医疗药品管理新药申报资料中常见问题的分析

（医疗药品管理）新药申报资料中常见问题的分析
中药新药申报资料中常见问题的分析
壹、药学方面的常见问题
（壹）、制备工艺及研究资料5，6号资料
1、剂型选择的依据
（1）未充分了解所选剂型的特点和局限性，盲目求“新”或赶时髦而选择某些新剂型，如蛇胆川贝含片、××皂甙软胶囊。

（2）未考虑临床对所选剂型是否需要，或所选剂型的给药途径是否适于临床适应症。

如生脉滴丸，保心包贴膜用于手术创口；
（3）未从处方药物成分的理化性质（如溶解性、酸碱性、极性、解离度、稳定性等）方面，考虑所选剂型是否会影响制剂中药物的释放、吸收或
稳定性。

如牛黄不宜做成口服液，水溶性较差，于成品中较难鉴别检查
出来。

（4）用药对象选择不合理，治疗牙痛的药制成××香口胶。

（5）用药剂量偏多。

胶囊壹次服用6粒之上，偏多；若壹次服用量为15克生药，出膏率为10%，1.5克浸膏，若加辅料为2.0克，装0号胶囊，
5粒，基本认可。

若壹次服用量为50克生药，制成胶囊剂偏多，制成颗
粒剂则不会偏多。

若是50克生药，作成胶囊偏多，作成颗粒剂则不偏
多，但服用不如胶囊方便，应综合考虑。

（6）同壹品种已有多个剂型，但剂改所选剂型且无先进性。

如双黄连栓，用于治疗成人感冒。

2、工艺路线设计
（1）设计依据：①未提供；②阐述不够清楚，未从处方药味所含有效成分的理化性质、有关药材提取物的现代药理报道、中医临床用药情况及剂型要求等方面阐述设计思路，以说明处方中各药味的处理方法（如水提、醇提、打粉等）及所采用的成型工艺路线；③设计的理论依据不够充分时，未设计多条工艺路线进行实验对比。

（2）打粉入药：①选择过多药味以生粉入药，造成服用量偏大或卫生学指标难以控制；②未说明药材生粉入药的理由，或提供的依据不够充分。

（3）挥发油的提取和包合：①未提供某些含挥发油药材不提挥发油的依据；②挥发油和制剂的疗效有关，但未考虑提油；③固体制剂中，挥发油未设计对其包合，以增加其稳定性。

（4）醇提和水煎：①对方中药味所含有效成分的性质未加分析，就盲目沿袭传统用药习惯而设计将全方药材用水煎提；如青皮、大黄等②对某些既含水溶性又含醇溶性有效成分的药材，未说明理由而设计单用水提或单用醇提，如丹参、五味子等。

（5）分提和混提：①未考察药材中有效成分的理化性质或配伍变化（如生物碱类和有机酸类、鞣质类成分于共煎中可形成沉淀而于滤过操作中损失）而设计群药混提；②壹些药味可混提而设计为分提，致使工艺复杂化。

3、工艺条件的优选
（1）药材的前处理：净制，炮制：未说明符合药典或各地的炮制规范，自拟的炮制方法应提供理由和检验标准，且适合大生产。

粉碎：①未提供药材打粉的出粉率；②出粉率偏低。

（2）提取工艺：①正交试验的具体实验方法不明确（如未说明试验中药材的投料量、药材的含量、评价指标的测定方法和计算方法）；出膏率不应完全作为量化指标，水提和醇沉不宜放于同壹正交表中。

②因素水平选择欠妥，随意性太大，缺预试验摸索；③评价指标的含义表述不清，如“黄芩甙含量%”；③所选定的方案于正交表中不含或和直观分析的结果不壹致时，未进行说明或进行验证；
④多指标评价时，应用综合评分法计分所设计的权重系数缺乏依据。

