多巴胺(dopamine

多巴胺
多巴胺（dopamine, DA）是神经系统中另一类重要的儿茶酚胺类神经递质，其含量至少占整个中枢神经系统儿茶酚胺含量的50%。

多巴胺一度被认为仅是去甲肾上腺素生物合成过程中的中间产物。

1958年，瑞典药理学家Carlson首先报道纹状体内多巴胺含量极高，约占全脑多巴胺含量的70%，且和去甲肾上腺素的分布并不一致。

这使人们提出设想，多巴胺可能是脑内独立存在的神经递质。

60年代，人们证实帕金森病是黑质致密区多巴胺能神经元变性所致，用多巴胺的前体左旋多巴(L-DOPA)可获较好疗效，这对多巴胺的研究起了极大的推动作用。

70年代中，应用放射受体结合分析方法证实体内存在着多巴胺受体，某些化合物能与其结合而产生生理效应。

进入80年代后，大量实验深入分析了DA受体的亚型及其与多种生理功能和疾病的关系。

80年代末至90年代初，随着分子生物学技术的发展，DA受体的不同类型得以克隆，其结构也被阐明。

第一节 多巴胺能神经元的分布及纤维联系
一、多巴胺能神经元的主要分布
采用荧光组织化学、免疫细胞和组织化学方法可以显示出多巴胺能神经元在中枢神经系统中的分布。

Falck-Hillarp（1962）发现，神经元内的单胺类物质可与甲醛蒸汽反应，聚合成为异喹啉（isoquinoline）类化合物，该化合物在荧光显微镜下可发射出波长不同的荧光，神经元内的儿茶酚胺可转变成绿色荧光物，5-羟色胺可转变成黄色荧光物。

运用这一方法，中枢多巴胺能神经元的胞体分布被成功定位。

到目前为止，已知脑内有10个多巴胺细胞群，继去甲肾上腺素的A1 ~ A7细胞群之后，被命名为A8 ~ A17，其中A8 ~ A10细胞群分布于中脑，A11 ~ A14细胞群在丘脑，A15、A16位于端脑，A17在视网膜内（表1）。

A8 ~ A10细胞群集中了约70%的DA能神经元。

表1 脑内多巴胺能神经元胞体的定位
A8 位于红核后方的网状结构内，内侧丘系外侧部的背侧
A9 位于中脑大脑脚的背内侧黑质复合体，大部分位于致密部，少部分位于网状部
A10 位于脚间核的背侧和腹侧被盖区。

最吻端至内侧僵核、髓纹和缰连合内。

A11 位于下丘脑乳头丘脑束的内侧，沿第三脑室的外方，后屈束的内侧背部向尾侧入中脑
A12 位于下丘脑弓状核外侧大细胞部，可分为A12d和A12V两个亚核
A13 位于下丘脑背内侧核的背侧和暧昧带内，乳头丘脑束的腹内侧
A14 位于下丘脑室周灰质内，在室周不同位置分成两亚核，A14d位于室旁核和背内侧核之间；A14I位于下丘脑腹内侧核的内侧
A15 A15细胞群起始和A14相同，它向下丘脑后部延伸形成细胞柱，分成两个亚核群：A15d其吻端位于终纹床核的腹侧部，尾端位于前连合下方；A15V前端始于视交
叉前部，尾端伸至下丘脑的A12的外侧
A16 最吻端的细胞群，过去称为A15群，主要位于嗅球的突触小球层，在外丛状层内也有散在的细胞
A17 视网膜内近内核层的无长突细胞或丛状间细胞，有少量多巴胺能细胞分布在节细胞层、内丛状层中
二、多巴胺能神经元的纤维投射
人脑中多巴胺能神经元总数约40万，主要位于黑质致密带（substantia nigra pars compacta, A9）、腹侧被盖区（ventral tegmental area, A10）和弓状核（arcuate nucleus, A12）。

