CCL14是肺腺癌患者预后和免疫浸润的标志物

刘华松等CCL14是肺腺癌患者预后和免疫浸润的标志物第24期
CCL14是肺腺癌患者预后和免疫浸润的标志物①
刘华松贺方丽徐兰兰②（湖北医药学院附属十堰市太和医院胸心外科，十堰442012）
中图分类号R734.2文献标志码A文章编号1000-484X（2021）24-2993-07
［摘要］目的：旨在揭示C-C基序趋化因子配体14（CCL14）在肺腺癌组织中的表达，及其在肺腺癌进展和免疫浸润中的作用价值。

方法：使用UALCAN、Timer、GEPIA和TISIDB数据库探究CCL14在肺腺癌进展和免疫浸润中的作用价值。

结果：
CCL14在肺腺癌组织中的表达水平下降，且与肺腺癌患者临床分期、性别、吸烟史、组织学亚型和肿瘤蛋白p53（TP53）突变相关。

CCL14表达水平下降的肺腺癌患者预后不良。

CCL14表达水平与肺腺癌纯度、免疫B细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、巨噬细胞、树突状细胞和嗜中性粒细胞水平相关。

CCL14表达水平与肺腺癌免疫浸润细胞标志物相关。

CCL14可能参与嗜中性粒细胞趋化性、白细胞趋化性、淋巴细胞趋化性、调节炎症反应、细胞因子与细胞因子受体的相互作用和趋化因子信号通路参与肺腺癌进展。

结论：CCL14在肺腺癌组织中的表达水平降低，升高CCL14表达的肺腺癌患者倾向于较好的预后。

CCL14表达水平与肿瘤纯度和免疫浸润细胞密切相关。

表明CCL14可能是肺腺癌患者预后和免疫浸润细胞标志物。

［关键词］CCL14；肺腺癌；预后；免疫浸润
CCL14is a marker of prognosis and immune infiltration in patients with lung adenocarcinoma
LIU Hua-Song，HE Fang-Li，XU Lan-Lan.Department of Cardiothoracic Surgery，Taihe Hospital，Hubei University of Medicine，Shiyan442012，China
［Abstract］Objective：To reveal the expression of C-C motif chemokine ligand14（CCL14）in lung adenocarcinoma and its role in the progression of lung adenocarcinoma and Immune infiltration.Methods：UALCAN，Timer，GEPIA and TISIDB databases were used to explore the role of CCL14in lung adenocarcinoma progression and immune infiltration.Results：Expression of CCL14in lung adenocarcinoma tissue decreased，and it was related to clinical stage，sex，smoking history，histological subtype and tumor protein p53（TP53）mutation in lung adenocarcinoma patients.Lung adenocarcinoma patients with decreased expression of CCL14had a poor prognosis.Level of CCL14expression was correlated with lung adenocarcinoma purity，immune B cells，CD4+T cells，CD8+T cells，macrophages，dendritic cells and neutrophils.Level of CCL14expression was correlated with lung adenocarcinoma immune cell infiltration L14was involved in lung adenocarcinoma progression via neutrophil chemotaxis，leukocyte chemotaxis，lymphocyte chemotaxis，regulation of inflammatory response，interaction between cytokines and cytokine receptors and chemokine signaling pathway.Conclusion：Expression of CCL14in lung adenocarcinoma tissue decreased，while the lung adenocarcinoma patients with increased expression of CCL14tended to have a better prognosis.Expression level of CCL14was closely related to tumor purity and immune cell infiltration.This indicates that CCL14may be a marker of prognosis and immune infiltration in patients with lung adenocarcinoma.
［Key words］CCL14；Lung adenocarcinoma；Prognosis；Immune infiltration
肺癌是世界上常见的恶性肿瘤之一，具有高发病率和高死亡率特点［1-2］。

肺癌进展到晚期的原因之一是抗肿瘤免疫机制异常紊乱。

例如，肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）在抗肿瘤免疫监视过程中扮演重要角色，且与肺癌症患者总生存期（overall survival，OS）相关［3-4］。

