９.１６.ＤｅｌｌａＴｏｒｒｅＥꎬＭａｔｔｏｏＨꎬＭａｈａｊａｎＶＳꎬｅｔａｌ.Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆａｔｏ￣ｐｙꎬｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａꎬａｎｄＩｇＥｅｌｅｖａｔｉｏｎｉｎＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ.Ａｌ￣ｌｅｒｇｙꎬ２０１４ꎬ６９(２):２６９－２７２.１７.ＫｈｏｓｒｏｓｈａｈｉＡꎬＣｈｅｒｙｋＬＡꎬＣａｒｒｕｔｈｅｒｓＭＮꎬｅｔａｌ.ＢｒｉｅｆＲｅｐｏｒｔ:ｓｐｕｒｉｏｕｓｌｙｌｏｗｓｅｒｕｍＩｇＧ４ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｃａｕｓｅｄｂｙｔｈｅｐｒｏｚｏｎｅｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ.ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１４ꎬ６６(１):２１３－２１７.１８.ＳｔｏｎｅＪＨꎬＢｒｉｔｏ－ＺｅｒｏｎＰꎬＢｏｓｃｈＸꎬｅｔａｌ.ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃＡｐｐｒｏａｃｈｔｏｔｈｅＣｏｍｐｌｅｘｉｔｙｏｆＩｇＧ４－ＲｅｌａｔｅｄＤｉｓｅａｓｅ.ＭａｙｏＣｌｉｎＰｒｏｃꎬ２０１５ꎬ９０(７):９２７－９３９.１９.ＤｅｓｈｐａｎｄｅＶꎬＺｅｎＹꎬＣｈａｎＪＫꎬｅｔａｌ.ＣｏｎｓｅｎｓｕｓｓｔａｔｅｍｅｎｔｏｎｔｈｅｐａｔｈｏｌｏｇｙｏｆＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ.ＭｏｄＰａｔｈｏｌꎬ２０１２ꎬ２５(９):１１８１－１９２.２０.ＲａｉｓｓｉａｎＹꎬＮａｓｒＳＨꎬＬａｒｓｅｎＣＰꎬｅｔａｌ.ＤｉａｇｎｏｓｉｓｏｆＩｇＧ４－ｒｅ￣ｌａｔｅｄｔｕｂｕｌｏｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｎｅｐｈｒｉｔｉｓ.ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌꎬ２０１１ꎬ２２(７):１３４３－１３５２.２１.ＹｏｓｈｉｔａＫꎬＫａｗａｎｏＭꎬＭｉｚｕｓｈｉｍａＩꎬｅｔａｌ.Ｌｉｇｈｔ－ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｔｕｂｕｌｏｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｎｅｐｈｒｉｔｉｓ:ｄｉｓ￣ｔｉｎｃｔｉｏｎｆｒｏｍｎｏｎ－ＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｔｕｂｕｌｏｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｎｅｐｈｒｉｔｉｓ.ＮｅｐｈｒｏｌＤｉａｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１２ꎬ２７(７):２７５５－２７６１.２２.ＭｕｈｓｉｎＳＡꎬＭａｓｉａＲꎬＳｍｉｔｈＲＮꎬｅｔａｌ.ＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＡ２ｒｅｃｅｐ￣ｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｅｍｂｒａｎｏｕｓｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙｉｎａｐａｔｉｅｎｔｗｉｔｈＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ:Ａｃａｓｅｒｅｐｏｒｔ.Ｍｅｄｉｃｉｎｅ(Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ)ꎬ２０１９ꎬ９８(２０):ｅ１５６１６.２３.ＶａｇｌｉｏＡꎬＳａｌｖａｒａｎｉＣꎬＢｕｚｉｏＣ.Ｒｅｔｒｏｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｆｉｂｒｏｓｉｓ.Ｌａｎｃｅｔꎬ２００６ꎬ３６７(９５０６):２４１－２５１.２４.ＣｈｏｉＹＫꎬＹａｎｇＪＨꎬＡｈｎＳＹꎬｅｔａｌ.ＲｅｔｒｏｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎｔｈｅｅｒａｏｆｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ.ＫｉｄｎｅｙＲｅｓＣｌｉｎＰｒａｃｔꎬ２０１９ꎬ３８(１):４２－４８.２５.ＫｈｏｓｒｏｓｈａｈｉＡꎬＣａｒｒｕｔｈｅｒｓＭＮꎬＳｔｏｎｅＪＨꎬｅｔａｌ.ＲｅｔｈｉｎｋｉｎｇＯｒ￣ｍｏｎｄ'ｓｄｉｓｅａｓｅ:"ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ"ｒｅｔｒｏｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎｔｈｅｅｒａｏｆＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ.Ｍｅｄｉｃｉｎｅ(Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ)ꎬ２０１３ꎬ９２(２):８２－９１.２６.ＬｉａｏＳꎬＺｈａｎｇＸꎬＺｈｕＦꎬｅｔａｌ.ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｔｗｏｓｕｂｓｅｔｓｏｆＣｈｉ￣ｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｔｒｏｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎｔｅｒｍｓｏｆＩｇＧ４ｉｍ￣ｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｓｔａｉｎｉｎｇ.Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ(Ｏｘｆｏｒｄ)ꎬ２０１８ꎬ１１:２２４２－２２４９.２７.