多巴胺能神经元广泛投射到端脑、间脑、脑干和脊髓。

脑中有4个主要的多巴胺能神经元纤维投射通路：A9区域的胞体发出神经纤维主要投射到纹状体的尾核和壳核，形成黑质纹状体通路（nigrostriatal pathway）；A10区的胞体主要投射到边缘系统，包括伏隔核（nucleus accumbens）、前额叶皮质区（prefrontal cortex）及扣带皮质区（cingulate cortex）。

这些结构及纤维联系构成了多巴胺的中脑边缘皮质系统（mesolimbocortical DA system）。

丘脑弓状核和下丘脑室周区的胞体向漏斗和垂体前叶投射，形成多巴胺的结节漏斗系统（tuberoinfundibular DA system）（图2）。

此外，中脑多巴胺能神经元还可下行投射到脑干和脊髓，形成下丘脊髓束。

尽管多巴胺能神经元分散在整个中枢神经系统，包括视网膜、嗅球和下丘脑，但与去甲肾上腺素能神经元相似，多巴胺能神经元也具有弥散性调节系统的特征。

中脑黑质多巴胺能神经元细胞群发出的轴突投射到纹状体，形成黑质纹状体通路，主要与运动功能的控制有关，
可促进随意运动的发起。

黑质多巴胺神经元的退变是发生帕金森病的主要原因。

中脑腹侧被盖区细胞群的轴突支配端脑的额叶和部分边缘系统，形成中脑边缘多巴胺系统。

这一复杂的投射系统可以调节情感变化和认知功能，参与中介抗精神病药物的疗效，可卡因、苯丙胺等药物可能在该区域起作用。

也有证据表明该投射系统与“奖赏”系统有关，它奖励或加强某些适宜的行为。

结节漏斗束释放出多巴胺影响垂体，可抑制垂体前叶释放促乳素。

第二节 多巴胺的神经化学
一、生物合成
多巴胺的生物合成过程是去甲肾上腺素合成过程的一部分，换言之，多巴胺是去甲肾上腺素合成过程中的一个中间产物，二者的生物代谢过程存在一定的相似性。

多巴胺能神经元可摄取血液中的酪氨酸进入胞浆。

尽管脑内酪氨酸的浓度很高（5 ×10-5M），仅有1%左右的酪氨酸用于合成多巴胺或去甲肾上腺素。

多巴胺合成涉及的两个酶——酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase, TH）与多巴脱羧酶（dopa decarboxylase, DDC）——均在多巴胺能神经元的胞体中合成，经轴浆流运送到轴突末端，储存于膨体内以备不时之需。

酪氨酸在胞浆内被酪氨酸羟化酶催化，形成多巴。

酪氨酸羟化酶催化反应需要分子氧、Fe2+和四氢喋啶（tetrahydropterine, BH4），并具有较高的底物特异性，其活力仅及多巴脱羧酶的1%−0.1%。

因此，该步反应为多巴胺合成过程中的限速步骤（rate-limiting step）。

酪氨酸羟化酶可以被α-甲基对位酪氨酸（α-methyl-p-tyrosine）抑制，该抑制剂可以耗竭脑内的多巴胺或去甲肾上腺素，对于多巴胺的合成尤其重要。

多巴脱羧酶可以促进胞浆内的多巴脱羧基形成多巴胺，该步反应速度为多巴生成速度的100倍，故中枢神经系统内源性的多巴含量很难检测。

该酶需要磷酸吡哆醛（Vitamin B6）为辅因子，底物特异性不强，其他芳香族左旋氨基酸（如色氨酸、酪氨酸）也可作为底物被脱羧，故亦被称为L-芳香族氨基酸脱羧酶（L-aromatic amino acid decarboxylase）。

某些药物，如，α-甲基多巴，可以抑制多巴脱羧酶，从而影响脑内多巴胺和去甲肾上腺素的含量，但与酪氨酸羟化酶的抑制剂相比，抑制作用较为轻微。

carbidopa、benserazide等抑制剂，不易通过血脑屏障进入中枢，但可以与左旋多巴结合给药，在治疗帕金森病方面有一定作用（外周多巴增加，再进入脑内）。