细胞毒性T细胞，又名CD8+T细胞，能直接识别主要组织相容性复合体Ⅰ（major histocompatibility complex class Ⅰ，MHCⅠ）类分子提呈抗原，进而杀伤肿瘤细胞［5］。

这可延缓肿瘤进展，进而改善癌症患者的预后。

VI⁃HERVUORI等［6］报道TILs和CD8+T细胞与细胞周期中后期调节因子水平相关，可预测三阴性乳腺癌患者的预后，表明针对性调节TILs进行治疗有望延长癌症患者的远期预后。

趋化因子能发挥诱导反应细胞定向趋化的能
doi：10.3969/j.issn.1000-484X.2021.24.011
①本文为湖北省卫生健康委项目（WJ2019Q014）。

②湖北医药学院，十堰442523。

作者简介：刘华松，男，博士，副主任医师，主要从事癌症基础与免疫机制研究，E-mail：Huasong819@。

通信作者及指导教师：徐兰兰，女，硕士，副教授，主要从事癌症基础
与免疫机制研究，E-mail：215518542@。

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中国免疫学杂志2021年第37卷
力。

近年来，越来越多的研究证实趋化因子在癌症进展过程中具有重要作用［7-9］。

例如，CAO等［10］发现单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemoattractant pro⁃
tein-1，MCP-1）、巨噬细胞炎性蛋白1α（macrophage in⁃flammatory protein-1α，MIP-1α）、MIP-1β、IL-8、生长调节致癌基因α（growth-regulated oncogeneα，GROα）、干扰素γ诱导蛋白10（interferon gamma-induced pro⁃tein-10，IP-10）等在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）组织中的表达显著高于肿瘤相邻组织和正常肺组织。

升高GROα、IP-10、INF-γ的表达水平与NSCLC患者无进展生存期（progression-free survival，PFS）有关。

NAUMNIK等［11］报道B细胞诱导趋化因子1（B cell-attracting chemokine1，BCA-1）在NSCLC患者组织样本中表达水平升高，升高其表达水平与NSCLC患者的预后有关。

ZHOU等［12］报道NSCLC组织中miR-135a表达水平下降，而胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3K）和蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称Akt）表达显著升高。

上调miR-135a表达能抑制NSCLC细胞增殖、迁移和侵袭能力，促进细胞凋亡，并降低IGF-1、PI3K、Akt、血管内皮生长因子A（vscular endothelial growth factor A，VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、IL-8mRNA和蛋白表达水平。

然而，趋化因子CCL14在肺腺癌患者预后和免疫浸润中的作用价值仍不明确。

因此，本研究利用UALCAN、Timer、GEPIA和TISIDB数据库探究CCL14在肺腺癌进展和免疫浸润中的作用价值，鉴别CCL14是否是肺腺癌患者预后和免疫浸润的标志物，为肺腺癌的治疗提供新的靶分子。

1资料与方法
1.1UALCAN数据库UALCAN数据库是基于癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）数据库建立起的二次分析网站［13］。

在本研究中，首先输入CCL14基因名，选择癌症类型为肺腺癌。

探索CCL14在肺腺癌组织中的表达及其与肺腺癌患者临床病理学特征和预后间的关系。

1.2Timer数据库Timer数据库是目前常用的癌症免疫浸润标志物数据库之一［14］。

在Timer数据库中，使用基因模块分析CCL14表达水平与肺腺癌B 细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、巨噬细胞、树突状细胞（dendritic cells，DCs）和嗜中性粒细胞间的关系。

在相关性分析模块中探究CCL14表达水平与肺腺癌B细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、巨噬细胞、DCs 和嗜中性粒细胞标志物间的关系。