ＺｈａｎｇＬꎬＣｈａｒｉＳꎬＳｍｙｒｋＴＣꎬｅｔａｌ.Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ(ＡＩＰ)ｔｙｐｅ１ａｎｄｔｙｐｅ２:ａｎｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｃｏｎｓｅｎｓｕｓｓｔｕｄｙｏｎｈｉｓｔｏｐａｔｈｏ￣ｌｏｇｉｃｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｃｒｉｔｅｒｉａ.Ｐａｎｃｒｅａｓꎬ２０１１ꎬ４０(８):１１７２－１１７９.２８.ＤｅｓｈｐａｎｄｅＶꎬＧｕｐｔａＲꎬＳａｉｎａｎｉＮꎬｅｔａｌ.Ｓｕｂｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆａｕ￣ｔｏｉｍｍｕｎｅｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ:ａｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｗｉｔｈｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ.ＡｍＪＳｕｒｇＰａｔｈｏｌꎬ２０１１ꎬ３５(１):２６－３５.２９.ＤｅｓｈｐａｎｄｅＶꎬＳａｉｎａｎｉＮＩꎬＣｈｕｎｇＲＴꎬｅｔａｌ.ＩｇＧ４－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ:ａｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃｓｔｕｄｙｗｉｔｈｐｒｉｍａｒｙｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓｏｎｌｉｖｅｒｂｉｏｐｓｙｍａｔｅｒｉ￣ａｌ.ＭｏｄＰａｔｈｏｌꎬ２００９ꎬ２２(１０):１２８７－１２９５.３０.ＧｈａｚａｌｅＡꎬＣｈａｒｉＳＴꎬＺｈａｎｇＬꎬｅｔａｌ.ＩｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎＧ４－ａｓｓｏ￣ｃｉａｔｅｄｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ:ｃｌｉｎｉｃａｌｐｒｏｆｉｌｅａｎｄｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｔｈｅｒａｐｙ.Ｇａｓ￣ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙꎬ２００８ꎬ１３４(３):７０６－７１５.３１.ＭａｈａｊａｎＶＳꎬＭａｔｔｏｏＨꎬＤｅｓｈｐａｎｄｅＶꎬｅｔａｌ.ＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓ￣ｅａｓｅ.ＡｎｎｕＲｅｖＰａｔｈｏｌꎬ２０１４ꎬ９:３１５－３４７.３２.ＭａｓａｋｉＹꎬＤｏｎｇＬꎬＫｕｒｏｓｅＮꎬｅｔａｌ.ＰｒｏｐｏｓａｌｆｏｒａｎｅｗｃｌｉｎｉｃａｌｅｎｔｉｔｙꎬＩｇＧ４－ｐｏｓｉｔｉｖｅｍｕｌｔｉｏｒｇａｎｌｙｍｐｈｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｓｙｎｄｒｏｍｅ:ａｎａｌｙｓｉｓｏｆ６４ｃａｓｅｓｏｆＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｏｒｄｅｒｓ.ＡｎｎＲｈｅｕｍＤｉｓꎬ２００９ꎬ６８(８):１３１０－１３１５.３３.ＴａｋａｈａｓｈｉＨꎬＹａｍａｍｏｔｏＭꎬＴａｂｅｙａＴꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆＩｇＧ４ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅｓ.ＪＡｕｔｏｉｍ￣ｍｕｎꎬ２０１２ꎬ３９(１－２):９３－９６.３４.ＺｅｎＹꎬＩｎｏｕｅＤꎬＫｉｔａｏＡꎬｅｔａｌ.ＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｌｕｎｇａｎｄｐｌｅｕｒａｌｄｉｓｅａｓｅ:ａｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｓｔｕｄｙｏｆ２１ｃａｓｅｓ.ＡｍＪＳｕｒｇＰａｔｈｏｌꎬ２００９ꎬ３３(１２):１８８６－１８９３.３５.Ｂｒｉｔｏ－ＺｅｒｏｎＰꎬＲａｍｏｓ－ＣａｓａｌｓＭꎬＢｏｓｃｈＸꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｓｐｅｃｔｒｕｍｏｆＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ.ＡｕｔｏｉｍｍｕｎＲｅｖꎬ２０１４ꎬ１３(１２):１２０３－１２１０.３６.ＵｍｅｈａｒａＨꎬＯｋａｚａｋｉＫꎬＭａｓａｋｉＹꎬｅｔａｌ.Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｄｉａｇ￣ｎｏｓｔｉｃｃｒｉｔｅｒｉａｆｏｒＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ(ＩｇＧ４－ＲＤ)ꎬ２０１１.ＭｏｄＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１２ꎬ２２(１):２１－３０.３７.ＫｈｏｓｒｏｓｈａｈｉＡꎬＷａｌｌａｃｅＺＳꎬＣｒｏｗｅＪＬꎬｅｔａｌ.ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｏｎ￣ｓｅｎｓｕｓＧｕｉｄａｎｃｅＳｔａｔｅｍｅｎｔｏｎｔｈｅＭａｎａｇｅｍｅｎｔａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＩｇＧ４－ＲｅｌａｔｅｄＤｉｓｅａｓｅ.ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１５ꎬ６７(７):１６８８－１６９９.３８.ＫａｗａｎｏＭꎬＳａｅｋｉＴꎬＮａｋａｓｈｉｍａＨꎬｅｔａｌ.ＰｒｏｐｏｓａｌｆｏｒｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｃｒｉｔｅｒｉａｆｏｒＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ.