Notch信号通路与肿瘤研究进展
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Notch信号通路与肿瘤研究进展
段唐海
主要内容
一、Notch信号通路概述 二、Notch信号通路与肿瘤 三、Notch信号通路与肿瘤发生和转移的机制 四、针对 Notch信号通路的靶向治疗 五、展望
一、Notch信号通路概述
• 1916年近代遗传学家Morgan在果蝇体内发现了一 种新基因，当该基因发生突变时会造成部分果蝇 翅膀边缘出现缺刻（ Notch ），因此将该基因命 名为Notch基因。1980年Notch基因首次被克隆出 来。
• Notch 信号能增强蛋白激酶 Cθ ( PKCθ ) 的活性及 其膜易位能力。从而通过 IKKɑ/IKKβ/NIK 复合物 增强 NF-κB 的活性，诱导 p50 /p65 异源二聚体 入核， 启动 CyclinD1、Bcl2-A1以及 L7 受体 ɑ 基因，最终增强 NF-κ乳腺癌
• Suruchi 等研究发现， Notch1 在正常乳腺组织中 低表达，而在乳腺癌组织中其表达增加了 3 倍以 上。
• Chen 等研究表明，在乳腺癌细胞株中， Notch1、 Notch2 及 Notch 配体Jagged1 都 有 不 同 程 度 的 表 达， 同时发现 Notch 的靶基因HES1 高表 达。
Notch信号通路的活化
三次酶切：第一次在高尔基体内被furin蛋白酶切割为2个片断，转运到细胞膜形 成异二聚体。当配体结合到胞外区，Notch蛋白又发生两次断裂，首先，ADAM 家族的蛋白酶在靠近胞膜外的部位催化肽键断裂，然后，由早老素（PS）依赖 的γ-分泌酶（γ-secretase）在靠近胞膜内的部位切割，释放 Notch胞内区 （NICD），进入细胞核与转录因子CSL结合， 形成NICD/CSL转录激活复合体， 从而激活HES、HEY、HERP等碱性-螺旋-环-螺旋（ basichelix-loop- helix， bHLH ）转录抑制因子家族的靶基因，发挥生物学作用。
Notch信号通路与T-ALL
• Notch 信号通路与恶性肿瘤的关系最先在 人类 T-ALL 中被发现， Ellisen 等在 T-ALL 患者中发现 t(7；9)(q34；q34.3)染色体异 位现象。 t(7 ；9)染色体异位导致定位在 9 号染色体上的 Notch1 基因(tan1)断裂, 使其 胞外段丢失，从而释放胞内区NICD激活 Notch信号通路。
• Notch 信号还可以抑制 C-Jun N 末端激酶的活性 而发挥抗凋亡作用。
• 活化的 Notch1 可以通过增强 CDK2 和 CyclinD 的活性而促进细胞周期的进程。
• Hes1是 Notch 受体蛋白的靶基因之一，Hes1 蛋 白能通过抑制 Cyclin 依赖性激酶抑制因子p27kipl 的转录而促进细胞增殖。
• Parr 等研究显示， Notch1高表达可以引起人类乳 腺癌的低分化和低生存率。
三、Notch信号通路与肿瘤发生和转移的机制
• Notch 信号的激活可通过促进细胞增殖和抑制细 胞凋亡而诱导细胞发生致瘤性转化，通过维持细 胞大小、促进细胞的葡萄糖摄取和新陈代谢、激 活 PI3K/AKt和 NF-κB通路以及抑制肿瘤抑制基因 p53 的表达而起抗细胞凋亡作用。
• Notch信号通路广泛存在于脊椎动物和非脊椎动物， 在进化上高度保守，通过相邻细胞之间的相互作 用调节细胞、组织、器官的分化和发育。
• Notch信号通路由Notch受体、 Notch配体和CLS DNA结合蛋白等组成。
Notch受体与配体
哺乳动物有4种Notch受体（Notch1-4）和5种Notch配体 （Delta-like1，3，4 ， Jagged 1和Jagged 2 ）。
• Jagged1 经过 Wnt/β-catenin 途径诱导调节胃肿 瘤干细胞增殖并保持细胞低分化状态，与肿瘤的 大小和分化程度具有明显的相关性。
