制剂工程学复习

1绪论制剂：将药物制成适合临床需要并符合一定质量标准的药剂。

工程：系指应用自然科学理论和技术手段来具体改造世界的实践过程药物制剂工程学（Engineering of drug preparationDPE）：是一门以药剂学、工程学及相关科学理论和技术来综合研究制剂生产实践的应用科学。

总之将药物（原料药）制成医药品的全部过程与理论药物剂型：为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式药物制剂工程的基本任务：是以规模化、规范化、现代化的生产方式将药物制造成成符合质量标准的制剂产品。

如何将原料药、辅料生产出合格的制剂产品贯穿着整个制剂工程，是核心工作，也是制剂工程的主要内容．政策法规是药物制剂工程学研究的依据①申办药厂→获药品生产企业许可证②新药开发→获新药生产批准文号③投料→合格产品。

药品生产质量管理规范（GMP Good Manufacturing Practice）是控制与保持药品生产过程一致性和确保产品优质水平的管理制度．其主导思想是：任何药品的质量形成都是生产出来的，而不是单纯检验出来的．其目的：保证药品安全、有效、稳定均一GMP认证：硬件：厂房、设施、设备、环境等硬件的建设和改造。

软件：管理制度、操作规程、生产记录等软件的建立和执行及对验证工艺的维护。

认证程序：认证有效期为5年，新企业1年。

开办药品生产企业：西药厂：须有一个二类新药证书；中药厂：须有两个三类新药证书。

新药是指我国未生产过的药品，已生产的药品：凡增加新的适应症、改变给药途径和改变剂型的也属于新药范围．一类：未在国内外上市销售的药品；二类：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂；三类：（1）已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品；四类：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂；五类：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂；六类：已有国家药品标准的原料药或者制剂如果一个药物，从普通片改成缓释片，算不算是改变给药途径，是不是还要按五类药申报？要看改后品种有没有在国内上市，没有的话就是3类，有的话就是6类普通缓释制剂还好，要是渗透泵片的话还要按照1类新药做临床临床前研究：药剂学研究（处方筛选、工艺研究、稳定性试验、质量标准制订等），动物试验（药理学、毒理学、药代动力学等）．临床研究：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验和生物等效性试验。

有关制剂的主要内容：处方工艺、稳定性、溶出度、生物利用度（4类新药）。

GLP ：药品非临床安全性研究质量管理规范目的:确保新药研究安全性评价的科学性和严肃性．我国的GLP于1994年试行．GCP：药品临床安全性研究质量管理规范目的:保证临床试验过程的规范,结果科学可靠,保证受试的权益并保障其安全. 我国的GCP于1998年试行．2制药用水分类：饮用水、纯化水、注射用水、灭菌注射用水悬浮物10-4毫米，胶体10-5—10-4毫米，溶解物10-6毫米以下纯化水的制备方法：离子交换法、电渗析法、反渗透法、蒸馏法离子交换法是利用离子交换树脂除去水中的阴、阳离子。

阳离子树脂，阴离子树脂阳、阴离子交换柱的运行操作，可分四个步骤；制水、反洗、再生、正洗。

电渗析法：在外加电场作用下，电场异性相吸，使水中阳、阴离子分别向负极和正极方向移动，透过阳、阴离子交换膜，使水中离子除去得到净化。

注意事项：●贴近电极的第一张膜宜用阳膜，因为阳膜价格较低且耐用●因在阴极的极室及阴膜的浓室侧易有沉淀，故电渗析每运行4～ 8h，需倒换电极，此时原浓室变为淡室，逐渐升到工作电压，以防离子迅速转移使膜生垢。

●极数和段数的组合由产水量及水质确定。

特点：经济，节约酸碱，前处理。

含盐量高的原水预处理。

用途：海水淡化、纯水制备和废水处理。

无机盐溶液的浓缩或脱盐；溶解的电离物质和中性物质的分离应用：中草药有效成分的分离和精制、纯水制备、水污染处理反渗透法，即膜法；反渗透是用一定的大于渗透压的压力，使盐水经过反渗透器，其中纯水透过反渗透膜，同时盐水得到浓缩，因为它和自然渗透相反，故称反渗透（RO）原水处理及纯化水制备半透膜：膜材料多为醋酸纤维素（CA）或芳香族聚酰胺膜两种。