通过抑制酪氨酸羟化酶可以耗竭脑内去甲肾上腺素和多巴胺。

酪氨酸羟化酶的调节分
为短时性和长时性两种效应（详见“去甲肾上腺素”）。

多巴胺的合成除受到酪氨酸羟化酶调节外，还受到其他因素的影响。

例如，其他芳香族氨基酸有抑制酪氨酸和多巴进入细胞膜的作用，当它们在血液中的含量增多时，多巴胺合成减少。

再如，切除动物垂体可使脑内酪氨酸羟化酶活力降低，提示垂体活动可影响多巴胺脑内合成。

还有，K+可能促使多巴胺合成。

当高K+刺激脑组织时，多巴胺等儿茶酚胺递质的合成速度加快。

酪氨酸羟化酶的活性可以被胞浆内多巴胺的浓度来调控（产物负反馈抑制），突触前膜上的多巴胺的自身受体也可以影响酪氨酸羟化酶的活性。

总之，DA合成可受到酶、细胞膜、激素、离子等多种因素的影响。

然而必须指出，至关重要的是TH调节。

许多药物均可抑制酪氨酸羟化酶或多巴脱羧酶，因而不同程度地减少多巴胺的合成（参阅“去甲肾上腺素”）。

表2 去甲肾上腺素与多巴胺的合成酶比较
酪氨酸羟化酶 TH 多巴脱羧酶 DDC 多巴胺β羟化酶DβH
氨基酸残基数497aa/ 501aa
524aa/ 528aa
442aa
480aa
578aa
催化底物酪氨酸多巴多巴胺
产物多巴多巴胺去甲肾上腺素辅酶/辅因子O2; Fe2+; BH4 Vit
B6 Cu2+
存在部位儿茶酚胺能神经元胞浆儿茶酚胺能神经元胞浆去甲肾上腺素能神经元
囊泡
抑制剂α-methyl-p-tyrosine carbidopa Cu2+螯合剂
多巴胺- 合成递质
去甲肾上腺素
二、储存
约75%的多巴胺储存在囊泡内。

多巴胺能末梢中含有储存单胺递质的特征致密中心囊泡，其形态特征与去甲肾上腺素神经末梢内的囊泡无明显差别。

在纹状体中，含致密中心囊泡的膨体约占全部膨体的12%～16%。

损毁黑质后，这些膨体大部分消失，提示这些囊泡为黑质多巴胺能神经元末梢储存多巴胺的囊泡。

多巴胺囊泡有区别于去甲肾上腺素囊泡的一些特性。

首先，它不含有多巴胺β羟化酶，
不能在囊泡中合成去甲肾上腺素。

其次，它具有大量储存多巴胺的能力（去甲肾上腺素囊泡要求储存物的分子上含有β位羟基，多巴胺无β-羟基，不适于在去甲肾上腺素囊泡内储存）。

再者，多巴胺囊泡对去甲肾上腺素也有一定摄取能力，但对L型和D型去甲肾上腺素的摄取无明显区别，而去甲肾上腺素囊泡摄取L型去甲肾上腺素的能力较强。

多巴胺的囊泡摄取也依赖于囊泡膜上跨膜的囊泡单胺转运体（vesicular monoamine transporters, VMATs，参见“去甲肾上腺素”）。

该转运体为12次跨膜的长肽链，氨基端和羧基端均面向胞浆。

现已克隆出两类VMAT：VMAT1含526个氨基酸残基，主要在肾上腺髓质和神经内分泌组织表达；VMAT2含515个氨基酸残基，主要在脑内表达。

VMAT2的胞浆内部分有PKC和PKA的磷酸化位点，可发生磷酸化调节。

VMAT对多巴胺的摄取与去甲肾上腺素的囊泡摄取类似，为主动转运，依赖于囊泡内外的H+电化学梯度，每摄取1分子多巴胺的同时逆向转运2分子H+。

影响去甲肾上腺素囊泡摄取储存的药物也会不同程度地影响多巴胺的摄取储存，如，多巴胺的囊泡储存亦可被利血平及四苯嗪所阻止，使得多巴胺在胞浆内被单胺氧化酶降解，从而耗竭神经元内的多巴胺。

