抑郁症神经内分泌及细胞因子的研究进展

抑郁症神经内分泌及细胞因子的研究进展
抑郁症是精神科的常见病和多发病，病因复杂，涉及多个机制。

临床研究一致认为抑郁症的发病涉及神经内分泌的变化，并认为某些神经递质的变化可作为抑郁症神经生物学标志。

细胞因子目前成为研究的热点，较多研究表明其与抑郁症的发病有相关性，但具体机制有待进一步的研究。

本文就抑郁症神经内分泌及细胞因子方面的研究进展作一综述。

随着现代生活节奏的加快及激烈的市场竞争，罹患抑郁症的人群日渐增多。

抑郁症是一种常见的心境障碍，不仅表现为情绪低落、兴趣缺乏和快感缺失，还可伴有许多不适躯体症状。

具有高患病率、高复發率、高致残率，低识别率、低治疗率等特点。

因其治愈难，反复发作，为社会及家庭带来了沉重的负担。

北京的一项调查数据显示，北京社区15岁以上的人群当中，抑郁症终身患病率为6.87%，调查时点患病率3.31%，以此推算，北京地区正在患抑郁症的人数可能达到30万[1]。

且患病率不断上升，有年轻化倾向，目前青少年因自杀死亡率占第一位。

而且根据世界卫生组织调查，世界上10%～15%的人会经历一次抑郁发作。

目前抑郁症造成的经济负担已经位于世界重大疾病的第四位，预测到2020年可能上升为仅次于心脏病的第二大负担疾患[2-3]。

因此有效根治抑郁症，并对高风险人群早识别、早干预迫在眉睫。

研究抑郁症的发病机制则成为当前心身医学界的热点，为此取得了不少成果。

研究表明抑郁症涉及多系统、多机制发病，包括遗传、环境、心理社会因素、生物化学、神经递质、内分泌、免疫等诸多方面，但其具体发病机制目前尚未完全明确。

本文针对抑郁症神经内分泌及细胞因子的研究做一综述。

1 神经内分泌的研究
1.1 非单胺神经递质与抑郁症20世纪下半叶的研究发现，抑郁症是由神经递质降低而导致的，公认的说法是，单胺类递质系统是诱发抑郁症的重要影响因素[4]。

大量研究发现单胺类神经递质主要包括五-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）及其受体[5]。

许大剑等[6]通过中枢神经递质分析系统对302例抑郁症患者脑内单胺类神经递质进行研究分析，发现五-羟色胺（5-HT）和多巴胺（DA）、乙酰胆碱（Ach）与去甲肾上腺素（NE）均显著正相关，推断抑郁症患者存在着脑内神经递质对平衡的失调，而不仅仅是某种或某些神经递质的低下或亢进。

因此，目前临床上所应用的大多数抗抑郁药是通过减少中枢神经系统内单胺类递质的破坏，增加突触间隙内的浓度，从而调整神经递质平衡的方式来提高情绪的。

单胺假说及受体假说的提出对抑郁症发病机理具有一定的临床意义，而且对此的研究也较多，然而单胺递质的功能失调难以解释全部抑郁症的发病机制，例如有些抗抑郁剂并不作用于单胺能神经系统。

目前研究最关注的是非单胺神经递质，主要的非单胺神经递质有氨基酸、神经肽、神经激肽等。

受关注的氨基酸有谷氨酸（Glu）、γ-氨基丁酸（GABA）、活性甲硫氨酸等。

谷氨酸（Glu）是中枢神经的兴奋性氨基酸，在脑组织的含量很高，与其谷
氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受体在抑郁症发生中起重要作用。

Sanacora等[7]中提到大量的模型数据表明，不同类型的环境压力能够增强大脑边缘或皮质区域谷氨酸的释放或传递，从而通过诱导树突，减少突触等结构效应产生抑郁。

国内学者对先前的大量研究总结出抑郁症是一慢性疾病，长期的应激刺激会引起继发性的谷氨酸堆积，导致神经元兴奋性死亡，并且相应脑区神经元的损伤、死亡必然导致情感、认知、记忆功能障碍[8]。

