急诊ICU4

长托宁脑保护
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结 论
• 长托宁对大鼠全脑缺血再灌注损伤时脑组织TNFα的表达具有明显的抑制作用，较山莨菪碱效果持 续时间长，作用明显，从而对抗全脑缺血再灌注 损伤
• 意义：为临床上心跳呼吸骤停后或其他原因导致 的脑缺血缺氧后脑复苏提供了一个可能的有效的 选择。
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长托宁对大鼠急性全脑缺血再灌注后 NF-κB的影响
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新型选择性抗胆碱药－长托宁
长托宁的作用
®
改善微循环障碍
抑制炎性反应
细胞、器官保护
提高救治能力、遏制危重状态
降低急危重症病死率
长托宁
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盐酸戊乙奎醚与阿托品主要动力学参数比较*
®
参 数 达峰时间（Tmax） 峰浓度（Cmax） 曲线下面积（AUC） h
单 位
盐酸戊乙奎醚 1 mg(im) 0.56±0.17
长托宁肺保护
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结果、结论
• 结果 ：与CLP组比较，处理组肺组织SOD活性明显升 高(P < 0.05)，MDA含量显著降低(P < 0.05)，iNOS mRNA表达明显减弱(P<0.05)。 光镜见处理组小鼠肺淤血减轻，炎细胞浸润明显 轻于CLP组。电镜观察见处理组线粒体膜仞保持完好， 未见破裂或空泡化，板层小体排空现象明显减轻。 • 结论：给予0.45 mg/kg盐酸戊乙奎对腹腔感染脓毒症小 鼠肺组织有明显的保护作用
曹锋生 韩继媛 田兆兴
华中科技大学同济医学院附属协和医院急诊科 北京大学第三医院急诊科
岭南急诊医学杂志2006年2月第11卷第1期
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试验方法、目的
• 本研究参照Pulsinelli 四血管阻断法建立大鼠全 脑缺血再灌注损伤模型。
• 应用ELISA方法检测脑组织TNF-α的表达。
• 探讨长托宁对全脑缺血再灌注损伤时的脑保护
阿托品 2 mg(im) 0.68±0.63 6.70±0.90 44.10±4.50 4.20±0.80 44.28±0.85
μ g ·L
-1
13.20±2.11
-1
μ g· h· L
133.16±14.75 10.34±1.22
消除半衰期（t1/2β ） h 廓清率（CL）
*
L·h
-1
6.29±0.68
曹锋生 韩继媛 任红刚
华中科技大学同济医学院附属协和医院急诊科
临床急诊杂志2006年第7卷第1期
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试验方法、目的
• 本研究参照Pulsinelli 四血管阻断法建立 大鼠全脑缺血再灌注损伤模型。 • 应用ELISA方法检测脑组织TNF-α的表达。 • 探讨长托宁对全脑缺血再灌注损伤时的 脑保护作用机制，并与山莨菪碱进行比 较。
变及生存率的影响
詹佳 王焱林 贾宝辉 雷利荣 王成夭
武汉大学中南医院麻醉科
长托宁肝保护
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试验方法、目的
*方法 采用盲肠结扎并穿孔（cecal ligation and
puncture,CLP）复制败血症模型。
*55只小鼠随机分为对照组、CLP组和PHC 组。
* 模型制备成功后 6h 取肝脏进行光镜和电镜检查，
保护作用。能提高细胞对缺血缺氧的耐受性，
保持细胞膜及溶酶体和线粒体等细胞器的完整
性，减少溶酶体的释放和细胞因子的产生。
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结论（二）
病理形态学检查也显示，0.45 mg/kg PHC 腹腔注射，小鼠肝 脏炎性反应及肝细胞凋亡现 象减轻，肝细胞核较规则，细胞器的变化也相 对减轻。
提示 PHC 有抗感染性休克作用， 其机制可 能与抑制细胞凋亡，保持细胞膜及细胞器的完 整性有关。
• 早期表现
医学背景与前提
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病因
系统功能 障碍
炎性反应
脓毒症 脓毒性休克 早期临床表现
微循环 障碍
氧供障碍
器官损害
医学背景与前提
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脓毒症和脓毒休克的治疗
• 容量复苏 • 应用血管活性药物
–多巴胺 –肾上腺素 –抗胆碱药
医学背景与前提
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常用抗胆碱药
阿托品 东莨菪碱 山莨菪碱（654-2） 长托宁
– SIRS>50%
医学背景与前提
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• 美国衣阿华（Iowa）大学调查ICU和普 通病房3708例： 68％符合SIRS 随SIRS严重程度增高，病死率增高。
Hale Waihona Puke Baidu
医学背景与前提