Notch 信号通路与结直肠癌
• Notch-1 在人结肠癌组织中高表达，其表达 水平的高低与结肠癌病理分级、病程和淋 巴结转移呈正相关。
• Notch-2 在结直肠癌中的表达要明显低于癌 旁和正常的结肠组织，其降低的程度与癌 细胞恶性程度和 TNM 分期 相关，Notch-2 低表达的同时伴有 Notch-1表达水平的升高 可提示预后不良。
Notch信号通路与胃癌
• 有研究报道，Notch1、Notch2 和 Notch3 在所有 8 株胃癌细胞系均有表达，Notch 的下游靶基因 HES1 在 7 株胃癌细胞系有表达。
• Notch1 信号可通过 CSL DNA 结合蛋白（CBF-1） 依赖方式结合环氧合酶 2（COX-2）启动子，经 G2 蛋白偶联途径或过氧化物酶增殖体激活受体 （PPAR）促进胃癌的增长。
Notch信号通路与AML
• AML 源自造血祖细胞的失调 , 其特征为过 度的自我更新和分化受阻。Tohda 等曾报 道 AML 细胞系及原发 AML 细胞有 Notch1 表达, 因此研究推测 Notch 信号可能与AML 细胞的异常生长有关 。
Notch信号通路与食管癌
• Lu 等研究发现，Notch-1 在食管鳞状上皮细胞癌 中的表达较正常食管黏膜上皮组织中明显降低， 在转染外源性 Notch-1-ICD 的食管癌 EC9706 细 胞中，Notch-1 基因的 mRNA 和蛋白表达水平均 明显增加，细胞凋亡率增加，并且发现 p65 和 Bcl-2 的表达明显下降 ，而p53 的表达明显增 加 ， 说明在 EC9706 细胞中活化的Notch-1 信号 可能 通过 p53 依赖方式调节 p65 和 Bcl-2的表达而诱 导细胞凋亡。
Notch信号通路的功能
• 参与胚胎发育。 • 参与T细胞发育。 • 维持造血干细胞自我更新。 • 调节血管生成。 • 越来越多的研究发现Notch 信号通路的紊乱
与肿瘤的发生、发展密切相关。
二、Notch信号通路与肿瘤
Cancer Cell. 2014 Mar 17;25(3):318-34.
段唐海
主要内容
一、Notch信号通路概述 二、Notch信号通路与肿瘤 三、Notch信号通路与肿瘤发生和转移的机制 四、针对 Notch信号通路的靶向治疗 五、展望
一、Notch信号通路概述
• 1916年近代遗传学家Morgan在果蝇体内发现了一 种新基因，当该基因发生突变时会造成部分果蝇 翅膀边缘出现缺刻（ Notch ），因此将该基因命 名为Notch基因。1980年Notch基因首次被克隆出 来。
• Notch 信号能增强蛋白激酶 Cθ ( PKCθ ) 的活性及 其膜易位能力。从而通过 IKKɑ/IKKβ/NIK 复合物 增强 NF-κB 的活性，诱导 p50 /p65 异源二聚体 入核， 启动 CyclinD1、Bcl2-A1以及 L7 受体 ɑ 基因，最终增强 NF-κ乳腺癌
• Suruchi 等研究发现， Notch1 在正常乳腺组织中 低表达，而在乳腺癌组织中其表达增加了 3 倍以 上。
• Chen 等研究表明，在乳腺癌细胞株中， Notch1、 Notch2 及 Notch 配体Jagged1 都 有 不 同 程 度 的 表 达， 同时发现 Notch 的靶基因HES1 高表 达。
Notch信号通路的活化
三次酶切：第一次在高尔基体内被furin蛋白酶切割为2个片断，转运到细胞膜形 成异二聚体。当配体结合到胞外区，Notch蛋白又发生两次断裂，首先，ADAM 家族的蛋白酶在靠近胞膜外的部位催化肽键断裂，然后，由早老素（PS）依赖 的γ-分泌酶（γ-secretase）在靠近胞膜内的部位切割，释放 Notch胞内区 （NICD），进入细胞核与转录因子CSL结合， 形成NICD/CSL转录激活复合体， 从而激活HES、HEY、HERP等碱性-螺旋-环-螺旋（ basichelix-loop- helix， bHLH ）转录抑制因子家族的靶基因，发挥生物学作用。