1.3TISIDB数据库TISIDB数据库是常用的癌症免疫浸润标志物数据库之一［15］。

在TISIDB数据库中输入CCL14，探究CCL14可能涉及肺腺癌进展的生物学功能、分子功能、细胞组成和信号调节机制。

1.4GEPIA数据库在GEPIA数据库中，使用来源于TCGA数据库的正常肺组织（n=59）和肺腺癌组织（n=483）基因表达数据，以及GTEx数据库的正常肺组织（n=288）基因表达数据［16］。

分析CCL14在肺腺癌和正常肺组织中的表达谱，并探究其表达水平与肺腺癌患者临床分期和预后间的关系。

在相关性分析模块中验证了肺腺癌组织中CCL14表达水平与免疫细胞标志物间是否具有相关性。

2结果
2.1CCL14在肺腺癌组织中表达降低，且与肺腺癌患者临床分期、性别、吸烟史、组织学亚型和TP53突变相关在GEPIA数据库中，发现CCL14在肺腺癌组织中的差异具有统计学意义（图1A、B）。

此外，
在
图1GEPIA数据库中CCL14表达下降与肺腺癌患者临床分期和预后不良相关
Fig.1Decreased expression of CCL14in GEPIA data⁃base is associated with the clinical stage and poor
prognosis of lung adenocarcinoma patients Note：A~B.The decrease in CCL14expression in tissues of lung adeno⁃carcinoma patients；C.The decrease in CCL14expression is re⁃lated to clinical stage of lung adenocarcinoma patients；D.The decrease in CCL14expression is related to poor prognosis in lung adenocarcinoma patients.*.P<0.05.
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刘华松等CCL14是肺腺癌患者预后和免疫浸润的标志物第24期UALCAN 数据库中也发现了类似的结果（图2A ）。

CCL14表达水平与肺腺癌患者临床分期、性别、吸烟史、组织学亚型和TP53突变相关（图1C 、表1）。

2.2CCL14表达水平下降的肺腺癌患者预后不良
在GEPIA 数据库中，Kaplan -Meier 生存分析发
现CCL14表达水平降低的肺腺癌患者OS 和无病生存期（disease -free survival ，DFS ）较差（图1D ）。

然而CCL14表达水平与肺腺癌患者DFS 间的统计学分析不具有统计学意义。

在UALCAN 数据中发现，CCL14表达水平降低的肺腺癌患者OS 较差（图2B ）。

提示上调CCL14表达水平的肺腺癌患者的预
后更好。

2.3CCL14表达水平与肺腺癌免疫细胞浸润标志
物相关
CCL14表达水平与肺腺癌纯度、免疫B 细
胞、CD4+T 细胞、CD8+T 细胞、巨噬细胞、DCs 和嗜中性粒细胞相关，具体数据见图3。

在此基础上，课题组探究趋化因子CCL14在肺腺癌免疫调节中具有
重要作用。

在Timer 数据库中，CCL14表达水平与CD3E 、CD2、CD19、CD79A 、CD86、CSF1R 、CCL2、CD68、IL10、NOS2、PTGS2、CD163、VSIG4、MS4A4A 、CEACAM8、ITGAM 、CCR7、KIR2DL4、KIR3DL3、HLA -DPB1、STAT1、HLA -DQB1、HLA -DRA 、HLA -DPA1、CD1C 、NRP1、ITGAX 、TBX21、STAT4、IFNG 、STAT6、STAT5A 、IL -13、BCL6、IL -21、STAT3、STAT5B 、TGFB1、LAG3、HAVCR2和GZMB 表达水平具有显著相关性。