反渗透装置主要有框板式、管式（管束式）、螺旋卷式及中空纤维式。

超滤的优点：没有相的转变，无需添加任何强烈的化学物质，可以在低温下操作，过滤速度较快，便于无菌处理等。

蒸馏法。

经过两次蒸馏的水，称为重蒸馏水。

重蒸馏水中不含热原，可作为医用注射用水常用蒸馏水器：塔式蒸馏水器、多效蒸馏水器、气压式蒸馏水器气压式蒸馏水器主要由自动进水器、热交换器、加热室、蒸发室、冷凝器及蒸气压缩机等组成。

具有多效蒸馏器那些优点，但电能消耗较大。

国内汽压式蒸馏水器已有生产，使用方便，效果较好。

注射用水的制备方法：反渗透法、蒸馏法（2005年版《中国药典》）注射用水可用蒸馏水机或反渗透法制备，其流程如下。

①纯化水—蒸馏水机—微孔滤膜—注射用水贮存②自来水—预处理—弱酸床—反渗透—脱气—混床—紫外线杀菌—超滤—微孔滤膜—注射用水。

纯化水的贮存周期不应大于24h，应采用循环管路输送注射用水的贮存应在80℃以上密封保存或65℃以上循环或4℃以下保温循环，贮存周期不宜超过12h 注射用水的输送应采用循环管路输送，管路应保温3灭菌技术灭菌和无菌制剂：直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类使用前处于无菌状态的制剂。

灭菌：应用物理或化学等方法将物体上或介质中所有微生物繁殖体及其芽孢全部杀灭或除去的手段。

灭菌法：杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽孢的方法或技术。

无菌：在任一指定的物体、介质或环境中无任何活的微生物。

无菌操作：在整个操作中利用或控制一定的条件，使产品避免被微生物污染的一项操作方法和技术。

灭菌制剂：采用某一物理或化学方法杀灭或除去所有活的微生物（包括繁殖体和芽孢）的一类药物制剂。

无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物（包括繁殖体和芽孢）的一类药物制剂。

无菌制剂的种类：注射剂、眼用制剂、植入型制剂、创面用制剂、手术用制剂灭菌制剂与无菌制剂的质量要求：无菌、无热原、澄明度、安全性、渗透压：要求等渗、pH: 4-9、稳定性、降压物质：符合规定灭菌方法分类：物理灭菌法包括加热、紫外照射、辐射、过滤等干热灭菌法、湿热灭菌法；化学灭菌法：气体灭菌法、化学杀菌剂；无菌操作法干热空气灭菌法：一般认为繁殖型细菌在100℃以上干热1小时即被杀死。

耐热性细菌芽孢在120℃以下长时间加热也不死亡，在140℃前后则杀菌效率急剧增长。

湿热灭菌法系指利用高压饱和水蒸气、流通蒸气和沸水进行灭菌的方法。

作用可靠，操作简便，是应用最广泛的一种灭菌方法，本法包括热压灭菌法，流通蒸气灭菌法、煮沸灭菌法和低温间歇灭菌等方法。

热压灭菌法系指利用高压饱和水蒸气加热法杀灭微生物的方法。

本法一般公认为最可靠的湿热灭菌法。

应用大于常压的水蒸气如1kg/cm2热压蒸气以15-20分钟，能杀灭所有细菌增殖体和芽孢。

湿热灭菌一般要求F0＝8－12分。

流通蒸气灭菌：即 100℃的蒸气灭菌，时间30-60min。

煮沸灭菌法一般是100℃， 30-60min。

此法灭菌效果差，必要时加入抑菌剂。

影响湿热灭菌的因素（1）微生物的种类和数量（2）蒸气性质（3）注射液的性质 (4)pH射线灭菌：微波灭菌、辐射灭菌、紫外线灭菌过滤除菌法：孔径大小必须足以阻止细菌和芽孢进入滤孔之内，大约为0.2μ m（芽孢大小约0.5μm)。