γ-氨基丁酸（GABA）为脑内主要的抑制性神经递质，其在神经元细胞质内浓度很高，可直接从胞质释放到突触间隙发挥作用。

Sanacora等[9]早期研究表明GABA缺陷會产生抑郁相关表现，他用磁共振质子波谱测定了抑郁症患者脑内GABA浓度，显示患者组枕叶皮质GABA浓度较正常人明显偏低，经过5-HT 再摄取抑制剂治疗后枕叶皮质GABA浓度明显上升。

M?hler[10]通过总结大量的研究也证明了这一观点，并提出GABAA和GABAB将会利用γ-氨基丁酸在形成抑郁过程中发挥的病理生理机制成为新一代抗抑郁药。

神经肽Y（NPY）是一种广泛存在于中枢和外周并维持内环境稳态的激素，与神经内分泌、情绪、行为、减压等多种生理功能的调节息息相关。

Ozsoy等[11]学者研究40例门诊抑郁、焦虑患者及正常人群治疗前后血清神经肽Y的水平，结果显示患者组治疗前血清神经肽Y水平较低，经过抗抑郁治疗后水平升高或恢复正常。

这一发现说明了应用抗抑郁药物干预治疗能够逆转NYP濃度的变化，说明了神经肽Y参与了抑郁症的病理生理过程。

然而在此研究却发现应用氟西汀和舍曲林的患者组NPY 无明显变化，西酞普兰和文拉法辛组NPY明显升高。

而且只有抑郁组患者在治疗后NPY升高，焦虑组无明显变化，因此这一结论仍需进一步研究证实。

神经激肽（包括p物质）最初被认为参与了疼痛的调节，近年来研究得知p 物质（SP）是受体内源激动剂，给予SP可导致动物应激反应，且可被NK1受体拮抗剂所拮抗。

Blier等[12]发现SP能引起正常人产生与抑郁症病人相似的情绪，导致睡眠和神经内分泌的改变。

在临床上重症抑郁症患者血浆SP的循环水平升高，抗抑郁剂治疗会使之含量恢复正常。

其他学者通过对抑郁症患者抗抑郁治疗前后得出血浆P物质的变化与HAMD总分值的减分率呈显著正相关，得出血浆P物质水平改变可能是抑郁症病理生理的环节之一[13]，以上研究说明神经肽系统也可能成为新的抗抑郁治疗的靶点。

1.2 内分泌与抑郁症神经内分泌功能主要包括下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）、下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPT）、下丘脑-垂体-性腺轴（HPG）。

三大下丘脑-垂体-终末器官系统的功能失调就会引起抑郁症状。

主要表现在下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）功能亢进，这与HPA轴负反馈调节障碍有关[14]。

Pariante等[15]对此作出了相關研究，抑郁症患者CRH过度分泌，使血液、脑脊液及代谢物中CRH增高，导致CRH受体下调，从而造成分泌过多的CRH失去了作用位点，致使CRH在体内恶性循环地持续升高，最终产生抑郁症状。

是抑郁症导致了HPA轴功能亢进还是HPA轴亢进产生抑郁症，该学者对此作出解释：HPA轴亢进不是抑郁症的发展结果，这一持久的神经生物学表现将会易感抑郁。

同时也就解释了在长期的过早的生活压力下的人群容易罹患抑郁症的原因。

此外相关研究发现抑郁症下丘脑-垂体-甲状腺轴同样存在功能失调，表现为促甲状腺激素（TSH）对促甲状腺激素释放激素（TRH）的反馈不敏感，而并非甲状腺功能异
常导致甲状腺激素的分泌不足。