三、释放
多巴胺的释放形式也是胞裂外排。

神经冲动可刺激多巴胺的释放。

实验表明，刺激黑质-纹状体束可引起多巴胺释放。

3H-多巴胺注入猫脑室，待其被脑组织摄取后，洗去脑室内剩余的3H-多巴胺，然后电刺激黑质或尾核，则3H-多巴胺又从脑组织释入脑脊液。

如用利血平耗竭囊泡储存的多巴胺，则刺激黑质不再促使尾核内多巴胺的释放。

由于尾核邻近侧脑室，它释放的多巴胺及其代谢产物3-甲氧基-4-羟基苯乙酸（高香草酸，homovanillic acid, HV A）可通过渗透而进入脑脊液。

黑质（A9）和腹侧被盖核（A10）多巴胺能神经元轴突的囊泡含量比树突多，但一般认为，多巴胺主要是从神经元的树突释放。

多巴胺的释放受多种因素的影响。

与去甲肾上腺素能神经元相似，在多巴胺能神经元末梢上存在突触前的自身受体，多为D2受体，它们被释放至突触间隙的多巴胺激活后，可负反馈抑制多巴胺的释放，此效应快速而短暂，为多巴胺释放的短时性调节。

这些自身受体除对递质释放的短时性调节之外，还可以直接调控酪氨酸羟化酶的活性。

多巴胺的释放还存在长时性调节。

神经冲动的刺激能够增加酪氨酸羟化酶活性和多巴胺的合成，使得神经元多巴胺的浓度不易受神经元活动的影响，保持相对稳定。

黑质多巴胺能神经元中酪氨酸羟化酶的活性远大于其在蓝斑去甲肾上腺素能神经元中的活性，因此酪氨酸
羟化酶活性的调控对于多巴胺的含量影响更大。

此外，神经末梢及效应器释放的前列腺素，可作用于多巴胺能神经元突触前膜的前列腺素受体，抑制多巴胺的释放，此发生过程缓慢而持久。

某些离子浓度的变化也会影响多巴胺的释放。

例如，高K+或低Na+能使多巴胺释放增多（Na+浓度变化对其他单胺类递质如NE和5-HT的释放无明显影响）。

某些部位多巴胺的释放还受到其他递质的调制。

纹状体中，有1/3的脑啡肽能中间神经元的末梢终止于多巴胺能神经末梢，对多巴胺的释放起突触前抑制作用。

脑内γ-氨基丁酸（GABA）也能抑制多巴胺的释放。

苯丙胺可促进多巴胺释放（比其抑制DA重摄取的作用强），苯乙胺和利他林(ritalin)也有类似作用。

四、多巴胺的失活
（一）多巴胺失活的途径
神经末梢释放的多巴胺作用于受体发挥作用后主要有4条去路：①约1/3被突触前膜重摄取；②被突触后膜摄取；③在突触间隙内被破坏；④逸漏入血。

这几条去路中，除进入突触前膜的其中一部分可被多巴胺囊泡摄取投入再循环外，其余大都在酶的作用下分解代谢，并最终经肾脏排出体外。

（二）重摄取
与去甲肾上腺素类似，多巴胺在释放入突触间隙后，大部分被突触前膜重摄取，从而及时终止其作用，实现多巴胺能突触传递的灵活性。

释放到突触间隙中的多巴胺可以由细胞膜上的多巴胺转运体（dopamine transporter, DAT）重摄取回胞浆。

大鼠多巴胺转运体由619个氨基酸组成，人的多巴胺转运体为620个氨基酸组成，含12次跨膜结构域，其氨基端与羧基端都朝向胞浆，细胞外部分有2至4个糖基化（glycosylation）位点，胞内则有数个丝氨酸/苏氨酸磷酸化位点。