Notch信号通路与T-ALL
• Notch 信号通路与恶性肿瘤的关系最先在 人类 T-ALL 中被发现， Ellisen 等在 T-ALL 患者中发现 t(7；9)(q34；q34.3)染色体异 位现象。 t(7 ；9)染色体异位导致定位在 9 号染色体上的 Notch1 基因(tan1)断裂, 使其 胞外段丢失，从而释放胞内区NICD激活 Notch信号通路。
• Notch 信号还可以抑制 C-Jun N 末端激酶的活性 而发挥抗凋亡作用。
• 活化的 Notch1 可以通过增强 CDK2 和 CyclinD 的活性而促进细胞周期的进程。
• Hes1是 Notch 受体蛋白的靶基因之一，Hes1 蛋 白能通过抑制 Cyclin 依赖性激酶抑制因子p27kipl 的转录而促进细胞增殖。
• Parr 等研究显示， Notch1高表达可以引起人类乳 腺癌的低分化和低生存率。
三、Notch信号通路与肿瘤发生和转移的机制
• Notch 信号的激活可通过促进细胞增殖和抑制细 胞凋亡而诱导细胞发生致瘤性转化，通过维持细 胞大小、促进细胞的葡萄糖摄取和新陈代谢、激 活 PI3K/AKt和 NF-κB通路以及抑制肿瘤抑制基因 p53 的表达而起抗细胞凋亡作用。
• Notch信号通路广泛存在于脊椎动物和非脊椎动物， 在进化上高度保守，通过相邻细胞之间的相互作 用调节细胞、组织、器官的分化和发育。
• Notch信号通路由Notch受体、 Notch配体和CLS DNA结合蛋白等组成。
Notch受体与配体
哺乳动物有4种Notch受体（Notch1-4）和5种Notch配体 （Delta-like1，3，4 ， Jagged 1和Jagged 2 ）。
• Jagged1 经过 Wnt/β-catenin 途径诱导调节胃肿 瘤干细胞增殖并保持细胞低分化状态，与肿瘤的 大小和分化程度具有明显的相关性。
Notch 信号通路与结直肠癌
• Notch-1 在人结肠癌组织中高表达，其表达 水平的高低与结肠癌病理分级、病程和淋 巴结转移呈正相关。
• Notch-2 在结直肠癌中的表达要明显低于癌 旁和正常的结肠组织，其降低的程度与癌 细胞恶性程度和 TNM 分期 相关，Notch-2 低表达的同时伴有 Notch-1表达水平的升高 可提示预后不良。
Notch信号通路与胃癌
• 有研究报道，Notch1、Notch2 和 Notch3 在所有 8 株胃癌细胞系均有表达，Notch 的下游靶基因 HES1 在 7 株胃癌细胞系有表达。
• Notch1 信号可通过 CSL DNA 结合蛋白（CBF-1） 依赖方式结合环氧合酶 2（COX-2）启动子，经 G2 蛋白偶联途径或过氧化物酶增殖体激活受体 （PPAR）促进胃癌的增长。
Notch信号通路与AML
• AML 源自造血祖细胞的失调 , 其特征为过 度的自我更新和分化受阻。Tohda 等曾报 道 AML 细胞系及原发 AML 细胞有 Notch1 表达, 因此研究推测 Notch 信号可能与AML 细胞的异常生长有关 。
Notch信号通路与食管癌
• Lu 等研究发现，Notch-1 在食管鳞状上皮细胞癌 中的表达较正常食管黏膜上皮组织中明显降低， 在转染外源性 Notch-1-ICD 的食管癌 EC9706 细 胞中，Notch-1 基因的 mRNA 和蛋白表达水平均 明显增加，细胞凋亡率增加，并且发现 p65 和 Bcl-2 的表达明显下降 ，而p53 的表达明显增 加 ， 说明在 EC9706 细胞中活化的Notch-1 信号 可能 通过 p53 依赖方式调节 p65 和 Bcl-2的表达而诱 导细胞凋亡。
Notch信号通路的功能
• 参与胚胎发育。 • 参与T细胞发育。 • 维持造血干细胞自我更新。 • 调节血管生成。 • 越来越多的研究发现Notch 信号通路的紊乱
与肿瘤的发生、发展密切相关。
二、Notch信号通路与肿瘤
Cancer Cell. 2014 Mar 17;25(3):318-34.