甲状腺功能与情绪密切相关，甲状腺功能低下可出现情绪低落等与抑郁症相似的症状，还有学者研究抑郁症患者下丘脑-垂体-性腺轴的活性是下降的[15-16]。

目前认为雌激素可能是通过5-HT系统发挥抗抑郁作用的，雌激素与中枢受体结合可增强突触后5-HT能效应，增加5-HT受体数量和神经递质的转运及吸收。

雌激素水平的下降会引起中枢神经内5-HT浓度及活性下降，从而产生抑郁。

另外国内外一些研究得出血脂代谢异常与抑郁症的发生及严重程度密切相关。

Lehto等[17]发现抑郁症患者血清总胆固醇及高密度脂蛋白下降，且下降水平与自杀行为有关。

后续的研究还发现低血清高密度脂蛋白胆固醇水平与抑郁症发病时间负相关，发病时间越长血清高密度脂蛋白水平越低，而且罹患冠心病的风险越高[18]。

国内学者王相兰等[19]研究得出低血清总胆固醇水平可能是抑郁症患者出现自杀行为的危险因素。

但国外学者Fiedorowicz等[20]认为低血清胆固醇水平和抑郁症自杀风险无关，研究结果尚存在争议，这需要笔者在以后的研究中进一步证实。

2 细胞因子的研究
越来越多的证据表明抑郁症的发生与免疫因素存在着密切的联系，抑郁症往往伴随有免疫功能的失调和炎症应答系统的激活。

免疫反应包括高水平的促炎细胞因子、急性期蛋白、趋化因子和细胞粘附分子[21]，而细胞因子成为了目前研究的热点。

细胞因子是免疫细胞和某些非免疫细胞分泌的生物活性蛋白，在创伤、炎症、感染和免疫改变时激活，参与受损组织的修复和体内平衡的恢复。

它们充当细胞之间的信息传递者，可被分为白介素（IL）、干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）、生长因子（GF）等几类，根据它们在炎症反应中功能的不同又分为促炎细胞因子（如IL-1、IL-6、IFNα、IFNγ、TNFα、TNFβ等）和抗炎性细胞因子（如IL-4、IL-10、IL-13等）。

促炎细胞因子的重要性不仅仅在于参与炎症应答，更重要的是在于神经形成和神经保护的作用。

持续的压力及其引起的促炎细胞因子的持续释放导致慢性的神经炎症，损伤神经，最终发展成抑郁。

Young等[22]研究发现抑郁症患者血清中IL-1、IL-6、TNFα浓度升高，对其进行抗炎治疗后促炎细胞因子水平下降，进而抑郁症状得以缓解，这说明了炎症过程影响抑郁症的形成与发展，同样较多学者的研究证明了这一观点。

Dahl等[23]通过对50例抑郁症患者与34例健康人群为期12周的追踪调查，发现未经治疗的抑郁组人群（IL）-1b、IL-1Ra、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、G-CSF、IFNg较健康人群显著增高。

经过12周的抗抑郁治疗后上述细胞因子水平显著降低到基线水平，与正常对照组无显著差异，且抑郁症状也得到了显著缓解。

Kim等[24]研究中抑郁症患者IL-6、TNF-ɑ、TGF-β以及IFN-γ/IL-4升高的同时伴有IFN-γ、IL-2、IL-4的降低，治疗后IL-6和TGF-β较治疗前降低，从而得出单核细胞促炎细胞因子的激活，Th1、Th2细胞因子的抑制可能与抑郁症的免疫失调相关的结论。

然而Dowlati 等[21]在荟萃分析中发现患有抑郁症的人群只有TNF-α和IL-6的水平较健康对照组高，然而其他的细胞因子：IL-1β、IL-2、IL-4、IL-10、IFN-γ无显著变化。

Liu等[25]荟萃分析得出抑郁症人群血中除TNF-α和IL-6较正常人高外，还发现
sIL-2R也较正常人群高。

另有国外学者Schmidt等[26]通过对30例患者组与健康组治疗前后细胞因子的研究得出细胞因子不仅是能导致抑郁，而且能更好的评价抑郁严重程度，以上研究及分析均支持炎症细胞因子在抑郁症的发生、发展及预后中的相关作用，进一步为细胞因子能够作为抑郁症的生物学标志物提供证据。