（3）纯化工艺：①醇沉：未考察醇沉前药液浓缩程度、醇沉浓度、放置时间、放置温度等因素对有效成分的影响，未和醇沉前比较；能够通过正交试验，也能够单因素逐个做。

②高速离心法：未提供具体的工艺条件（如药液的相对密度、转速）；未说明高速离心前后有效成分的变化；3000～4000转/分的转速偏低。

③大孔吸附树脂法：未按有关技术要求提供树脂的关联资料及大孔树脂法纯化工艺的研究资料（尤其是未对成品中大孔吸附树脂的有机残留物进行检测）。

（4）挥发油包合工艺：①未提供包合工艺的研究资料；②包合试验的设计或内容过于简单，难以说明所确定的包合工艺条件是否合理。

（5）浓缩和干燥工艺：未提供具体的工艺参数，如药液浓缩的程度（用相对密度表示，且注明测定温度）、干燥温度、真空度、喷雾干燥进出口的温度等。

（6）成型工艺：①未提供成型工艺的研究资料（如考察辅料种类、用量等因素对制成品质量的影响，且对成型工艺条件进行优选等）；②成型工艺影响因素考察或工艺条件优选时缺乏量化的评价指标，如丹皮酚直接加入颗粒中压片。

③未提供辅料的标准出处和复印件。

（7）灭菌：①含生药粉的制剂，未说明入药前生粉的灭菌方法或措施；②制法中未说明灭菌的工艺条件（如温度、时间、照射剂量等）；③未提供灭菌条件选择的实验依据。

4、中试生产数据
（1）提供的数据不全，常遗漏的数据包括：中间体得量、辅料量、及质量检测数据；（2）成品率过高（≥100%）或过低（80%左右）；（3）工艺改进后未重新提供三批中试样品的生产数据，考察工艺的稳定性。

（二）、质量标准及起草说明7、10号资料
药材的质量标准
1、多品种来源的药材：（1）未于标准中明确实际生产投料所选用的品种；
如粉葛和野葛（2）未说明生产所用药材的产地，最好固定壹个产地。

2、法定标准中未收载的品种：（1）未提供药材标准的研究资料；（2）未提供药政部门下发的药材标准的正式批件。

3、地方标准中收载的品种：未提供药材的含量测定数据（三批之上）和稳定性试验资料。

4、药材的含测和含量限度：（1）未说明含测用药材的产地；（2）未提供不同产地药材的含测数据；（3）制剂和药材的含测方法不同时，未对二种方法的
片芯重表示；（2）处方药味书写和药典不符或和所提供的质量标准不符，如标准中处方药味注明了炮制方法，而于申请表中未注明。

2、和质量有关的理化研究资料及文献资料：（1）文献资料过于陈旧；（2）未提供主成分的理化性质和结构式；（3）未提供处方药味的有关理化性质的实验研究资料，如某些可用TLC法鉴别的药物未提供其鉴别试验资料（包括未成功的试验资料）。

3、稳定性试验：（1）未用当月生产批号的样品进行“0月”测定，如样品批号为“980525”，而“0月”数据试验日期为1999年1月20日；（2）卫生学检查中“细菌总数”和“霉菌总数”未用具体数据表示其检测结果；（3）工艺修改后未重新提供三批样品的稳定性试验资料；（4）质量标准修改后，未于稳定性试验资料中列入增加的检测项目或补做稳定性试验；（5）采用供质量标准研究的同批号样品进行稳定性试验（不符合常规）。

4、自检方案和复核方案：（1）自检和复核的样品批号不同；（2）检测数据相差较大（如含量、水分、崩解时间等）。

二、药理方面的常见问题
（壹）药效学资料13号
1、药效学试验于中药新药研究中的地位问题
（1）中医证的模型、西医病的模型，目前医学界公认的不多，远远不能适应中药新药研究的需要。

（2）人和动物的生理过程有着较大差距，动物试验只能作为参考，药效的最终确认必须以临床为依据。

（3）目前中药新药的审评没有壹个固定的尺度，随意性大，所以呼吁对于某些研究得较多的类别的药物尽快出台药效学研究指南。

2、不同类别的新药对药效学的要求
三类新药应要求对其适应症关联的指标进行较为全面的试验，四类新药
不需要研究得非常全面，只要选择几个可行的指标和原剂型比较就能够，壹、二类新药应要求对其适应症进行较深层次的研究，但指标选择不宜过宽，因为它不同于三类新药需针对那么广泛的临床症状。