见图4~6、附表1（http ：//www.immune
）。

进一步使用GEPIA 数据库鉴别上述标志物在
肺腺癌组织中的表达水平与CCL14表达水平之间的关系。

结果表明CCL14表达水平与CD3E 、CD2、CD19、CD79A 、CD86、CSF1R 、CCL2、CD68、IL -10、CD163、VSIG4、MS4A4A 、IFNG 、STAT6、STAT5A 、IL -13、BCL6、CEACAM8、ITGAM 、CCR7、KIR2DL4、HLA -DPB1、HLA -DQB1、HLA -DRA 、HLA -DPA1、
表1
CCL14表达水平与肺腺癌患者临床病理学特征相关Tab.1
CCL14expression level is correlated with clinico⁃pathological characteristics of patients with lung adenocarcinoma
Clinicopathological characteristics
Gender
Male -vs -Female
Smoking
Smoker -vs -Reformed smoker1Smoker -vs -Reformed smoker2Histological subtype
NOS -vs -Micropapillary Mixed -vs -Acinar
Mixed -vs -Mucinous carcinoma Mixed -vs -Micropapillary Acinar -vs -Micropapillary
Mucinous carcinoma -vs -Micropapillary Papillary -vs -Micropapillary
TP53-Mutant
TP53-Mutant -vs -TP53-NonMutant
P 5.427100E -045.591100E -048.723500E -035.675700E -033.286200E -023.870300E -022.384500E -032.677800E -034.202800E -031.299500E -021.8107000000489E -
06
图3CCL14表达水平与肺腺癌纯度和免疫细胞相关
Fig.3
CCL14expression level is correlated with lung adenocarcinoma purity and immune
cells
图2UALCAN 数据库中CCL14表达下降与肺腺癌患者预后不良相关
Fig.2
Decreased expression of CCL14in UALCAN data⁃base is associated with poor prognosis of lung ade⁃nocarcinoma patients
Note ：A.Decreased expression of CCL14in lung adenocarcinoma pa⁃
tient tissues ；B.Decreased expression of CCL14is associated with poor prognosis of lung adenocarcinoma patients.
·
·2995
中国免疫学杂志2021年第37卷
CD1C 、ITGAX 、STAT4、STAT5B 、TGFB1和HAVCR2表达水平相关（表2）。

2.4CCL14在肺腺癌进展中的生物学价值和可能
调节机制
在TISIDB 数据库中，CCL14与癌症中性
粒细胞趋化性、白细胞趋化性、淋巴细胞趋化性、调节炎症反应等生物学功能相关；KEGG 结果显示CCL14参与细胞因子与细胞因子受体的相互作用和趋化因子信号通路（表3）。

图5CCL14表达水平与肺腺癌M2巨噬细胞和TAM 细胞标志物相关
Fig.5
CCL14expression level is correlated with lung adeno -carcinoma M2macrophages and TAM cell
markers
图6CCL14表达水平与肺腺癌DC 标志物相关
Fig.6
CCL14expression level correlated with lung adenocarcinoma DC
markers
图4CCL14表达水平与肺腺癌B 细胞和单核细胞标志物相关
Fig.4
CCL14expression level is correlated with lung adenocarcinoma B cell and monocyte markers
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刘华松等CCL14是肺腺癌患者预后和免疫浸润的标志物第24期
3讨论
肺腺癌是最常见的NSCLC类型之一，与肺鳞癌不同的是，这种癌症通常发生在肺的周围部分，且早期易发生转移［1-2，17］。

因此，肺腺癌患者预后比肺鳞癌患者预后差。

目前，肿瘤微环境中的非细胞成分，如可溶性蛋白、分子和细胞外基质，已成为癌症发展的重要调节因子［17］。

因此，发现新型生物标志物以预测肺腺癌患者预后，提高患者预后显得尤为重要。

YANG等［18］报道趋化因子IL-8（CXCL8）在肝癌组织中高表达，其表达上调与肝癌患者临床分期和
肿瘤浸润密切相关。

CXCL8能刺激肝癌HepG2细胞增殖和迁移能力，并增强细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）、磷酸化细胞外调节蛋白激酶（phosphorylated extracellular
regulated protein kinases，p-ERK）和生存素（survivin）蛋白表达，降低细胞凋亡相关半胱氨酸肽酶caspase-3（CASP3）和B细胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2，BCL-2）相关X蛋白（BCL2-associated X，Bax）蛋白表达。