ＣｌｉｎＥｘｐＮｅｐｈｒｏｌꎬ２０１１ꎬ１５(５):６１５－６２６.３９.ＫａｍｉｓａｗａＴꎬＯｋａｚａｋｉＫꎬＫａｗａＳꎬｅｔａｌ.ＡｍｅｎｄｍｅｎｔｏｆｔｈｅＪａｐａ￣ｎｅｓｅＣｏｎｓｅｎｓｕｓＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒＡｕｔｏｉｍｍｕｎｅＰａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓꎬ２０１３Ⅲ.Ｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ.ＪＧａｓ￣ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌꎬ２０１４ꎬ４９(６):９６１－９７０.４０.ＣａｍｐｏｃｈｉａｒｏＣꎬＲａｍｉｒｅｚＧＡꎬＢｏｚｚｏｌｏＥＰꎬｅｔａｌ.ＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅｉｎＩｔａｌｙ:ｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓａｎｄｏｕｔｃｏｍｅｓｏｆａｌａｒｇｅｃｏｈｏｒｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ.ＳｃａｎｄＪＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１６ꎬ４５(２):１３５－１４５.４１.ＹｕｎｙｕｎＦꎬＹｕＣꎬＰａｎｐａｎＺꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｉｃａｃｙｏｆＣｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅｗｉｔｈａｄｄｉｔｉｏｎｏｆｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ.ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１７ꎬ７(１):６１９５.４２.ＹｕｎｙｕｎＦꎬＹｕＰꎬＰａｎｐａｎＺꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｌｏｗｄｏｓｅＭｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ:ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌ.Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ(Ｏｘ￣ｆｏｒｄ)ꎬ２０１９ꎬ５８(１):５２－６０.４３.ＷａｎｇＹꎬＬｉＫꎬＧａｏＤꎬｅｔａｌ.ＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｏｆｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅａｎｄｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓｆｏｒｔｈｅｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｏｆｒｅｍｉｓｓｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ:ａｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｓｔｕｄｙａｎｄｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｒｅｖｉｅｗ.ＩｎｔｅｒｎＭｅｄＪꎬ２０１７ꎬ４７(６):６８０－６８９.４４.ＣａｒｒｕｔｈｅｒｓＭＮꎬＴｏｐａｚｉａｎＭＤꎬＫｈｏｓｒｏｓｈａｈｉＡꎬｅｔａｌ.ＲｉｔｕｘｉｍａｂｆｏｒＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ:ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅꎬｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌｔｒｉａｌ.ＡｎｎＲｈｅｕｍＤｉｓꎬ２０１５ꎬ７４(６):１１７１－１１７７.４５.ＨａｒｔＰＡꎬＴｏｐａｚｉａｎＭＤꎬＷｉｔｚｉｇＴＥꎬｅｔａｌ.Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｒｅｌａｐｓｉｎｇａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓｗｉｔｈｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓａｎｄｒｉｔｕｘｉｍａｂ:ｔｈｅＭａｙｏＣｌｉｎｉｃｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ.Ｇｕｔꎬ２０１３ꎬ６２(１１):１６０７－１６１５.４６.孙尚波.黑地黄丸治疗ＩｇＧ４相关性间质性肾炎１例.中国中西医结合肾病杂志ꎬ２０１７ꎬ１８(２):１６０－１６１.４７.ＨｕａｎｇＪꎬＬｉＪꎬＺｈｅｎｇＳꎬｅｔａｌ.Ｅｐｉｍｅｄｉｕｍｆｌａｖｏｎｏｉｄｓｃｏｕｎｔｅｒａｃｔｔｈｅｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓｏｎｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ－ｐｉｔｕｉｔａｒｙ－ａｄｒｅｎａｌａｘｉｓ.ＥｖｉｄＢａｓｅｄＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔＡｌｔｅｒｎａｔＭｅｄꎬ２０１３ꎬ２０１３:９３８４２５.(收稿:２０１９－０６－０１㊀修回:２０１９－０８－２２)。
IgG4相关性疾病的发病机制及进展_苏玉莹
·综述· IgG4相关性疾病的发病机制及进展苏玉莹王晨琼董凌莉【摘要】 IgG4相关性疾病是一种多器官、多系统受累的新被认识的疾病，其主要特征为：血清IgG4水平升高和病变组织IgG4+浆细胞浸润。
IgG4相关性疾病临床表现复杂多样，可涉及多个学科，临床易漏诊和误诊。
本篇综述将从基因遗传、感染和分子模拟、免疫学角度等多方面阐述IgG4相关性疾病的发病机制，以加深临床医师对该病的了解。