由于三类、四类药物之间药效学研究缺乏统壹标准，对适应症相近的药物，
甚至会见到四类药研究指标反较三类药详细的情况。

壹般来说，三、四类中药新药的药效学试验即使没有很好的阳性结果，也应该让其上临床进行验证，但如为壹、二类新药，应尽可能地观察到和临床适应症关联的药效学试验阳性结果，可能的情况下，仍应尽可能探讨其作用机理。

例如：
“××口服液”主要药效仅做了体外抑菌抗病毒，体内抑菌，未做体内抗病毒，只做了壹种发热模型的解热试验和简单的镇咳试验。

而另壹个四类制剂——“××饮胶囊”，做了体内、外抗病毒，壹项解热，俩项抗炎，俩项免疫指标，较前者详细。

3、指标设计中应注意的问题：
“临床经验─药理试验─临床验证”的过程。

中药新药药效学药效学指标的设计应以临床经验为指导。

主要药效学指标最好对（西医）病不对（中医）证，重于观察客观指标和客观记
录。

传统中药组方适应症壹般比较宽泛，功能主治的描述有其特殊性，如常见的“活血化瘀”、“清热解毒”、“补气养血”、“滋阴润燥”、“补肾助阳”等，于药效学研究中虽有部分不甚成熟的动物“证”的模型，但不同申报材料对功效的理解，具体动物模型的选择上差别很大。

目前中药新药对临床适应症已有严格的限定，往往将适应症局限为某壹具体的西医病症。

因此，例如：
“××总甙”临床拟用于智力障碍，健忘，老年痴呆，症见肾虚髓海亏空，药效学试验除进行关联的学习记忆、改善脑供血指标外，仍专门利用“氢化可的松小鼠肾阳虚模型”观察受试药物对学习记忆功能的影响，且观察“阳虚”动物死亡率。

这样利用中医证的病理模型是合理的。

“××止痛消肿贴膏”和“××液”同为四类药，于功能主治中均有消肿止痛、活血化瘀作用，针对“活血化瘀”功效，俩家申报单位均提供了试验资料，前者的化瘀试验是观察大鼠尾根部被重物击打致急性挫伤的消肿作用，而后者则观察对肾上腺素、冰水致血瘀大鼠的改善血液流变学作用，显然，前者对化瘀作用的观察，更能反映受试药物的临床功效。

4、主要指标和次要指标的关系问题：
就指标设计而言，针对主症的主要药效学指标应该做深做透，而和主症关联性较差的指标可少做或不做。

例如：
××酊是壹个治疗牙痛的外用酊剂，镇痛应是其主要药效，申报单位做了三个镇痛试验，除常规的热板、扭体外，仅增做了壹项豚鼠齿龈电刺激镇痛试验，这对于评价受试药物的药效，尚显不足，故要求其补做家兔牙髓刺激镇痛试验。

而另壹种外用制剂——牙痛酊，于镇痛试验设计中采用了大鼠齿髓电刺激，则可认为合格。

于指标选择时，针对病因的指标往往较针对症状的指标更有说服力，例如：同样治疗痴呆的药物，××总甙（二类）所做指标为：对小鼠学习记忆的影响、对乙醇诱导小鼠记忆再现缺失的保护作用、对亚硝酸钠引起的小鼠记忆巩固障碍的影响、对氢化可的松致肾阳虚小鼠学习记忆功能的影响、对局灶性脑缺血－再灌注痴呆大鼠学习记忆障碍的影响、对神经细胞凋亡作用的影响等，××胶囊（三类）所做指标为：利用自然衰老大鼠模型、双侧颈总动脉结扎致痴呆大鼠模型，除考察其对空间学习记忆功能的影响外，观察了海马CA1区锥体细胞层神经元减少情况，神运营养因子3（NT3）、神经生长因子（NGF）及其受体TrkA表达情况；研究受试药物对兴奋性氨基酸注射致基底前脑胆碱能神经元损毁大鼠的空间及被动回避学习记忆功能的影响；对D-半乳糖注射所致小鼠脑老化模型的学习记忆能力的影响，且测定脑组织中过氧化脂质含量；对大鼠急性局灶性脑血管损伤模型影响等。