一般选用孔径0.22μ m的滤膜。

G6号垂熔玻璃漏斗是常用灭菌滤器。

气体灭菌法：环氧乙烷、甲醛、丙二醇、乳酸、过氧乙酸化学杀菌剂并不能杀死芽孢，仅对繁殖体有效。

化学杀菌剂的效果，依赖于微生物的种类及数目，物体表面光滑或多孔与否，以及化学杀菌剂的性质。

常用的有0.1 ％-0.2％新洁尔灭溶液， 75％酒精等。

无菌操作法无菌操作法在技术上并非灭菌操作，是整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。

适用于一些不耐热药物的注射剂、眼用剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备无菌操作场所：无菌操作室、层流洁净工作台；热原是微生物的代谢产物,注入微量就能使恒温动物体温异常升高的物质；由磷脂、脂多糖及蛋白质组成；热原=内毒素＝脂多糖；能溶于水、体积小、不挥发性；注射用水：是热原污染的主要来源；热原的去除方法：高温法、酸碱法、吸附法、离子交换、凝胶过滤、反渗透、超滤法。

4包装及设备药品包装：是指选用适宜的材料和容器，利用一定技术对药物制剂的成品进行分（灌）、封、装、贴标等加工过程的总称。

包装药品所用的物料、容器及辅助物，即药品的包装。

药品包装的操作过程包括：包装方法和包装技术。

分类：内包装、外包装药包材产品分类：Ⅰ类药包材指直接接触药品且直接使用的药品包装用材料、容器。

药品包装用PTP铝箔、药用PVC硬片、软膏管；Ⅱ类药包材指直接接触药品，但便于清洗，在实际使用过程中，经清洗后需要并可以消毒灭菌的药品包装用材料、容器。

药用玻璃管、玻璃输液瓶、安瓿；Ⅲ类药包材指Ⅰ、Ⅱ类以外其它可能直接影响药品质量的药品包装用材料、容器，输液瓶铝（合金铝）、铝塑组合盖。

药品包装技术：防湿包装与阻气包装；防湿包装与阻气包装常见形式主要有：真空包装、充气包装；常用的气体一般有：氮气、二氧化碳、及他们的混合气体遮光包装无菌包装安全包装安全包装分为：防偷换安全包装和儿童安全包装缓冲包装热收缩包装辅助包装：防伪包装技术、封缄技术、贴标技术5中药处理、提取设备中药前处理工艺中药材--挑选--洗药--切制---炮炙、烘干---粉碎---筛分--包装。

•将原药材进行净选、切制、炮制等制作而制成一定规格的炮制品，即饮片。

有生品和各种制品之分。

•将净选后的中药进行软化，再切成片、段、块等的切制品，一般通称为生片。

•将净药材或生片经炒制、烫制、煨制、煅制等或加人液态辅料（如黄酒、米醋、姜汁、蜂蜜等）使渗入组织内部，再经炒制、蒸制、煮制等所得饮片称为制品。

•中药炮制的目的是：使饮片达到一定的净度和纯度；消除或减少中药的毒性或副作用；改变和增强饮片固有的疗效；适用于中药制剂和贮藏。

中药前处理设备一、净选设备滚筒式洗药机二、切制设备将制作饮片的药材浸润，使其软化的设备为润药机。

对根、茎、块、皮等药材进行均匀切制的设备为切药机。

转盘式切药机往复式切药机药材切制后应及时进行干燥，干燥温度一般不超过800C，含挥发性物质的饮片温度不超过50C。

；饮片干燥设备常用的有翻板式干燥器、远红外、微波干燥器、振动干燥器、隧道式干燥器等炮炙设备，常用炮炙方法有蒸、炒、炙、煅等。

炒药机有卧式滚筒炒药机和立式平底搅拌炒药机，用于饮片。

粉碎机：（1）机械式粉碎机：锤式粉碎机，刀式粉碎机，齿式粉碎机，涡轮式粉碎机粉碎效率高；粉碎粒度60～ 320目；有自冷作用，使用范围广泛（2）研磨机：球磨机、振动球磨机、乳钵研磨机（3）气流式粉碎机：200～ 325目、加料粒度应在0.15mm以下、粉碎过程温度不升高，故适合于热敏性物料、缺点是动力消耗较大、有圆盘式及跑道式。