【关键词】免疫球蛋白G；IgG4相关性疾病Progress in pathogenesis of IgG4-related disease Su Yuying, Wang chenqiong, Dong Lingli.Department of Rheumatology and Immunology, Tongji Hospital, Huazhong University of Science andTechnology, Wuhan 430030, China.Corresponding author: Dong Lingli, Email: dongll@【Abstract】IgG4-related disease, a newly recognized systemic entity, is characterized by elevatedserum levels of IgG4 and a dense lymphoplasmacytic infiltrate rich in IgG4-positive plasma cells ininvolved tissues. Its complicated clinical manifestation and multidiscipline involvement make it easy to bemisdiagnosed or miss diagnosed. In order to better understand this disease, this review elaborated onupdate in pathogenesis of IgG4-related disease including genetics, infection and molecular mimicry,immunology and so on.【Key words】 Immunoglobulin G; IgG4-related diseaseIgG4相关性疾病是近几年才被认识的一种纤维炎症性疾病，其特征为：病变组织中以IgG4＋浆细胞为主的淋巴浆细胞浸润，伴有席纹状纤维化、阻塞性静脉炎、嗜酸粒细胞浸润。
IgG4检测在IgG4相关性疾病的新进展
二、血清 ＩｇＧ４ 水平在 ＩｇＧ４－ＲＤ 与其他自身免疫 病及受累器官相似病变疾病中鉴别诊断的意义
由于 ＩｇＧ４－ＲＤ 与其他自身免疫病临床表现相 似，因此，二者的鉴别诊断十分重要。 国内学者研究 了血清 ＩｇＧ４ 水平在 ＩｇＧ４ 相关性疾病与其他自身免 疫病鉴别诊断中的意义，发现血清 ＩｇＧ４ 升高不是 ＩｇＧ４－ＲＤ 特万方异数的据指标，一些其他的自身免疫病也可
１９９５ 年，日本 Ｙｏｓｈｉｄａ 等［９］ 研究发现，部分胰腺 炎病理显示有大量 ＩｇＧ 阳性浆细胞浸润，认为该病 发生 与 自 身 免 疫 有 关， 并 正 式 提 出 ＡＩＰ 的 概 念。 ２００２ 至 ２００６ 年日本、 韩国、 美国推出了自己 对于 ＡＩＰ 的诊断标准，随后在 ２００８ 年，进一步发展成为 亚洲标准［１０］ 。 在这个标准中，影像学检测是必需
与IgG4相关的甲状腺疾病的研究进展
・228・临床内科杂志2019年4月第36卷第4期J Clin Intern Med,April2019,Vol.36,No.4•综述与讲座•与IgG4相关的甲状腺疾病的研究进展余洋向莹［关键词］免疫球蛋白G4;桥本甲状腺炎；里德尔甲状腺炎；Graves病IgG4相关性疾病（IgG4-RD）是一组以密集的淋巴细胞、浆细胞浸润,IgG4+浆细胞比例明显升高，席轮状纤维化及部分患者血清IgG4水平升高为特点的免疫介导的纤维炎性疾病。
该疾病临床谱广泛，可以同时或先后累及多个组织、器官。
2005年有研究者发现约25%的自身免疫性胰腺炎患者伴有甲状腺功能减退症（简称甲减），并且在这部分患者血清中可以检测到甲状腺球蛋白抗体（TgAb）水平的明显升高⑴，因此,IgG4与甲状腺的关系开始得到关注。
目前文献报道的IgG4与甲状腺的相关研究主要涉及4种疾病: IgG4型桥本甲状腺炎（HT）、里德尔甲状腺炎（RT）、血清IgG4升高型HT及血清IgG4升高型Graves病（GD）刀。
本文对上述疾病的研究现状作简要综述，以提高临床医师对该类疾病的认识，为临床诊治提供帮助。
—、IgG4型HT部分HT在组织病理学上具有与IgG4-RD极为相似的特征，如弥漫性淋巴浆细胞浸润及间质纤维化，因此,2009年日本研究组首次提出了l g G4型HT的概念⑶，该研究组依据甲状腺组织病理切片中IgG4及IgG免疫组化结果将HT分型：IgG4+浆细胞＞20个/高倍视野且IgG4*浆细胞/IgG+浆细胞＞ 30%定义为IgG4型HT,反之则为非IgG4型HT。
此后该标准被大多数研究所采纳,但也有部分学者依照IgG4-RD的诊断方法采用IgG4+浆细胞＞10个/高倍视野且占IgG*浆细胞比例＞40%的标准。
目前文献报道IgG4型HT 的发生率约为12.6%-42.4%⑷，发生率的差异可能与不同研究采用的诊断标准不同有关,且该发生率是基于术后组织病理切片的结果统计而来，而临床实践中大多数HT患者并不需要接受手术治疗，因此,IgG4型HT的实际发生率应该低于上述报道。
igg4相关性甲状腺疾病9例临床特征分析
IgG4相关性疾病(IgG4-RD)发病机制的研究进展
IgG4相关性疾病(IgG4-RD)发病机制的研究进展纪宗斐【摘要】IgG4相关性疾病(IgG4-related disease,IgG4-RD)是以多发脏器肿大、血清IgG4升高为特点的一类自身免疫性疾病,发病机制仍不明确.病原体感染导致抗原呈递细胞表面模式识别受体激活,通过抗原呈递促进CD4+T细胞激活,分化为Th1、Th2、Treg和Tfh细胞,产生一系列T细胞因子,进一步促进B细胞活化并转化为浆细胞,产生IgG4.而巨噬细胞和Treg细胞产生的转化生长因子β(transforming growth factor β,TGF-β)和血小板源性生长因子等进一步促进了纤维化的发生.以上细胞因子和免疫细胞参与IgG4-RD发病,为今后的治疗策略提供了新的思路.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2019(046)001【总页数】6页(P114-118,142)【关键词】IgG4相关性疾病(IgG4-RD);发病机制;浆细胞【作者】纪宗斐【作者单位】复旦大学附属中山医院风湿免疫科上海200032;复旦大学风湿免疫过敏中心上海200032【正文语种】中文【中图分类】R593.2IgG4相关性疾病(IgG4-related disease,IgG4-RD)是以多发脏器肿大、血清IgG4升高为特点的一类自身免疫性疾病。