相对而言，后者于针对病因的指标上较前者更加深入。

而另壹种原拟治疗痴呆的药物——××胶囊（三类）因主要选择针对症状的指标，如学习记忆等，于上会评审时因其治疗功效不被认可，只能将适应症修订为健忘症。

5、中医证、西医病均无合适的病理模型的问题：
对于这些无合适病理模型的新药药效学试验，只能采用关联的药效指标来进行判断，这于西药的新药筛选、研究、开发过程中也是常有的，如抗癫痫病药，动物无癫痫病模型，但癫痫病往往伴有惊厥，故多数抗癫痫药均是从抗惊厥药中进行筛选出来
的，有抗癫痫作用的药物，均有抗惊厥作用，有抗惊厥作用的药物，可能具有抗癫痫病的作用。

6、防治性用药和治疗性用药问题：
壹般药效学研究中常用防治性给药方式观察药效，而临床大多为治疗性给药，因此对有些病种如单用防治性给药方式观察药效，则很有可能要求做治疗性给药的药效。

如“××颗粒”：处方为老中医经验方，功效为清热解毒，凉血消痤。

主要用于青春期痤疮。

药效学进行了体外抗菌（包括厌氧菌，痤疮丙酸杆菌等）、抗炎试验、对雌激素的影响等，从试验设计见基本合理，因为动物无痤疮病，所以无法造成痤疮模型。

此外，仍有壹些治疗痔疮的新药，同样由于动物无痔疮这壹病症，其药效学试验也无法造成痔疮模型，所以也只能找壹些关联的指标如抗炎、镇痛、止血、抗菌（局部溃疡模型）作用来进行试验，也基本认可。

7、药效学试验指标评价问题：行为活动，病理切片，微循环试验血液流态等的观察，往往缺乏量化、至少是半量化的分级评判标准。

例：
××胶囊中的大鼠慢性萎缩性胃炎，其胃粘膜病理形态观察仅有照片及文字性描述，缺乏量化分析。

又如××酊药效试验设计了壹项对黑色素杆菌致豚鼠齿龈炎的治疗作用，此模型基本合理，但仅以肉眼观察齿龈炎的病变情况，病理检查仅选4／8样本，且缺乏量化可比性的疗效指标。

8、对照设置不合理不合理问题：例如：
××胶囊治疗慢性盆腔炎，其药效学试验“对苯酚胶浆致大鼠子宫内膜炎、附件炎的影响”是其关键指标，观察了血液流变学、子宫卵巢脏器系数、输卵管畅通率、子宫卵巢的病理检查等，但申报资料未设空白对照（或假手术对照），故难于判断模型是否成功，只能要求重做。

9、试验设计中动物选择的问题
存于主要药效学试验中未选择俩种不同动物或俩种不同方法进行试验的情况。

例如：
××颗粒的功能为益气固摄、养血止血，用于脾虚失摄，经血非时而下。

药效学试验主要进行了子宫平滑收缩和止血俩方面的试验，大鼠离体子宫平滑肌收缩方面试验。

收缩子宫平滑肌是本品的主要药效之壹，但只进行壹种动物离体子宫平滑肌试验不能很好地说明问题，应再增加壹种动物离体子宫平滑肌试验和俩种不同动物于体子宫平滑肌试验。

10、剂量设计中的问题：
于预试验中可经等效剂量的计算选择合适的剂量，由于动物和人之间对药物的敏感性不完全壹致，如试验中于更小的剂量或更大的剂量时产生明显药效也是能够的，但必须于资料中说明，且要求临床进行Ⅱ期临床来选择合适的剂量。