WANG等［19］报道CXC趋化因子配体5（CXC chemokine ligand5，CXCL5）在肺癌细胞中表达明显升高。

CXCL5表达上调与NSCLC患者预后不良相关，也是NSCLC患者预后不良的独立危险因素。

干扰CXCL5表达能显著降低H460细胞增殖和迁移。

此外，CXCL5能通过激活MAPK/ERK1/2和PI3K/ Akt信号通路促进H460细胞增殖和迁移。

LIANG 等［20］报道肺癌组织中CXCL16表达水平升高。

CXCL16表达升高与NSCLC患者淋巴结转移和预后相关。

沉默CXCL16表达可抑制A549和PC-9细胞增殖和侵袭，还可抑制核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）亚基c-Rel、p105和Rel-B蛋白表达。

说明趋化因子在癌症进展中具有极其重要的作用。

研究发现CCL14表达水平与上皮卵巢癌患者临床分期、淋巴结转移和预后不良相关。

CCL14是上皮卵巢癌患者预后不良的独立危险因素之一［21］。

CCL14在乳腺癌组织中的表达水平显著降低［22］。

表2GEPIA数据库中分析CCL14表达水平与肺腺癌免疫浸润标志物水平之间的相关性
Tab.2Correlation between CCL14expression level and lung adenocarcinoma immune infiltration marker
level in GEPIA database
Genes CD3E CD2 CD19 CD79A CD86 CSF1R CCL2 CD68 IL10 NOS2 PTGS2 CD163 VSIG4 MS4A4A STAT1 IFNG STAT6 STAT5A IL13 BCL6r（Perason）
0.2800
0.2000
0.3400
0.2600
0.2800
0.2600
0.1900
0.3400
0.4100
−0.0490
−0.0052
0.4100
0.3000
0.4300
−0.0730
−0.1100
0.1000
0.3700
0.1100
0.1100
P
0.000
0.000
0.000
0.000
0.000
0.000
0.000
0.000
0.000
0.280
0.910
0.000
0.000
0.000
0.110
0.019
0.023
0.000
0.000
0.014
Gene
CEACAM8
ITGAM
CCR7
KIR2DL4
KIR3DL3
HLA-DPB1
HLA-DQB1
HLA-DRA
HLA-DPA1
CD1C
NRP1
ITGAX
TBX21
STAT4
STAT3
STAT5B
TGFB1
LAG3
HAVCR2
GZMB
r（Perason）
0.2000
0.2400
0.4200
−0.0940
−0.0550
0.3900
0.1500
0.3200
0.3300
0.3100
0.0770
0.2700
0.0026
0.1300
0.0790
0.2700
0.1700
−0.0380
0.2700
−0.0730
P
0.000
0.000
0.000
0.039
0.220
0.000
0.009
0.000
0.000
0.000
0.090
0.000
0.960
0.005
0.084
0.000
0.000
0.410
0.000
0.110
表3CCL14参与癌症生物学功能和免疫调节机制
Tab.3CCL14is involved in cancer biological function
and immune regulation mechanism
Type
Biological
Process
Molecular
Function
KEGG
Biological functions and mechanisms
GO：0002548monocyte chemotaxis
GO：0006874cellular calcium ion homeostasis
GO：0006875cellular metal ion homeostasis
GO：0030593neutrophil chemotaxis
GO：0030595leukocyte chemotaxis
GO：0031349positive regulation of defense response
GO：0032103positive regulation of response to external stimulus
GO：0034341response to interferon-gamma
GO：0034612response to tumor necrosis factor
GO：0043410positive regulation of MAPK cascade
GO：0048247lymphocyte chemotaxis
GO：0050727regulation of inflammatory response
GO：0050729positive regulation of inflammatory response
GO：0050900leukocyte migration
GO：0055074calcium ion homeostasis
GO：0060326cell chemotaxis
GO：0070098chemokine-mediated signaling pathway
GO：0070371ERK1and ERK2cascade
GO：0070372regulation of ERK1and ERK2cascade
GO：0070374positive regulation of ERK1and ERK2cascade
GO：0070555response to interleukin-1
GO：0071346cellular response to interferon-gamma
GO：0071347cellular response to interleukin-1
GO：0071356cellular response to tumor necrosis factor
GO：0071621granulocyte chemotaxis
GO：0071674mononuclear cell migration
GO：0072503cellular divalent inorganic cation homeostasis
GO：0072507divalent inorganic cation homeostasis
GO：0072676lymphocyte migration
GO：0097529myeloid leukocyte migration
GO：0097530granulocyte migration
GO：0001664G-protein coupled receptor binding
GO：0005125cytokine activity
GO：0005126cytokine receptor binding
GO：0008009chemokine activity
GO：0042379chemokine receptor binding
GO：0048020CCR chemokine receptor binding
hsa04060Cytokine-cytokine receptor interaction
hsa04062Chemokine signaling pathway
·
·2997
CCL14在肝癌患者组织中表达降低，其表达下降与肝癌患者OS、疾病特异性生存期（disease-specific survival，DSS）、PFS相关。