IgG4-RD的组织病理特点为IgG4+浆细胞浸润、席纹状纤维化和闭塞性脉管炎,可累及腺体、眼眶、鼻窦、腹膜后、胰腺、胆管、肺、肾、淋巴结,甚至血管、脑垂体等。
早在1995年Yoshida等[1]就提出了自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)的概念,随后陆续报道了全身其他脏器发生的类似组织病理学表现,并有部分患者以泪腺和涎腺炎为表现而被认为是米库利兹病,实则为IgG4相关的自身免疫性疾病。
Kamisawa等[2]于2003年首次引入IgG4系统性疾病概念,并于2010年更名为IgG4-RD[3]。
IgG4相关性疾病研究进展
米 库 利 兹 病 （Ｍｉｋｕｌｉｃｚ ｄｉｓｅａｓｅ） Ｋｆｉｔｔｎｅｒ瘤 （Ｋｆｉｔｔｎｅｒ ｔｕｍｏｒ） Ｒｉｅｄｅｌ甲 状腺 炎 （Ｒｉｅｄｅｌ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ） 嗜 酸 细胞 性 血 管 中心性 纤 维化 （Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ａｎｇｉｏｃｅｎ—
最终 确立 了 ＩｇＧ４相关 性疾 病 的命 名 及 临床 、病 理诊 断标 准 Ｊ。
ＩｇＧ４相 关性 疾 病 的命 名 ＩｇＧ４相 关 性 疾 病 可 累及全 身多 脏 器／解 剖 部 位 ，对 不 同脏 器／部 位 的受 累 ，存在 对应 的命 名 。依据 美 国风 湿病 协 会 （Ａｍｅｒｉ— ｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，ＡＣＲ）２０１２年 提 出 的 ＩｇＧ４相关 性疾 病单 器 官 系统 表 现及 命 名 推 荐 （Ｒｅｃ—
通 信 作 者 ：董 凌 莉 ，Ｅ—ｍａ化 性 胆管 炎 ，１ １例 干燥 综 合 征 ）的血 清 ＩｇＧ４ 含 量 ，里 程 碑 式 地 发 现 硬 化 性 胰 腺 炎 组 患 者 血 清 ＩｇＧ４显 著增 高 ，并 为 随 后 ＩｇＧ４相 关 的 自身 免 疫 性 胰 腺炎及 系 统 性 疾 病 的 提 出 指 出 了方 向 。与 此 同 时 ，米库 利兹 病及 随后 命名 的 ＩｇＧ４相关 性 多脏 器 淋 巴细胞 增 长 性 疾 病 （ＩｇＧ４＋ＭＯＬＰＳ）也 被 从 多个 层 面论证 是一 种 有 别 于 干燥 综 合 征 的独 立 疾 病 。 ２０１１年 ，日本 提 出 的 ＩｇＧ４相 关 性 疾 病 综 合 诊 断 标 准 ［ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ＩｇＧ４一ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅ（ＩｇＧ４－ＲＤ），２０１１］及 美 国 波 土 顿 ＩｇＧ４相 关 性疾 病 国际研 讨 会 提 出 的 病理 诊 断 共 识 （ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｏｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ ＩｇＧ４．ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅ）则
IgG4相关疾病的研究进展
杆 菌 的泛 素蛋 白连 接 酶 Ｅ 存 在 同源性 ，证 明幽 门螺旋 杆 菌可 通 过分 子拟 态参 与发 病 【ｌ 。 １．３ 免 疫 机 制 ＣＡ—ｌＩ、乳 铁 传 递 蛋 白 、纤 溶 酶 原 结合蛋 白、ＣＡ—ＩＶ、热 休克蛋 白 ＳＰ１０等 因素通过介 导 Ｔｈ２进 行 免疫 应 答 。ＩＬ４、ＩＬ－５、ＩＬ一１０、ＩＬ一１３等 在 Ｔｈ２主 导 的 免 疫 应 答 中过 度 表 达 ，最 终 导 致 血 清 ＩｇＧ、ＩｇＥ和嗜 酸 性 粒 细 胞 水 平 升 高 。 此 外 ，调 节 性 Ｔ细胞 （ｉＴｒｅｇ Ｔ）活化 ，使 得 转 化 生 长 因 子 Ｂ表 达 增 加 ，促 进组 织纤 维 化 【１３，１４］。
２ 病 理学 特点
ＩｇＧ４一ＲＤ 主 要 有 ３个 主 要病 理 特 点 ：高 密 度 淋 巴细 胞浸 润 ，席 纹 状纤 维 化 ，闭 塞性 静脉 炎 。其他 次 要 病 理特 点包 括 ：非 完 全 闭 塞性 静 脉 炎 和 嗜酸 性 粒 细胞 增 多 。两 个 次 要 病 理 特 点 对 于 诊 断 ＩｇＧ４一ＲＤ 缺乏 敏感 性及 特 异性 。诊 断 ＩｇＧ４一ＲＤ需要 满 足 ２个 或者 ３个 主要 特 征 ，然 而 ，累及 淋 巴结 、肺 、小 唾 液 腺 、泪 腺 时 ，可 能不 会 出现 席纹 状纤 维化 及 闭塞性 静 脉 炎 。 当 病 变 组 织 病 理 学 表 现 不 典 型 时 ，ＩｇＧ４ （＋）／ＩｇＧ（＋）浆 细 胞 比率 是 强 有 力 的诊 断 依 据 。 通 常 认 为 ＩｇＧ４（＋）／ＩｇＧ（＋）浆 细胞 ＞４０％ 有 诊 断 学意 义［ ］。
IgG4相关性桥本甲状腺炎的研究进展
IgG4相关性桥本甲状腺炎的研究进展董玮;王晓琳;王昭顺;芈如珊;刘静;曲美婷【摘要】IgG4相关性疾病是一种病因不明的全身系统性自身免疫疾病,可累及多个器官及组织,其成为近10年来的研究热点之一。
IgG4相关性桥本甲状腺炎有其独特的临床病理学特点：血清FT4降低,TPOAb、IgG4升高,组织中大量IgG4阳性浆细胞浸润、明显的基质纤维化倾向和甲状腺滤泡上皮的重度变性。
IgG4相关性桥本甲状腺炎是桥本甲状腺炎的一种亚型,甲状腺素治疗效果较好。
对于更易发生甲状腺功能减退、甲状腺损伤更明显的IgG4 HT患者可尝试早期应用皮质激素抑制免疫损伤。
该文就IgG4相关性桥本甲状腺炎的临床及病理组织学等特点作一综述。
【期刊名称】《临床与实验病理学杂志》【年(卷),期】2014(000)011【总页数】3页(P1276-1278)【关键词】桥本甲状腺炎;IgG4相关性疾病;临床病理;文献综述【作者】董玮;王晓琳;王昭顺;芈如珊;刘静;曲美婷【作者单位】山东省潍坊市中医院病理科 261041;山东省潍坊市中医院病理科261041;山东省潍坊市人民医院肛肠外科 261041;山东省潍坊市中医院病理科261041;山东省潍坊市中医院病理科 261041;山东省潍坊市中医院病理科 261041【正文语种】中文【中图分类】R364.5IgG4相关性疾病是一组以血清IgG4水平升高、受累组织IgG4阳性浆细胞浸润及纤维化为特征的一类疾病，可累及多个器官。
