益生菌在肠病中的应用及安全性_谢晶日

菌主要通过增强肠道黏膜屏障、调节肠道免疫等来发挥其作用。此外，益生菌在用于治疗肠病方面还存在着安全性等问题。
【关键词】 益生菌； 肠病； 安全性
中图分类号： Ｒ574
文献标识码： A
文章编号： 1006 － 5709（ 2014） 10 － 1113 － 04
收稿日期： 2013-05-10
Application and safety of probiotics in the treatment of bowel disease
胃肠病学和肝病学杂志 2014 年 10 月第 23 卷第 10 期 Chin J Gastroenterol Hepatol，Oct 2014，Vol． 23，No． 10
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些进步，主要包括益生菌联合 SASP 口服用药； 益生菌 联合灌肠药物用药； 益生菌联合中药口服用药等［20］。 每种方法各有所长，但在每种方法中，益生菌都体现了 不可替代的作用。 3． 3 益生菌与 CD 在临床研究中，益生菌在 CD 治 疗中的价值目前并不十分统一。有些学者在研究中取 得了令人鼓舞的结果。Guslandi 等［21］研究了酵母菌 在克罗恩病缓解治疗中的作用，结果表明酵母菌对 CD 的缓解有较好的协同疗效。Guandalini 等［22］对鼠李糖 乳酸杆菌在儿科领域中对 CD 的治疗作用进行了研 究，发现其同样具有显著效果。有些临床和基础研究 所显示出的结果具有争议。更为重要的是，临床和基 础研究的结果表明，仅有某些或某系列益生菌对 CD 患者具有有益作用。沈骏等［23］研究表明，与安慰剂相 比，使用乳酸菌作为 CD 维持治疗对减少 CD 复发率无 效。在对上述研究分析后，还应考虑纳入试验的患者 样本量、观察期等因素可能会影响整个观察的结果，益 生菌在 CD 维持治疗中的作用仍然需要进一步探讨。
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doi： 10． 3969 / j． issn． 1006-5709． 2014． 10． 001
பைடு நூலகம்
专题
益生菌在肠病中的应用及安全性
3 益生菌制剂在肠病中的应用 近几年，肠病的发病率逐年增高，益生菌在治疗肠
病中的应用受到许多医学研究者的重视，相关的理论 体系也日趋完善。目前，益生菌制剂已被广泛应用于 许多肠病的治疗，包括腹泻、溃疡性结肠炎（ UC） 、克罗 恩病（ CD） 、化疗及肝硬化患者肠黏膜炎、甾体类抗炎 药引起的肠病等。 3． 1 益生菌与腹泻 3． 1． 1 益生菌治疗小儿腹泻： 腹泻是一组多病原、多 因素引起的疾病，是我国小儿最常见的疾病之一，是造 成儿童营养不良、生长发育障碍的主要原因之一。大 量的研究证实，大多数腹泻患儿均存在肠道菌群紊乱。 研究也表明应用益生菌制剂可以有效防治各种小儿腹 泻。周新菊［11］用益生菌治疗小儿腹泻结果显示，服用 益生菌可有效减少腹泻次数、腹泻时间，脱水病例数也 明显减少。同时，益生菌较其他药物易服用，且副作用 小。Chen 等［12］对急性腹泻住院患儿研究发现，酪酸 梭菌、粪链球菌、肠系膜芽孢杆菌三菌联用剂型 BioThree 可有效治疗小儿急性腹泻，缩短患儿住院时间。 Bio-Three 不仅恢复正常肠道菌群，而且上调抗炎性因
2 益生菌在治疗肠病中的作用机制 2． 1 增强肠道黏膜的屏障作用 益生菌可通过调节 肠道菌群、维护肠道上皮细胞排列的完整性、调节肠黏 膜免疫功能从而自生物屏障、机械屏障、免疫屏障 3 个 层次增强 肠 黏 膜 屏 障［5］。 有 研 究 表 明 益 生 菌 通 过 分 泌细菌素及上调防御素等来抑制致病菌的生长，增强 肠道的固 有 防 御 功 能［6］。 范 妮 等［7］ 研 究 提 示 补 充 肠 道益生菌，可改善菌群失调，进而促进生物屏障功能的 恢复、维护肠黏膜屏障及减少内毒素的生成和吸收，可 用于肝硬化患者的辅助治疗。张中伟等［8］研究发现， 侵袭性大肠杆菌感染后，相邻细胞间原本正常的膜结 构发生紊乱，claudin-1、occludin、ZO-1 和 JAM-1 的表达