与去甲肾上腺素转运体NET结构最为相似，氨基酸序列同源性约为66%，特异性转运多巴胺进入神经末梢。

DAT缺失小鼠表现出复杂的补偿适应，为适应突触间隙较高浓度的多巴胺，其合成酶及受体的表达都有相应的变化。

多巴胺转运体对多巴胺的膜摄取作用为主动转运，每转运1分子多巴胺，同时协同转运
1分子Cl-和2分子Na+。

现将多巴胺转运体、去甲肾上腺素转运体及囊泡单胺转运体这三种
转运体的特点归纳比较如下（表3）。

表3 DAT、NET及VMAT的比较
DAT
NET
V AMT 存在部位细胞膜细胞膜囊泡膜
转运递质种类 DA NE DA、NE、5-HT
转运离子种类协同转运Cl-/Na+协同转运Cl-/Na+逆向转运H+
能量来源 Na+跨膜梯度 Na+跨膜梯度H+跨膜梯度
摄取阻滞剂可卡因、安非他明、
诺米芬新等可卡因、三环类抗抑郁
剂、安非他明等
利血平、四苯嗪等
神经毒剂 6-OHDA，MPTP 6-OHDA MPTP
诺米芬新（nomifensine）是多巴胺重摄取的阻断剂，对去甲肾上腺素的重摄取阻断作用不大。

可卡因（cocaine）和安非他明（amphetamine）既可被去甲肾上腺素转运体摄入也可被多巴胺转运体摄入，可以阻断多巴胺的重摄取。

多巴胺转运体与可卡因的结合位点不同于其与多巴胺的结合位点，因此针对可卡因结合位点开发的药物，可以在不影响多巴胺重摄取的同时治疗可卡因成瘾。

去甲丙咪嗪等三环类抗抑郁剂主要作用于NET，而对DAT几无作用。

神经毒剂6-羟基多巴胺（6-hydroxydopamine, 6-OHDA）可以被多巴胺能神经末梢和去甲肾上腺素能神经末梢选择性摄取，在儿茶酚胺神经元胞浆内，其氧化产物可以攻击线粒体呼吸链，使神经末梢在数天内损毁。

6-OHDA必须直接通过侧脑室注射或核团注射到脑内才能在中枢发挥作用，其对去甲肾上腺素能神经元的毒性作用大于多巴胺能和肾上腺素能神经元，通过预先注射去甲肾上腺素重摄取阻断剂去甲丙咪嗪（desmethylimipramine），可以阻断6-OHDA的毒性作用。

MPTP（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine）是多巴胺能神经元特异性神经毒剂，可以选择性损毁多巴胺能神经元。

在动物体内注射MPTP可形成类似帕金森病的症状。

MPTP神经毒性作用的可能机制见图6。

外周注射的MPTP可以穿过血脑屏障进入脑内，继而被胶质细胞内的MAO-B降解形成MPP+。

MPP+是多巴胺转运体DAT的转运底物，仅能被DAT转运进入多巴胺能神经末梢，而不能被去甲肾上腺素转运体等其他转运体转运，因
此对于多巴胺能神经元选择性损伤。

进入胞浆后的MPP +可以直接作用于线粒体，产生氧自由基，也可以抑制线粒体呼吸链上的氧化还原酶复合体I ，从而引起多巴胺能神经元的退变。

有实验表明，MPTP 对多巴胺转运体缺失小鼠无神经毒性作用，而在转运体含量丰富的黑质等区域，多巴胺神经元对MPTP 的敏感性最强。

（三）酶解失活
与去甲肾上腺素的失活相似，多巴胺的最终失活也是通过酶的降解代谢（图7）。

神经系统中多巴胺的降解代谢酶也为单胺氧化酶（monoamine oxidase, MAO ）和儿茶酚
胺氧位甲基移位酶（catechol-O-methyl transferase, COMT ）。