对于壹、二类新药，基本上没有临床用药依据，临床用药剂量应根据药效学试验剂量来推断，有些资料根据文献报道来确定临床使用剂量，不可取，应以受试物的试验结果来确定。

例：××有效部位提取物，其拟临床人用量为600mg/日，按人70kg体重计算，即8.57mg/kg。

但按药效学试验大鼠试验剂量来见，其明显有效剂量为300mg/kg，按体表面积折算，拟临床人用量应于56mg/kg左右，所以其临床剂量的设计是极不合理的。

11、实验方法描述不详的问题：
这种情况给评价试验方法的可靠性和科学性造成困难。

如：用腺嘌呤拌食喂饲大鼠制备慢性肾衰模型，没有说明如何保证每只大鼠食入量的壹致，没有给出实验各组动物发病率及病情是否壹致的检测结果，有的没有详细的说明测定方法，有的给药方法、途径没有表述等等。

（二）、药理学资料14、15、16号
1、目前对急毒试验的见法
（1）LD50测定存于明显的不足：动物消耗量大，获得的信息有限，测得的LD50值且不精确；
（2）从新药安全性评价角度来讲，需要的不是精确的LD50值，而是更多的毒理学信息。

目前ICH（人用药品注册技术要求国际协调会议）三方已主张不采用LD50测定的方法；
2、国际上急毒性试验的主要要求
原则上：用尽可能少的动物获得尽可能多的急性毒性信息。

内容上：只需提供近似致死量（最大耐受量）和详细观察记录中毒记录；
方法上：最大耐受量试验，固定剂量法、近似致死量法；
3、长期毒性试验是保证临床用药安全的关键
▲长期毒性试验是判断壹个候选药物是否有进壹步开发的价值、通过权衡利弊能否过渡到临床的重要依据之壹。

▲长期毒性试验应于药理学试验（药效，药代，壹般药理，急性毒性试验）之后进行；试验设计应由药学、药理、毒理、临床研究人员，最好是仍
有统计学人员共同制定。

4、长毒试验常见问题
①低剂量等于或低于药效学的有效剂量，未找到安全剂量；
②高剂量设计过低而未找到毒性剂量；
主要原因：
①药效学和毒理学试验分离，互不交流；
②不考虑有效剂量和毒性剂量之间的关系，认为毒性高剂量做到相当于人
临床剂量的50倍就能够了。

③由于中药大多数是提取物，剂量难以加大；
④未进行预试验等。

5、中药的毒性试验的给药时间问题
于充分考虑其特殊性的前提下，应根据临床用药的实际情况且结合主治（适应证）的特点来定，
具体要求我国已基本参照ICH，建议和ICH壹致。

具体规定为：
★临床用药期为1周内者，免长期毒性试验；
★2周内者，应为4周。

★2-4周者，应为13周。

★4周之上者，大鼠应为26周，犬应为9个月。

此为最长试验时间。

★对需长期批复应用的药物，应做最长试验周期的长期毒性试验。

★对功能主治有若干项的，应按临床最长疗程的功能主治来确定长毒给药时间；
★对壹些慢性病的治疗药，应根据疾病临床实际所需疗程按最长试验周期提供长期毒性资料。

★为加快申报速度减少浪费，鼓励于长毒试验进行至和Ⅱ期临床试验疗程相等的给药时间时提交申报
资料
6、毒性药材和可能含有毒性成分的问题
▲壹、二类药及含有毒性药材、非法定药材或有十八反、十九畏类中药，应做俩种动物（啮齿类和非啮齿类）的长毒试验，试验周期应为临床疗
程的3～4倍
▲有小毒的药材应注意用量不能超过药典用量
▲凡于近年来发现所研制的药材（原料）有毒性作用或于复方中含有有毒成分的均按毒性药材处理
例如：广防己、青木香等药材，含马兜铃酸。

于药理毒理方面应首先做拆方试验以证明其为处方中不可缺少的药味，然后于原有毒理学试验的基础上，增加另外壹种敏感动物的长毒试验；于长毒试验中，增加反映肾脏毒性（肾小管损害）的较灵敏的检测指标；长毒试验给药周期至少三个月（且注意致癌观察）。