至今日本、美国等国的学者已对HT等自身免疫性甲状腺疾病与IgG4的相关性进行一系列的研究，结果显示IgG4相关性桥本甲状腺炎有其独特的临床病理学特点，其作为桥本甲状腺炎的一种特殊亚型，越来越受到专家的重视。
1 概述1.1 桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis, HT) HT又被称为桥本氏病(Hashimoto’s disease, HD)或慢性淋巴细胞性甲状腺炎(chronic lymphocytic thyroiditis)，是一种甲状腺自身免疫性疾病，由日本Hashimoto[1]于1912年首次报道。
IgG4相关性疾病的诊治及进展
IgG4相关性疾病的诊治及进展高丽霞【期刊名称】《临床荟萃》【年(卷),期】2016(31)5【摘要】IgG4相关性疾病(IgG4 related disease,IgG4-RD)是一类病因不明的慢性系统性自身免疫性疾病.IgG4-RD临床谱广泛,常累及全身多部位腺体、腹膜后组织、肾脏、垂体及淋巴结.IgG4-RD的主要临床特征是受累器官肿胀、纤维化和硬化,血清IgG4水平明显升高,受累组织和器官中大量淋巴细胞和IgG4阳性的浆细胞浸润.IgG4-RD的确诊主要依赖组织病理学活检,该疾病的组织病理学特征为:大量淋巴细胞和浆细胞浸润、组织席纹状纤维化和硬化以及闭塞性静脉炎.糖皮质激素是诱导缓解的首选药物,有些患者需要联合免疫抑制剂或生物制剂.%IgG4 related disease (IgG4-RD)is a kind of chronic systemic autoimmune disease,whose etiology is unknown.The clinical spectrum of IgG4-RD is wide. The disease always involves systemic glandular organs, retroperitoneum,kidney,pituitary gland and lymph nodes.IgG4-RD is characterized by swelling and fibrosclerosing change of affected organs,elevated serum IgG4 level,a large number of lymphocytes and IgG4 positive plasma cells infiltration in involved organ and tissue.The diagnosis is confirmed by biopsy,the histopathological features include:dense lymphocytes and plasmacytes infiltration,storiform fibrosis and sclerosis,obliterative phlebitis.Glucocorticoids are the first-line agent forremission induction,some IgG4-RD patients require the use of immunosuppressive drugs or biological agents.【总页数】5页(P501-505)【作者】高丽霞【作者单位】河北医科大学第二医院风湿免疫科,河北石家庄 050000【正文语种】中文【中图分类】R593【相关文献】1.重视IgG4相关性疾病的诊治 [J], 刘朝君;辛星;董培源;孙汉英2.IgG4相关性疾病诊治一例 [J], 陈丽莎;曾书君;陈惠新3.IgG4相关性疾病(IgG4-RD)发病机制的研究进展 [J], 纪宗斐4.关注老年人胰腺、胆管系统IgG4相关性疾病的诊治 [J], 吴本俨5.《IgG4相关性疾病诊治中国专家共识》解读 [J], 周佳鑫;张文因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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ｒｏｌｅ ｆｏｒ ＴＬＲ４ ／ＮＦ－κＢ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ［ Ｊ］ ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ， ２０１０， ３４５（１－２） ：１８９－１９５．ＤＯＩ：１０．１００７ ／ｓ１１０１０－０１０－０５７２－９． ［１３］ Ｗａｌｓｈｅ ＴＥ， Ｓａｉｎｔ－Ｇｅｎｉｅｚ Ｍ， Ｍａｈａｒａｊ ＡＳ， ｅｔ ａｌ．ＴＧＦ－ｂｅｔａ ｉｓ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｖａｓｃｕｌａｒ ｂａｒｒｉｅｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ， ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ａｄｕｌｔ ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ［ Ｊ］ ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ， ２００９，４ （４） ：ｅ５１４９．ＤＯＩ：１０．１３７１ ／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０００５１４９． ［１４］ Ｈｕａｎｇ Ｊ， Ｌｉｕ Ｂ， Ｙａｎｇ Ｃ， ｅｔ ａｌ．Ａｃｕｔｅ ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ ｗｏｒｓｅｎｓ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｒａｉｎ ｄａｍａｇｅ ｖｉａ ｈｉｇｈ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｇｒｏｕｐ ｂｏｘ － １ ｉｎ ｒａｔｓ［ Ｊ］ ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ， ２０１３， １５３５：１４８－１５５．ＤＯＩ： １０．