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病死率随宿主反应的进展而上 宿主反应 无SIRS 符合2条SIRS标准 符合3条SIRS标准 符合4条SIRS标准 脓毒症 严重脓毒症 病死率（％） 3 7 10 17 16 20
※
微循环障碍与莨菪类药的临床应用.杨国栋主编.人民卫生出版社
医学背景与前提
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抗胆碱药的临床应用
※
• 2005年10月岳茂兴等山莨菪碱联合应用 地塞米松救治腹部外科手术并发MODS -病死率较对照组明显下降 -治疗组24.44％，对照组33.33% 有效遏制危重状态，重要脏器无损伤
※
中华急诊医学杂志.2005.10.第14卷.第10期.P.800-803
0.1679±0.0116#
0.1558±0.0399
#
0.1558±0.0399#
0.1174±0.0079*
0.1469±0.0197*
0.1163±0.0161 * 0.1007±0.0044 **▢
0.1020±0.0127**
0.0981±0.0315*
0.1152±0.0239**▢
0.0959±0.0113**
全身炎症反应 SIRS
胰腺炎
烧伤 缺血
SIRS由感染引起则称为脓毒血症（sepsis）
医学背景与前提
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SIRS的发生率
– 急诊及ICU病房中SIRS>68%
• 美国 Rangel-Frans一项前瞻性研究
• 意大利 sepsis 研究中心
– >50%的ICU病人1年内都符合SIRS诊断
• Pillet等发现外科ICU
与S组比较：# P <0.01；与IR组比较：*P<0.05 ,**P<0.01；与A组比较：▢P<0.05
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结 论（一）
• 长托宁和山莨菪碱可以通过抑制脑组织NF-κB 的活化，在GCIR时起到脑保护作用 。 • 为临床上心跳呼吸骤停后或其他原因导致的脑
缺血缺氧后脑复苏提供了一种可能的有效的选
观察48h内小鼠的生存情况。
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各组动物术后不同时间生存率比较
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光镜下CLP组肝脏（HE×200 ）
光镜下PHC组肝脏（HE×200）
电镜下CLP组肝脏（ ×15000）
电镜下PHC组肝脏（×15000）
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结论（一）
*长托宁具有与东莨菪碱等抗胆碱药类似的细胞
医学背景与前提
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感染
脓毒性休克病理生理
损伤 坏死组织
休克
病因（一次打击）
内环境机制紊乱 肠道粘膜屏障功能障碍
二次打击
体液或细胞介质 激活和释放 直接或间接的远离脏器 损伤或障碍
脏器的氧供障碍
三次打击 MODS/MOF
医学背景与前提
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脓毒症和脓毒休克的临床表现
– 血容量不足 – 外周血管扩张 – 心肌抑制和高代谢状态并进一步导致氧供需 失衡 – 毛细血管渗漏
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光镜下CLP组肺组织病理: 肺泡腔内大量弥漫性中性粒细胞浸润,部分有脓肿形成, 可见不同程度的肺不张,坏死,代偿性肺气肿（HE，×400） Figure 1 Lung of CLP group a number of neutrophils infiltrate, lung abscess, pulmonary atelectasis and necrosis (HE, original magnification×400)
感染性休克
46
医学背景与前提
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发生率
美国胸科医师学会、危重病医学学会 （ACCP/SCCM）报告： 脓毒血症 75 万（例/年）！ 22.5 万/年的死亡与之有关！ 中国约有 300 万（例/年）！！
医学背景与前提
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死亡率
脓毒血症并发MODS、MOF的死亡率
30~50%
50~90%
（涉及内科、外科、围手术期范围等）
作用机制，并与山莨菪碱进行比较。
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2h亚组
结 果
全脑缺血再灌注时NF-κB的活化表达(光密度值，A值)（x±s）
6h亚组 12h亚组 24h亚组
S组 IR 组 A组 P组
0.0623±0.0141
0.0536±0.0307
0.0777±0.0408
0.0648±0.0139
0.1328±0.0120#
光镜下处理组肺组织病理:肺泡腔内未见明显的中性粒细胞浸润（HE，×400） Figure 2 Lung of PHC group only a few neutrophils infiltrate (HE, original magnification×400)