7、毒理学实验结果的分析和探讨
◆分析目的：数据变化是否和受试药有关；以确定无毒反应剂量、毒性反应剂量及安全剂量范围。

◆申报资料中对实验结果不分析、分析不合理；均将返回意见要求进行补充。

◆差异的生物学意义和统计学意义的关系：没有统计学意义不等于没有生物意义；有统计学意义也
不等于有生物学意义。

分析原则：综合分析，注意系统性和关联性。

8、毒理申报资料中的共性问题
◆试验设计欠合理（不符合前面讲述的原则），最主要于剂量、时间和结果分析上
◆每组动物数不够，试验中期、给药结束、恢复期结束应有足够的统计样
本数
◆试验设计于时间上缺乏合理的预见性，脱离临床指导原则中有关疗效评
价的时限要求
◆药效试验中的阳性结果，于大剂量、长期给药给药的情况下动物却是另
壹种表现（大多是没有反应），难以相信试验的科学性
◆Rat雌、雄的的摄食量和体重合且统计，不妥。

因为，随时间的延长，
如6个月时间，雄性大鼠体重可达500g，雌性大鼠200g多也属正常，如
合且统计会造成标准差很大；摄食量也壹样，结果性别差异的现象被掩
盖。

◆病理方案书由本实验室出具，应杜绝。

必须是由专门的从业人员出具。

◆申报后，遇到工艺路线改动时，工艺是否合理是按处方的功能主治，最
大限度地体现活性“有效性成份”，制剂的最终目的是供临床更好使用，
片面追求药学方面的而轻视生物学方面的做法是错误的。

应注重工艺改
进和整体疗效的关系。

◆不能简单写引用×××书×××文献，应说明理由。

◆打印错误，核对错误，不会接受这种理由。

三、临床方面的常见问题
（壹）文献综述和中医理论论证3号资料，20号资料
1、壹些建议
◆尽可能的查阅资料，查全查透
◆最好引用最新的、有权威性的文献
◆文献壹定要正确指出来源和出处
◆引用的文献应注明各年代的版本，因版本不同，剂量和用法可能不同
◆引用国家标准的最好附上该标准的复印件
◆流行病学的调研可参考西医的病的调研方案
◆治疗西医的病和中医的证均要于综述资料中表述出来，中、西医结合起来写
◆病因应阐述清楚，如咳嗽的病因是什么
◆儿童用药最好引用儿童疾病的报道文献，引用成人的不妥
◆含有毒性药材的三类药，应考虑尽量缩短用药时间，提供解毒措施综述壹开始不要下结论性意见，如效果如何好，能治什么病等
◆应结合临床特点，写出不良反应
◆外用药，尤其是脐疗药，要考虑中医理论的经络学说
2、二类药的方解
各种文献报道，无论牵强仍是附会，尽量写入文献综述，最好成提供关联的药效、毒理方面的佐证。

例：升麻治疗更年期综合症，需要引用国外的药理学文献。

3、三类药的方解
方解不拘壹格，注重流派，自圆其说即可，关键见临床试验结果。

4、经典方做成五类
文献中要引入已有研究的佐证，从临床、药理角度阐述，指出关联性。

如：用清热解毒药治疗脑出血，俩者之间的关系要有相应的基础研究数据和结果的支持。

（二）临床方案设计中应注意的问题21号资料
1、试验目设计要注意的问题：
于主要试验目的基础上附带考察壹至二个次要试验目的，则扩大了试验的观
察领域，获得到更多的试验结果。

方案设计时要对不同主次的试验目的表达清楚。

例如：于治疗肥胖性脂肪肝的同时，仍能够观察关联联的高脂血症以及该药
的减肥效应；于观察抗癌中药的同时，观察其增效减毒，提高生存质量的作用。

这样通过对同壹药物多角度、多领域试验效应的全面观察，不但展示了临床试验
的层次和水准，也扩大了药物的适应范围。