１０１６ ／ ｊ．ｂｒａｉｎｒｅｓ．２０１３ ．０８ ．０５７ ． ［１５］ Ｆａｎｎｉｎｇ ＡＳ， Ｍｉｔｉｃ ＬＬ， Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＪＭ．Ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｉｇｈｔ ｊｕｎｃｔｉｏｎ ｂａｒｒｉｅｒ［ Ｊ］ ．Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ， １９９９， １０ （６ ） ： １３３７ －１３４５ ． ［１６］ Ｓｕｍｉｉ Ｔ， Ｌｏ ＥＨ． Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ｉｎ ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｆｔｅｒｅｍｂｏｌｉｃ ｆｏｃａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ ｉｎ ｒａｔｓ［ Ｊ］ ．Ｓｔｒｏｋｅ， ２００２， ３３（３） ：８３１－８３６． ［１７］ Ｓｃｈｉｒａｌｄｉ Ｍ， Ｒａｕｃｃｉ Ａ， Ｍｕ鼻ｏｚ ＬＭ， ｅｔ ａｌ． ＨＭＧＢ１ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ｄａｍａｇｅｄ ｔｉｓｓｕｅｓ ｂｙ ｆｏｒｍｉｎｇ ａ ｃｏｍｐｌｅｘ ｗｉｔｈ ＣＸＣＬ１２ａｎｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｖｉａ ＣＸＣＲ４［ Ｊ］ ．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ， ２０１２， ２０９（３） ：５５１－５６３．ＤＯＩ：１０．１０８４ ／ｊｅｍ．２０１１１７３９． ［１８］ Ｖｅｎｅｒｅａｕ Ｅ， Ｓｃｈｉｒａｌｄｉ Ｍ， Ｕｇｕｃｃｉｏｎｉ Ｍ， ｅｔ ａｌ． ＨＭＧＢ１ ａｎｄ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｔｒａｕｍａ ａｎｄ ｓｔｅｒｉｌｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ［ Ｊ ］ ． Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２０１３， ５５ （ １ ） ：７６－８２．ＤＯＩ：１０．１０１６ ／ｊ．ｍｏｌｉｍｍ． ２０１２ ．１０ ．０３７ ． ［１９］ Ｂｏｒｂｉｅｖ Ｔ， Ｂｉｒｕｋｏｖａ Ａ， Ｌｉｕ Ｆ， ｅｔ ａｌ．ｐ３８ ＭＡＰ ｋｉｎａｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ［ Ｊ］ ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ， ２００４， ２８７（５） ：Ｌ９１１－Ｌ９１８． ［２０］ Ｇａｒｃｉａ ＪＧ， Ｗａｎｇ Ｐ， Ｓｃｈａｐｈｏｒｓｔ ＫＬ，ｅｔ ａｌ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐ３８ ＭＡＰ ｋｉｎａｓｅ ｉｎ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ ｔｏｘｉｎ －ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌ ｒｅｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｌｕｎｇｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ［ Ｊ ］ ． ＦＡＳＥＢ Ｊ， ２００２， １６ （９） ：１０６４－１０７６． ［２１］ Ｉｓｈｉｈａｒａ Ｋ， Ｔｓｕｔｓｕｍｉ Ｋ， Ｋａｗａｎｅ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ ａｄｖａｎｃｅｄ ｇｌｙｃａｔｉｏｎ ｅｎｄ－ｐｒｏｄｕｃｔｓ （ ＲＡＧＥ） ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｂｉｎｄｓ ｔｏ ＥＲＫ ｂｙ ａ Ｄ－ｄｏｍａｉｎ－ｌｉｋｅｄｏｃｋｉｎｇ ｓｉｔｅ ［ Ｊ］ ．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ， ２００３， ５５０ （ １－ ３） ：１０７－１１３． ［２２］ Ｈｕａｎｇ Ｗ， Ｌｉｕ Ｙ， Ｌｉ Ｌ，ｅｔ ａｌ．ＨＭＧＢ１ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ
ｔｈｅ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｍｏｎｏｌａｙｅｒ ｖｉａ ＲＡＧＥ ａｎｄ Ｓｒｃ ｆａｍｉｌｙ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｐａｔｈｗａｙｓ ［ Ｊ ］ ． Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ， ２０１２， ３５ （ １ ） ： ３５０－３６２． ＤＯＩ：１０．１００７ ／ｓ１０７５３－０１１－９３２５－５． ［２３］ Ｋｉｍ ＩＤ， Ｓｈｉｎ ＪＨ， Ｋｉｍ ＳＷ， ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｒａｎａｓａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ＨＭＧＢ１ ｓｉＲＮＡ ｃｏｎｆｅｒｓ ｔａｒｇｅｔ ｇｅｎｅ ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ ａｎｄ ｒｏｂｕｓｔ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅｐｏｓｔｉｓｃｈｅｍｉｃ ｂｒａｉｎ［ Ｊ］ ．Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ， ２０１２， ２０（４ ） ：８２９－８３９． ＤＯＩ： １０．１０３８ ／ｍｔ．２０１１．２９１． ［２４］ 周俊，王龙，周芹．