过表达CCL14能通过影响Wnt/catenin信号通路进而体外抑制肝癌细胞增殖，促进细胞凋亡，体内抑制裸鼠肿瘤生长［23-24］。

而CCL14在肺腺癌预后和免疫中的作用价值未见相关报道。

本研究发现CCL14在肺腺癌组织中的表达降低。

CCL14表达水平与肺腺癌患者临床分期、性别、吸烟史、组织学亚型和TP53突变相关。

Kaplan-Meier生存分析发现CCL14表达水平降低的肺腺癌患者预后较差。

此外，趋化因子在癌症免疫浸润中具有重要作用［25-28］。

UNVER等［27］报道趋化因子在肿瘤发展过程中调节免疫反应中发挥不同作用。

CXCL7蛋白水平在肿瘤发生过程中发生变化，可作为早期肺癌的一种新型生物标志物。

在Lewis肺癌（Lewis lung cancer，LLC）细胞中，上调LLC细胞中CXCL7表达能增加CD206（+）M2巨噬细胞浸润，促进肿瘤进展。

GAO等［28］报道多烯紫杉醇（Docetaxel，DOC）在肿瘤微环境中能增强CXCL11表达，进而加强CD8T细胞招募。

DOC能显著促进高迁移族转移蛋白B1（high mobility group box protein B1，HMGB1）释放。

重组蛋白HMGB1能通过激活NF-κB信号通路以刺激分泌CXCL11。

HMGB1和CXCL11表达增加与肺癌患者OS呈正相关。

GU等［23］发现CCL14表达水平与肝癌浸润B细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞和DSc水平具有强相关性。

CCL14表达水平与PD-1、TIM-3和CTLA-4表达水平呈负相关。

本研究发现CCL14表达水平与肺腺癌免疫浸润密切相关。

CCL14表达水平与肺腺癌纯度、免疫B细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、巨噬细胞、DSc和嗜中性粒细胞相关。

在Timer和GEPIA数据库中证实CCL14表达水平与免疫细胞标志物CD3E、CD2、CD19、CD79A、CD86、CSF1R、CCL2、CD68、IL-10、CD163、VSIG4、MS4A4A、IFNG、STAT6、STAT5A等表达水平相关。

表明CCL14在肺腺癌免疫浸润中具有重要的生物学作用。

本研究缺乏临床肺腺癌组织标本中CCL14的表达情况，这是目前研究的不足之处。

本研究结果初步表明CCL14在肺腺癌组织中的表达下降，上调CCL14表达水平有望改善肺腺癌患者的预后。

CCL14表达水平与肺腺癌免疫浸润细胞和免疫标志物分子水平显著相关，提示其在肺腺癌进展过程中具有重要的生物学作用，且为肺腺癌患者的治疗提供了新的思路。

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（编辑陈阳）
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