肺腺癌免疫组化标记物的临床应用及其与基因突变关系的研究进展

肺腺癌免疫组化标记物的临床应用及其与基因突变关系的研究进展
杨翠林1自宝莉1李萍1周开华2
肺癌是最常见诊断和导致死亡的恶性肿瘤之
—⑴!非小细胞肺癌(noncmU l cell lung ccrcinomu, NSCLC)约占所有肺癌的80%-85%,腺癌(约占40%-50%)和鳞癌(约占20%-30%)是非小细胞肺癌的主要亚型［2-3］o在以前由于治疗的局限性，通常不需要对非小细胞肺癌进一步分类，因此在小样本中很少区分腺癌和鳞癌,随着靶向治疗和免疫治疗的发展，不仅改变了治疗策略，而且强调将NSCLC进一步分类为特定亚型的重要性［4-5］o在临床实践中，超过60%的肺癌患者就诊时已是晚期或出现远处转移，无法通过手术切除进行形态学诊断,诊断通常仅限于小活检标本或细胞系标本，而小活检标本在形态学上往往不足以确定组织学类型!在上述背景下，结合2015年世界卫生组织更新的肺癌亚分类指南，建议使用免疫组化法进一步对非小细胞肺癌精确分类;TTF-1、NapsFA、CK7和CK5/6% P63、P40分别为肺腺癌和鳞癌标记物［3］o本文就肺腺癌免疫组化标记物的临床应用及其与基因突变关系作一综述。

一、TTF-1的生物学特征与功能
TTF-1(Thyroid transc/ption factor-1)是NKx2家
族的成员之一，官方全名为(NK-2homeobvx1,
NKX2-1)，是一种含有同源结构域的转录因子。

人类TTFG由位于14号染色体上的单基因编码,cD-NA克隆实验表明,TTFG由三个外显子和两个内含子组成，多个转录起始点和选择性剪接产生5,末端具有异质性的mRNAs,3,端有一个较长的非翻译区［6］o牛、大鼠、小鼠和人类的TTFG由371-378个氨基酸组成,分子量在38-42kDu之间，它们的氨基酸序列具有98%相似性,60个氨基酸同源结构域完全保持不变［7］，表明TTFG具有高度的序列保
doi:10.3969/j.imn.1009-6663.2021.07.029
基金项目：北京医卫健康公益基金会“医学科学研究基金"(No.
B20186CS)
作者单位：1650000云南昆明，昆明医科大学附属甘美医院
2.650000云南昆明，昆明市第一人民医院呼吸科
通信作者：周开华,E-mail：zkh51033528@ 守。

TTFG在胚胎发生过程中调节甲状腺、肺和间脑的基因表达，研究表明,敲除小鼠中的TTFG基因会导致幼崽无法同时出现肺实质和甲状腺，并且在前脑中具有广泛的缺陷［8］。

肺组织中，TTFG控制对肺稳定和肺宿主防御至关重要的表面活性蛋白的表达，通过直接与SP-A、SP-B、SP-C、Clara细胞分泌蛋白"CCSP)和T1的启动子直接结合来调节表面活性剂蛋白的转录，从而确定了肺的谱系特异性发育⑼。

、N3psinA的生物特征功
Napsin A(novel aspaaiv proteinasa A)是一种天冬氨酸蛋白酶，基因位于染色体19q13.3上，编码45kDu的单链蛋白和420个氨基酸,其转录产物长度为1263bp,Napsin A基因的一级结构由信号肽、前肽区、功能区和C末端四部分组成［10］。

Giovanna 等+11〕研究表明，早在妊娠第12周Napsin A就在胎儿肺腺结构中表达，到妊娠第30周时表达减少，此时Napsin A的相,Napsin A的表达在病理条件下增加,包括炎症性疾病和肺发育不全,这大概是为了纠正功能性肺衰竭。

Napsin A 广泛分布于肺泡巨噬细胞以及n型肺泡表面上皮细胞,负责表面活性剂蛋白B的N端裂解事件，其蛋白水解活性对肺表面活性蛋白的成熟具有诱导作用,以此来维持肺的形态及功能［12］!
三、CK7的生物学特征与功能
CK7(细胞角质蛋白7)的相对分子质量为54 KDu,主要在腺上皮和移行上皮中表达，研究表明,几乎百分之百的肺腺癌表达CK7,对肺腺癌的诊断具有极高的敏感性，但其特异性较差，大约30%+ 60%的肺鳞癌也可表达CK7［13］o此外，CK7在乳腺、、腺、、皮和位生的腺中,,在腺和别时,需联合其他特异度较高的抗体如TTF-1、Napsin A 共同应用。