一些学者为了证实炎症因子与抑郁症的相关性，同样研究了炎症性疾病，如：心血管疾病、癌症和病毒感染等。

他们发现这类人群除了躯体不适外常伴随抑郁症状（包括疲劳、认知功能障碍），因此进一步说明了细胞因子在抑郁症的发生及发展中起着相关作用[27]。

细胞因子通过多种途径引起抑郁症状，相关研究总结出细胞因子通过直接或间接途径作用于大脑，影響突触内单胺递质的浓度及更新，或影响单胺受体的数量及功能，或作用于单胺转运体而引起单胺递质功能下降[28-29]。

Kim等[30]后续的研究通过抑制海马区糖皮质受体的功能，使其对糖皮质激素的反应下降，从而导致一定浓度的糖皮质激素增加促炎细胞因子的水平，降低抗炎细胞因子的水平，使炎性反应得不到抑制，反过来加重促炎细胞因子的激活，加重慢性炎症。

另外有报道称糖皮质激素表观遗传的改变也能增加抑郁的易感性，通过损伤情绪中枢的神经可塑性等方面引起抑郁症的发生。

由此可以推断出抑制细胞因子的持续激活、细胞因子缺失或其受体缺失将会产生抗抑郁作用，这又为抗抑郁治疗提出新观点。

由以上综述可总结出在抑郁症发病过程中，神经内分泌及细胞因子间互相影响，互相促进。

但目前研究仍局限于单一因素，对多因素间的关联研究鲜有报道，而且样本量较小，研究结果不一致，今后的研究方向应从不同发病年龄、不同发病时间、多因素等方面探索抑郁症的发病机制。