神经 调 节蛋白－１ ／ＥｒｂＢｓ 系 统对脓毒症 心 肌 损伤的保护作用及 相 关 机 制 ［ Ｊ ／ＣＤ］ ．中 华 危 重 症 医 学 杂 志： 电子版，２０１５，８（２） ：１３０－１３４． ［２５］ Ｙａｎｇ ＥＪ， Ｋｕ ＳＫ， Ｌｅｅ Ｗ， ｅｔ ａｌ．Ｂａｒｒｉｅｒ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｒｏｓｍａｒｉｎｉｃ ａｃｉｄ ｏｎ ＨＭＧＢ１－ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ［ Ｊ］ ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ， ２０１３， ２２８ （ ５ ） ：９７５－９８２． ＤＯＩ：１０．１００２ ／ｊｃｐ．２４２４３． ［２６］ Ｙｏｏ Ｈ， Ｋｕ ＳＫ， Ｂａｅｋ ＹＤ， ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｒｕｔｉｎ ｏｎ ＨＭＧＢ１－ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ［ Ｊ］ ．Ｉｎｆｌａｍｍ Ｒｅｓ， ２０１４， ６３ （３ ） ：１９７－２０６．ＤＯＩ：１０．１００７ ／ ｓ０００１１ －０１３ －０６８９ －ｘ． ［２７］ Ｌｅｅ Ｗ， Ｋｕ Ｓ， Ｙｏｏ Ｈ， ｅｔ ａｌ．Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｏｌｉｄｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ＨＭＧＢ１－ ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｖｅｉｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓａｎｄ ｉｎ ｍｕｒｉｎｅ ｐｏｌｙｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｓｅｐｓｉｓ ［ Ｊ ］ ． Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ （ Ｏｘｆ） ， ２０１４， ２１１ （ １ ） ：１７６－１８７．ＤＯＩ：１０．１１１１ ／ａｐｈａ． １２２６４ ． ［２８］ Ｚｈｏｕ Ｈ， Ｊｉ Ｘ， Ｗｕ Ｙ， ｅｔ ａｌ．Ａ ｄｕａｌ－ｒｏｌｅ ｏｆ Ｇｕ－４ ｉｎ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ＨＭＧＢ１ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ＨＭＧＢ１ ｐｒｏ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｕｒｉｎｇｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ［ Ｊ］ ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ， ２０１４， ９ （３ ） ：ｅ８９６３４．ＤＯＩ： １０．１３７１ ／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００８９６３４． ［２９］ Ｉｂａ Ｔ， Ａｉｈａｒａ Ｋ， Ｗａｔａｎａｂｅ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｔｈｒｏｍｂｏｍｏｄｕｌｉｎ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｔｈｅ ｖｉｓｃｅｒａｌ ｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ａｔｔｅｎｕａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ－ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｒａｔ ＬＰＳ ｍｏｄｅｌ［ Ｊ ］ ．Ｔｈｒｏｍｂ Ｒｅｓ， ２０１３， １３１ （ ４ ） ： ２９５－２９９．ＤＯＩ： １０． １０１６ ／ｊ．ｔｈｒｏｍｒｅｓ．２０１２．１１．０２５．
（ 收稿日期：２０１６－０６－１２）
（ 本文编辑：常秀青）
ＩｇＧ４ 相关性甲关性疾病已被公认为一种以 ＩｇＧ４ 阳性浆细胞浸 润及纤维化为 主 要 病 理 特 征 的 全 身 系 统 性 疾 病， 它 最 早 于 ２００１ 年在对自身免疫性胰腺炎研究中首次发现。 自身免疫 性胰腺炎患者的血清中，ＩｇＧ４ 浓度明显升高，而且病变胰腺 组织经免疫组织化学染色后可见大量 ＩｇＧ４ 阳性浆细胞浸 润［１］ 。 随后大量的相关研究显示，ＩｇＧ４ 相关性疾病可以累 及（既可单独累及也可同时累及） 多种器官和组织，如胰腺、 胆道、涎腺、肝脏、乳腺、肾脏、神经系统、腹膜后组织、皮肤， 从而表现为自身免疫性胰腺炎、硬化性胆管炎、硬化性涎腺
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中华病理学杂志 ２０１７ 年 １ 月第 ４６ 卷第 １ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ， Ｊａｎｕａｒｙ ２０１７，Ｖｏｌ．４６，Ｎｏ．１
Ｒｉｅｄｌｅ 甲状腺炎符合国际上关于 ＩｇＧ４ 相关性疾病的诊断标 准［１０－１３］ ，可能为 ＩｇＧ４ 相关性疾病。 文献中应用的名称及诊 断标准不一致，有使用 ＩｇＧ４ 甲状腺炎 （ ＩｇＧ４ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ ） 或 ＩｇＧ４ 相关性甲状腺炎（ ＩｇＧ４ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ），我们采用国 际共识推荐的名称“ ＩｇＧ４ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｈｙｒｏｉｄ ｄｉｓｅａｓｅ ”，以下简称 ＩｇＧ４－ＲＴＤ［１４］ 。 虽然不一定严谨，文中默认以上各种名称含 义等同。 以下就文献中 ＩｇＧ４－ＲＴＤ 的临床病理特点及其与桥 本甲状腺炎、Ｒｉｅｄｌｅ 甲状腺炎的关系做一综述。