1 益生菌的功能 大量研究表明益生菌的功能主要有： 增进人体健
康的有益菌群，维护肠道菌群平衡； 调节人体免疫力，
项目基金： 国家自然科学基金（ 81273685） 第一作者简介： 谢晶日，主任医师，研究方向： 消化内科疾病的诊治和基 础研究。E-mail： 326516058@ qq． com 通讯作者： 孙涛，博士，研究方向： 消化内科疾病的诊治和基础研究
益生菌又称微生态调节剂、生态制品、活菌制剂， 被广泛认为是一种具有活力、能独立存活的非致病性 微生物。Tannock［1］将益生菌定义为能维护肠内菌群 平衡的、具有活性的微生物。目前研究的益生菌主要 有乳酸杆菌、双歧杆菌和半乳糖益生元等。近 10 年 来，益生菌制剂的研制和临床应用均取得了很大的进 步，特别是在治疗和预防肠病方面。研究表明益生菌 可通过调整人体内微生态群落或种群结构，保持肠道 菌群平衡，促进内环境的稳定，降低肠内 pH 值，增强 局部免疫 功 能，防 止 肠 内 细 菌 易 位 等 来 防 治 肠 病［2］。 益生菌治疗肠病以不良反应小、治疗效果显著、适合长 期服用等优点备受医生和患者的青睐，在治疗肠病方 面突显出其不可替代的作用。
XIE Jingri，SUN Tao，ZHANG Yang，LI Ming Heilongjiang University of Chinese Medicine，Harbin 150040，China 【Abstract】 Probiotics refer to the specific microorganisms containing live，reaching a certain number，and changing the microenvironment of one part． Through planting or fixed value，so as to play a unique role in the regulation of human body microecological balance． In the recent 10 years，as a new drug which was widely used in the treatment of various diseases，especially in the treatment of ulcerative colitis and diarrheaulcer． Probiotics can increase intestinal mucosal barrier and regulate intestinal immune to play its role． In addition，there are still some problems such as security in the treatment of bowel disease． 【Key words】 Probiotics； Bowel disease； Security
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明显减少，而经乳酸菌处理后细胞间紧密连接蛋白的 表达较感染组明显增多； 说明乳酸菌可修复侵袭性大 肠杆菌（ EIEC） 引起的肠道损伤，涉及细胞间紧密连接 蛋白，提示 EIEC 的感染途径可能涉及紧密连接结构。 2． 2 免疫调节作用 益生菌可以通过直接或间接的 方式影响多种免疫细胞的功能，起到免疫调节和抑制 相关炎症信号传导的作用。Pagnini 等［9］发现，在衰老 加快小鼠 P1 / YIT 系（ senescence-accelerated mouse P1 / YIT strain，SAMP1 / YIT） 小鼠出现自发性结肠炎之前 给予 VSL#3（ 一种由长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、植物乳 杆菌等八种益生菌组成的混合剂） 可刺激小鼠肠道的 免疫反应，激活 NF-κB 转导途径及促进 TNF-α 表达， 并且小鼠的自发性结肠炎明显减轻，黏膜屏障功能几 乎恢复正常； 而抗 TNF-α 治疗可抑制益生菌的这种减 轻结肠炎症的作用。