参考文献
[1]马辛，李淑然，向应强，等.北京市抑郁症的患病率调查[J].中华精神科杂志，2007，40（2）：100-103.
[2] Hirschfeld R M A.The epidemiology of depression and the evolution of treatment[J].The Journal of Clinical Psychiatry，2012，73（Suppl 1）：5-9.
[3] Schoepf D，Uppal H，Potluri R，et orbidity and its relevance on general hospital based mortality in major depressive disorder：A naturalistic 12-year follow-up in general hospital admissions[J].Journal of Psychiatric Research，2014，52（3）：28-35.
[4]朱敏.浅谈抑郁症的病因学研究进展[J].当代医药论丛，2015，9：158-159.
[5] Kautto M，Kampman O，Mononen N，et al.Serotonin transporter （5-HTTLPR）and norepinephrine transporter （NET）gene polymorphisms：susceptibility and treatment response of electroconvulsive therapy in treatment resistant depression[J].Neuroscience Letters，2015，590：116-120.
[6]许大剑，李跃华，赵翠萍，等.302例抑郁症患者脑内神经递质变化规律
研究[J].中国中医药信息杂志，2012，19（4）：12-14.
[7] Sanacora G，Treccani G，Popoli M.Towards a glutamate hypothesis of depression：an emerging frontier of neuropsychopharmacology for mood disorders[J].Neuropharmacology，2012，62（1）：63-77
[8]王銘.非单胺神经递质与抑郁症[J].中国医药指南，2014，12（3）：243-244.
[9] Sanacora G，Gueorguieva R，Epperson C N，et al.Subtype-specific alterations of gamma-aminobutyric acid and glutamatein patients with major depression[J].Archives of General Psychiatry，2004，61（7）：705-713.
[10] M?hler H.The GABA system in anxiety and depression and its therapeutic potential[J].Neuropharmacology，2012，62（1）：42-53.
[11] Ozsoy S，Eker O O，Abdulrezzak U.The Effects of Antidepressants on Neuropeptide Y in Patients with Depression and Anxiety[J].Pharmacopsychiatry，2016，49（1）：26-31.
[12] Blier P，Gobbi G，Haddjeri N，et al.Impact of substance P receptor antagonism on the serotonin and norepinephrine systems：relevance to the antidepressant/anxiolytic response[J].Journal of Psychiatry & Neuroscience：JPN，2004，29（3）：208.[13]楊斌，王有德，张兰，等.抑郁症患者血浆P物质含量变化及其相关性研究[J].中华精神科杂志，2006，39（2）：78-80.
[14] Pariante C M，Lightman S L.The HPA axis in major depression：classical theories and new developments[J].Trends in Neurosciences，2008，31（9）：464-468.
[15] PetrlováB，Rosolova H，Hess Z，et al.Depressive disorders and the metabolic syndrome of insulin resistance[J].Seminars in Vascular Medicine，2004，4（2）：161-165.
[16] Fraser S A，Kroenke K，Callahan C M，et al.Low yield of thyroid-stimulating hormone testing in elderly patients with depression[J].General Hospital Psychiatry，2004，26（4）：302-309.
[17] Lehto S M，Hintikka J，Niskanen L，et al.Low HDL cholesterol associates with major depression in a sample with a 7-year history of depressive symptoms[J].Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry，2008，32（6）：1557-1561.
[18] Lehto S M，Niskanen L，Tolmunen T，et al.Low serum HDL-cholesterol levels are associated with long symptom duration in patients with major depressive disorder[J].Psychiatry and Clinical Neurosciences，2010，64（3）：279-283.
[19]王相蘭，洪春霞，魏钦令，等.血清总胆固醇水平和抑郁症患者自杀行为的相关性分析[J].中国实用医药，2010，5（31）：34-36.
[20] Fiedorowicz J G，Coryell W H.Cholesterol and suicide attempts： a prospective study of depressed inpatients[J].Psychiatry Research，2007，152（1）：11-20.
[21] Dowlati Y，Herrmann N，Swardfager W，et al.A meta-analysis of cytokines in major depression[J].Biological Psychiatry，2010，67（5）：446-457.
[22] Young J J，Bruno D，Pomara N.A review of the relationship between proinflammatory cytokines and major depressive disorder[J].Journal of Affective Disorders，2014，169：15-20.
[23] Dahl J，Ormstad H，Aass H C D，et al.The plasma levels of various cytokines are increased during ongoing depression and are reduced to normal levels after recovery[J].Psychoneuroendocrinology，2014，45：77-86.
[24] Kim Y K，Na K S，Shin K H，et al.Cytokine imbalance in the pathophysiology of major depressive disorder[J].Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry，2007，31（5）：1044-1053.
[25] Liu Y，Ho R C M，Mak A.Interleukin （IL）-6，tumour necrosis factor alpha （TNF-）and soluble interleukin-2 receptors （sIL-2R）are elevated in patients with major depressive disorder： a meta-analysis and meta-regression[J].Journal of Affective Disorders，2012，139（3）：230-239.
[26] Schmidt F M，Schr?der T，Kirkby K C，et al.Pro-and anti-inflammatory cytokines，but not CRP，are inversely correlated with severity and symptoms of major depression[J].Psychiatry Research，2016，239：85-91.
[27] Gouweleeuw L，NaudéP J W，Rots M，et al.The role of neutrophil gelatinase associated lipocalin （NGAL）as biological constituent linking depression and cardiovascular disease[J].Brain，Behavior，and Immunity，2015，46：23-32.
[28] Furtado M，Katzman M A.Examining the role of neuroinflammation in major depression[J].Psychiatry Research，2015，229（1）：27-36.
[29] Og?odek E，Szota A，Just M，et al.The role of the neuroendocrine and immune systems in the pathogenesis of depression[J].Pharmacological Reports，2014，66（5）：776-781.
[30] Kim Y K，Na K S，Myint A M，et al.The role of pro-inflammatory cytokines
in neuroinflammation，neurogenesis and the neuroendocrine system in major depression[J].Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry，2016，64：277-284.。