长托宁肺保护
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电镜下处理组肺组织病理: 板层小体排空减轻,未见线粒体膜的断裂、 解体、嵴粒溶解以及线粒体空泡化 (×10000) Figure 4 Lung of CLP group mitochondria vacuolization and ridge dissolution in only a few alveolar epithelial cells and vascular endothelial cells and a few emptied lamellar bodies (original magnification×10000
10.22±4.03* 5.72±0.37▢
1.78±0.14
8.56±2.83* 5.45±0.42▢ 4.89±0.39▢■
3.76±0.25▢▢ 4.86±0.19▢■■
与S组比较：* P <0.01；与IR组比较：▢P<0.05 ,
▢▢P<0.01；与A组比较：■P<0.05, ■■P<0.01
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盐酸戊乙奎醚对腹腔感染脓毒症小鼠肺损 伤的保护作用
武汉大学中南医院麻醉科 王焱林 雷利荣 贾宝辉 詹佳 王成夭 宋学敏
长托宁肺保护
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目的方法
• 目的： 探讨盐酸戊乙奎醚在腹腔感染脓 毒症后，肺组织超氧化物歧化酶（SOD） 活性、丙二醛（MDA）含量和诱导型一 氧化氮合酶（iNOS）mRNA的表达变化 及其机制。 • 方法：活检、电镜观察
R
长托宁®在急诊、ICU的 临床应用
湖北拓朋医药 2006年4月
医学背景与前提
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ICU 收治对象
呼衰
肝衰
肾衰
严重创伤 大手术
休克
心肺复苏
心率失常
败血症
昏迷
心衰
医学背景与前提
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感染与宿主炎症反应的相互关系
菌血症 病毒血症 真菌血症 寄生虫血症
感染 infection
创伤
脓毒血症
sepsis
X±SD
药效更持久！
曾凡忠.新药长托宁研究和应用概况论文集.四川，成都科技出版社.2002:4—１０
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新型选择性抗胆碱药－长托宁
长托宁药理作用特点
®
抗胆碱作用 更强
作用时间 更长
药副反应 更少
长托宁器官保护
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新型选择性抗胆碱药－长托宁
细胞保护作用
®
长托宁脑保护
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长托宁影响大鼠全脑缺血再灌注后肿瘤坏死因子α表达的研究
长托宁脑保护
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2h亚组
结
6h亚组
果
12h亚组 24h亚组
全脑缺血再灌注时TNF-α 的表达(浓度值，ng/ml)（x±s）
S组
IR组 A组 P组
1.82±0.44
3.24±0.82* 2.92±0.76 2.86±0.37
1.64±0.49
4.60±0.30* 3.79±0.21▢▢
1.63±0.58
※
微循环障碍与莨菪类药的临床应用.杨国栋主编.人民卫生出版社
医学背景与前提
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抗胆碱药的临床应用
※
• 1959年钱潮应用阿托品抢救中毒型细菌 性痢疾，病死率从20％下降到0.5％ • 1965年祝寿河应用山莨菪碱抢救各类感 染性休克，效果卓越 • 1963年至1971年杨国栋应用东莨菪碱抢 救232例感染性休克，病死率从50％下降 至11.2％
• • • •
医学背景与前提
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抗胆碱药的作用
※
• • • • •
调节自主神经功能 改善和疏通微循环 改善血液的流变学 细胞保护 改善心功能和抗心率紊乱
※
微循环障碍与莨菪类药的临床应用.杨国栋主编.人民卫生出版社
医学背景与前提
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抗胆碱药的作用
※
• • • •
调节免疫功能 兴奋呼吸中枢 中枢神经系统作用 解除全身平滑肌痉挛及封闭M和ɑ受体的 作用 • 类肾上腺皮质激素样作用
择。
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结 论（二）
由于山莨菪碱是短效制剂，且不易通过血
脑屏障，以及非选择性抗胆碱能作用，在临床
上需大量持续静滴才能起到较好的脑保护作用，
同时有较多的副作用如：心率增快等，使其在
临床心肺脑复苏时的应用受到一定影响 。
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盐酸戊乙奎醚对腹腔感染败血症小鼠肝脏病理组织学改