张文远等［10］实验结果表明，肠道 微生态对 TNBS 诱导的结肠炎大鼠的肠上皮细胞紧密 连接具有明显的保护作用，其可能的机制是通过纠正 肠道微生态，上调上皮细胞紧密连接蛋白 occludin 的 表达，降低结肠组织的 TNF-α 水平，提高 IL-10 水平， 从而抑制内毒素通过紧密连接进入体循环。总结大量 研究可以 发 现，益 生 菌 主 要 通 过 抑 制 TLＲ4、TNF-α、 NF-κB、IFN-γ、TGF-β 等抑炎因子的活性，升高 IL-10 等抗炎因子的活性，从而调节两者间的平衡，达到抗炎 治疗的作用。
谢晶日，孙 涛，张 杨，李 明
黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040
【摘要】 益生菌是指含有活的、达到一定数量的特定微生物，能通过种植或定植改变某一部位的微环境，从而发挥其调节人体微生
态平衡的独特作用。近 10 年来，作为一种新兴药物被广泛应用于治疗各类肠病，尤其体现在治疗溃疡性结肠炎和腹泻方面。益生
子并下调促炎性因子，显示出增强宿主免疫保护的作 用。 3． 1． 2 益生菌治疗抗生素相关性腹泻： 抗生素相关性 腹泻（ AAD） 是指由于使用抗生素，导致肠道菌群失调 而引起的腹泻，同时也包括抗生素本身的不良反应导 致的腹泻。近年来，由于抗生素的广泛应用，AAD 的 发病率明显增多。小儿和老年人为本病的高发人群。 近年来，应用益生菌治疗 AAD 已得到广泛认可。李玓 嬗等［13］对老年 AAD 患者服用益生菌治疗结果显示， 老年患者服用益生菌后 AAD 的发病率和治愈率高于 未干预组。Sampalis 等［14］在一项随机、对照、多中心 临床试验中，纳入 437 例 18 岁以上使用抗生素的住院 患者，随机分配至试验组和安慰剂组，其中试验组从开 始使用抗生素至结束后 5 d 口服嗜酸乳杆菌和干酪乳 杆菌的混合制剂，试验随访至益生菌使用结束后 3 周， 结果显示 试 验 组 AAD 的 发 生 率 明 显 低 于 安 慰 剂 组 （ 7． 9% vs 13． 6% ，P ＜ 0． 05） 。 3． 1． 3 益生菌治疗化疗相关性腹泻： 化疗相关性腹泻 （ CID） 是进展期肿瘤患者接受化疗过程中最为常见的 并发症之一。严重的 CID 会导致患者化疗终止或药 物减量，进而影响肿瘤的治疗效果。有研究显示，化疗 药物可损坏肠黏膜上皮，进而使肠道菌群失调及细菌 移位，导致腹泻的发生和加重。张冬梅等［15］对益生菌 治疗 CID 患者进行前瞻性研究显示，服用益生菌治疗 的 CID 患者，其 KPS 评分明显高于治疗前，腹泻次数 也明显减少，益生菌治疗有效。 3． 2 益生菌与 UC UC 是一种慢性非特异性炎症性 肠病，目前发病机尚未完全阐明。但大量的实验和临 床研究证实肠内细菌生态体系失调与本病的发生密切 相关［16］。益生菌在 本 病 治 疗 中 的 应 用 也 取 得 了 令 人 满意的效果。李雄彪等［17］研究发现，活动期 UC 患者 肠道厌氧菌、革兰阴性菌和乳酸杆菌数量都显著减少， 而需氧菌、肠杆菌数量则没有变化。孔心涓等［18］采用 益生菌（ 双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、肠球菌三联活菌） 联 合低剂量柳氮磺吡啶（ SASP） 对轻中度溃疡性结肠炎 进行治疗，同时与 SASP 单剂量组比较发现，给药后 2 周无明显差异，给药后 4 周，临床症状总评分、不良反 应的发生率明显偏低、临床症状改善率、近期痊愈率、 肠道双歧杆菌、肠球菌数量显著升高，益生菌联合低剂 量 SASP 可安全有效地治疗轻中度溃疡性结肠炎。霍 丽娟等［19］通过对 UC 大鼠的研究，发现益生菌可通过 抑制 IL-1β mＲNA 和 TNF-α mＲNA 炎症因子的表达而 减轻大鼠结肠黏膜的损伤，达到治疗 UC 的作用。此 外，在益生菌联合其他药物治疗本病方面也取得了一