CK7的表达在肺癌的预后、与肺癌基因突变的相关性尚无研究，它的作用主要在肿瘤的诊断方面。

四、TTFG与NapsinA 在肺癌诊断中的价值
NSCLC分类最常用的免疫组化标记物有TTF- 1、Napsin A、CK5/6、P63和P40，这些标记物具有不同的敏感性和特异性［13］o TTF-1被认为是最敏感和最特异的标记物来定义起源于终末呼吸单位(TRU)的腺癌，其表达与肿瘤分化程度成反比，即与高分化肿瘤相比，低分化肿瘤不太可能表达TTF- 1［14'15］，研究表明，约60%-95%的原发性肺腺癌表达TTF-1,肺鳞癌几乎不表达TTF-1［13，16］。

Napsi-nA是继TTF-1之后新发现的另一种肺腺癌免疫组化标记物，在约70%-95%的肺腺癌、<3%的鳞癌中表达，而在小细胞癌、大细胞癌、肺神经内分泌肿瘤，不表达或呈低表达［17］o WHO指出，单个肺腺癌标记物(TTF-1、NapsinA)和单个鳞癌标记物(p40、p63)的免疫染色足以解决大多数非小细胞肺癌的诊断［18］!由于没有任何一个标记物对肺癌的诊断是完全敏感和特异的,所以需要使用一组抗体来提高诊断的正确率;一般认为,TTF-1/p63在肺腺癌和肺鳞癌中均是一个阳性而另一个阴性，若患者的TTF-1和P63均呈阴性结果，则认定为腺癌;所有缺乏鳞状细胞形态并显示p63和TTF-1共表达的肿瘤最好归类为腺癌［14,19］O
肺是其他转移癌常发生的器官之一，原发性肺腺癌常需与转移性腺癌相鉴别。

TTF-1被认为是原发性肺腺癌的可靠标记物，然而,TTF-1在其他器官的腺癌中也可呈阳性，包括结肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、前列腺癌等［20_21］o NapsinA在*型肺泡细胞中的表达可能被TTF-1上调，较早的研究表明，NapsinA是原发性肺腺癌的有用标记物,NapsinA对诊断原发性肺腺癌的敏感性较TTF-1稍高。

然而, NapsinA并非肺腺癌所独有，约79%的乳头状肾细胞癌和34%的肾透明细胞癌也可表达。

由于单个免疫组化标记物很难鉴别原发性腺癌还是转移性腺癌，有必要将几种标记物结合起来;此时，利用肺腺癌特异性的标记物(TTF1和NapTn A)结合乳腺癌标记物(ER a、PR、GCDFP15、mammaglobin和GATA-3)、肾细胞癌标记物(PAX8)、乳头状浆液性腺癌标记物(PAX8、PAX2和ER)、胃肠道腺癌标记物(CDX2)和前列腺癌标记物(NKX3.1)等可与转移性腺癌相鉴别［22］!
总之,TTF-1和Napsin A在原发性肺腺癌中高表达,是肺腺癌的两个特异性标志物,它们主要用于肺腺癌和肺鳞癌的诊断及鉴别诊断,以及区分原发性肺腺癌和转移性肺腺癌。

五、TTF-1与Napsin A表达在肺癌患者中生存预后的价值
TTF-1和NapTn A作为肺腺癌标记物在原发性肺癌诊断和鉴别诊断中的作用已被充分证明，它们的表达与肺癌患者预后的相关研究已经开展，但其在NSCLC患者中的预后意义仍存在分歧，大多数研究集中在TTF-1,少数研究讨论了Napsin A表达与预后的意义！
TTF-1与Ki-67增殖活性呈负相关，提示TTF-1阳性表达，可能具有良好的预后意义！一项动物研究表明,TTF-1的上调与良好的存活率相关，而下调与分化的丧失，肿瘤接种能力的增强和转移潜能的提高有关+2S SchiRky等a研究表明，TTF-1阳性的患者总生存期明显长于TTF-1阴性的患者(18个月比9个月，P<0.0001),在多因素分析中，TTF-1阳性仍然与较好的总体生存率相关("==0.38P< 0.0001)。

Li等［25〕研究了TTF-1在中国晚期肺腺癌患者中的表达对预后的影响，结果显示,在多变量分析中,TTF-1阳性肿瘤患者的中位无进展生存期明显长于TTF-1阴性的患者(22.7个月VS11.8个月，P<0.0001)，除了评估TTF-1对晚期肺腺癌患者生存预后影响外,还研究了TTF-1阳性表达患者是否比TTF-1阴性患者从培美曲塞化疗中获益更多，结果显示TTF-1阳性表达并不能预测对培美曲塞化疗的疗效。

一项荟萃分析表明［26］,与TTF-1阴性的非鳞状非小细胞肺癌患者相比,TTF-1过表达的患者生存率明显提高("==0.49,95%CX0.42〜0.57,P<0.00001)，亚组分析显示TTF-1表达与I 期(HR=0.65,95%CX0.50~0.84,P=0.0008)和D~IV期非小细胞肺癌(HR=0.38,95%C/：0.29〜0.49,P<0.00001)的预后显著相关。

以上研究表明,TTF-1阳性表达的患者比TTF-1阴性的患者可能有更好的生存率，但TTF-1阳性表达并不能预测对化疗的疗效。

然而,也有学者认为TTF-1很有可能通过增加肿瘤新生血管的生成从而加速肺癌的发展!生存数据方面，有研究表明［27］,在TTF-1阳性和阴性患者中,还分析TTF-1
V期肺癌患者的生存结局和化疗选择的关系，并不能确定TTF-1与生存结果或治疗选择之间的任何相关性。

TTF-1表达对肺腺癌治疗选择的预测作用有待前瞻性随机研究的验证。

NapsinA在II型肺泡细胞中的表达可能被TTF-
1上调，目前关于NapsinA的表达和肺癌生存预后之间的研究较TTFG的少。

来自克罗地亚的一项研究表明［28］Napsin A阴性的患者相对死亡风险高于阳性表达的患者(1=0-036)。

Ma等［29］研究表明, NapsinA的表达水平是影响肺癌患者生存的独立预后因素，高水平的Napsin A表达与生存呈正相关,高表达组和低表达组的5年OS率分别为87.6%和56.3%，多因素分析显示,Napsin A高表达和TTF- 1/NapsF A共同表达是早期肺腺癌患者良好生存的独立预后因素，早期肺腺癌患者术后应行IHC检测标本中的NapsinA表达水平,其意义不在于鉴别诊断，而在于能更好的判断预后。

目前，通过检测TTF-1与NapsinA的表达来预测生存预后作用未被充分利用,分析原因可能有以下几个方面。

首先，不同研究中对免疫组化染色的质量控制不同，包括抗体的来源、方法的选择、评分系统的选择、染色结果的评判标准大不相同。

此外,在以往的研究中，样本量相对较小、随访时间短、对组织学和分期缺乏控制，也是影响因素之一。

因此,仍需要制定统一的免疫组化染色标准以及在前瞻性随机研究中得到证实。

六、TTFG与NapsinA表达与基因突变的相关性
NSCLC存在不同驱动基因的突变，EGFR是目前被研究最全面的基因之一，目前的检测方法不能在临床上广泛普及。

因此，鉴定可预测EGFR突变状态的其他病理标记物在临床中可能非常有用。

日本NEJ002临床试验报道［30］,在TTFG表达阳性的ADC患者中，EGFR突变率显著高于TTFG阴性表达者，尤其是亚裔、女性和非吸烟者,显示出较高的EGFR突变率和TTFG阳性表达率,后续很多研究也发现，TTFG的表达状态与肺ADC患者EGFR突变有关［31-32］!
Won等［33〕研究表明，在97例EGFR突变的患者中，免疫组化TTFG染色均阳性，而TTFG阴性或者部分阳性者无一例EGFR突变。

一项荟萃分析［34］评估了NSCLC中TTFG表达与EGFR突变之的关,,TTF-1性的NSWLW
相比，携带TTFG过表达的患者，表现出更高的EG-FR突变率(OR=5.19,95%CI：3.60+7.47,P< 0.00001),TTFG的表达与外显子19(OR=4.63, 95%CI：2.89+7.41,P<0.00001)以及外显子21 (OR=3.16,95%CX：1.04~9.60)的EGFR突变显著相关(1=0.04)。

近期一项研究+32］也表明，TTF-1的表达水平与EGFR突变(1<0.001)呈正相关,随着TTFG表达水平增高,突变率也增高，表明不同的TTFG表达水平具有不同的EGFR突变率。

Li等［31〕回顾性研究了339例肺腺癌患者TTF-1、Napsin A的表达与EGFR突变情况，研究发现7.7%的病例为TTF-1、Napsin A双阴性，且这些病例均未包含EGFR突变，这一发现支持使用TTFG 和NapsinA免疫组化结果为双阴性的病例来识别EGFR突变的患者，在小活检标本中可以保留有限的组织用于其他辅助测试。

此外，有研究发现，肺粘液性腺癌通常无EGFR突变,相反,这些肿瘤最常携带KRAS激活突变，而且对TTFG和Napsin A呈阴性。

因此，当鉴定出真正的肺粘液性腺癌时，有学者提出可以避免进行EGFR突变检测。

七、TTF-1与NapsinA表达与基因突变相关性
的
EGFR突变在TTFG、NapsinA阴性表达的肺腺癌中有异常罕见，对EGFR突变有很高的阴性预测价值，当由于肿瘤组织不足、取材困难、费用昂贵等原因无法及时检测EGFR突变状态，或者由于临床原因需要紧急治疗时,TTF-1、NapsinA免疫组化染
色结果在一定程度上可以作为指导EGFR突变未知的晚期非小细胞肺癌患者抗癌治疗的生物标志物。

特别是TTFG阴性表达，可能是肺腺癌患者推荐常规化疗的替代指标，在一定程度上弥补了EGFR基因突变检测的不足。

小结
公认的肺腺癌免疫组化标记物有TTFG和Napsin A,在非小细的和亚分类中具有关键作用。

但肺癌的发生发展涉及复杂的细胞内信号传导和各种蛋白质生物标记物的表达,在过去的十多年中，发现了许多肺癌生物标志物,但这些物在实中分应用,这些良好的生物标记物能用来判断肺癌预后、监测疾病进展、治疗反应以及指导靶向治疗等，那么这些指标的临床意义就会扩大！
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晚期非小细胞肺癌靶向治疗研究进展
周健坤
非小细胞肺癌发病率呈逐年上升趋势,其死亡率在各类恶性肿瘤中居首！既往针对肺癌的治疗多以化疗和放射治疗为主，但以钳类为主的传统化疗方案毒副作用较多,整体疗效有限。

因此，全面提高肺癌患者的治疗水平和术后生存期,寄希望于高效、特异的新型抗癌药物的应用上！随着对表皮生长因子受体的激酶域内相关基因突变的发现和驱动基因研究的不断深入，肺癌进入了靶向治疗的时代。

EGFR-TKI和ALK抑制剂等药物在临床上使用后与传统的化学治疗相比,分子靶向治疗药物可以针对性的杀死肿瘤细胞，副作用轻微，安全性高。

临床上，晚期NSCLC患者通过组织学或血液样本基因检测，明确突变基因,个体化指导靶向药物治疗方案,使患者明显收益，生存周期和生活质量得到显著改善。

本文主要对晚期NSCLC治疗靶点、靶向治疗药物、常见耐药机制及耐药后的治疗策略进行综述。

主要治疗靶点和药物
一、EGFR突变
EGFR基因突变主要集中在人体7号染色体短臂12-14区的18-21外显子。

其中19号外显子的缺失（19Dei）和21号外显子的点突变"L858R）最
dol*10.3969/j.issn.1009-6663.2021.07.030
基金项目：2020年度安徽高校自然科学研究项目（No.
KJ2020A0974）;铜陵职业技术学院2020年度院级科学
研究项目（No.A02）。

作者单位:244000安徽铜陵，铜陵职业技术学院护理系常见,它们可引起酪氨酸激酶结构域活化，属于EG-FR-TKI的敏感性突变。

相关数据显示，在对非小细胞肺癌患者的活检中发现,48.6%的患者存在EG-FR突变,其中不吸烟的女性患者突变率高于吸烟的男性患者。

而针对青年肺腺癌患者的研究中发现, 90.5%存在19和21外显子的突变。

针对EGFR靶点研发的EGFR-KIs是研究最深入、使用最广泛的靶向药物，已成为存在EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗药物。

第一代可逆EGFR-KA 的代表药物吉非替尼，在存在EGFR突变的非小细胞肺癌患者的随访研究中发现,PFS为7.3个月、DCR为94.1%、ORR为64.7%。

第二代不可逆EGFR-KIs药物如：阿法替尼、达克替尼、来那替尼等可有效解决第一代可逆性EGFR-KIs的耐药问题;尤其对19外显子突变和L858R/T790M双突变的患者有显著疗效，但由于其对EGFR的选择缺乏针对性，因此在临床应用后，有多器官不良反应出现。

目前奥希替尼作为第三代不可逆EGFR-KA 药物出现，展示了极好的抑癌作用，不仅逆转了1、2代TKI药物因T790M突变而产生的耐药性问题，并且对人体的副作用小。

在2017年ESMO公布的研究数据中显示，一线使用奥希替尼治疗的NSCLC患者相较于一线使用吉非替尼的患者,PFS由10.2个月延长至18.9个月。

对于出现中枢神经系统转移的NSCLC患者，奥希替尼治疗组的PFS为15.2个月，而一代EGFR-TKIs药物治疗组的PFS仅为9.6个月，证实对于存在CNS转移的NSCLC患者，奥希
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[收稿日期：2020-09-19]。