多巴胺降解代谢的过程主要包括两方面：1，氨基修饰。

多巴胺可通过MAO 氧化脱氨基（deamination ）变成醛基，醛基进一步氧化变成酸或还原变成醇。

2，儿茶酚胺侧链修饰。

一是通过COMT 氧位甲基化（O -methylation ）；二是氧位与硫酸或醛基葡萄醛酸结合形成复合物。

图7 多巴胺降解代谢过程。

一般认为，中枢COMT 位于细胞外，催化儿茶酚胺的氧位甲基化。

其抑制剂pyragallol
毒性很强，难于临床应用。

近来也开发出了一些其他的抑制剂，如entacapone 和tolcapone ，它们主要被用于帕金森病的治疗中，可以抑制多巴胺氧位甲基化。

前已述及，单胺氧化酶有两种亚型，多巴胺更易被MAO-B 降解。

MAO-B 的抑制剂
selegiline 在帕金森病的治疗中有一定作用。

由于脑内MAO 位于线粒体外膜，只对神经末梢胞浆内的多巴胺去氨基化，因此阻止多巴胺的摄取可促使多巴胺去氨基产物如
DOPAC MAO
Deamination
O
（3,4-dihydroxy-phenylacetic acid）的含量显著下降。

重摄取回到神经末梢的多巴胺经去氨基化后形成DOPAC，该化合物可进一步被COMT氧位甲基化修饰，最终生成高香草酸（homovanillic acid, HV A）。

释放到突触间隙的多巴胺如未被重摄取回神经元，可首先被COMT降解，形成3-methoxytyramine。

脑内多巴胺的去氨基化产物DOPAC的含量多于氧位甲基化的产物3-methoxytyramine。

（四）多巴胺酶解失活的特点
1，与去甲肾上腺素相比，代谢产物不同。

虽然多巴胺降解代谢的过程及催化酶都与去甲肾上腺素的相似，但两者的代谢产物不同。

在中枢，多巴胺的代谢产物以HV A为主；去甲肾上腺素的则以3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇（MHPG）为主。

在外周，多巴胺的代谢产物主要是3,4-双羟苯乙酸（DOPAC）为主，HV A很少；去甲肾上腺素的代谢产物则主要是3-甲氧基4-羟基苯乙醇酸（VMA）。

2，在神经组织与非神经组织中代谢顺序不同。

在神经元内，多巴胺先与胞浆内线粒体膜上的MAO相遇，被氧化脱氨生成DOPAC，然后被COMT催化，在3-氧位甲基化而生成HV A；在非神经组织，多巴胺一般先经COMT作用，再经MAO催化脱氨。

3，神经元内外所含代谢产物不同。

通常情况下，在中枢神经系统中多巴胺能神经元内存在的主要是DOPAC，神经元外则主要是HV A。

因而，DOPAC的含量变化可作为多巴胺能神经元活动的生化指标。

体外联用高效液相色谱-电化学检测器（high performance liquid chromatograph-electrochemical detector，HPLC-ED）或用脉冲伏安法（pulse voltammetry）测定脑内DOPAC的含量变化，可动态观察脑功能变化与生化活动的关系。

五、更新率
脑内多巴胺的更新率较去甲肾上腺素快，用α-甲基酪氨酸抑制酪氨酸羟化酶后，大鼠脑内多巴胺和去甲肾上腺素的含量均减少，但其半衰期（T1/2）不同，前者为2h左右，后者则延长约1倍；多巴胺含量在给药1天后可恢复，而去甲肾上腺素则需4天才能恢复。

不同脑区多巴胺的更新率也不同，如尾核的为7.4 μg/g/h，伏隔核的则为2-6 μg/g/h。

第三节 多巴胺受体
一、多巴胺受体分型及分布
Kebabian和Calne（1979年）曾根据多巴胺对腺苷酸环化酶活力的不同影响和受体识别
的特性，提出多巴胺受体有两种类型，即D1和D2。

Seeman（1980年、1981年）则用放射
受体结合法，根据3H-DA、3H-spiperone和3H-氟哌啶醇等配基与多巴胺受体的不同作用特
征，提出有4种受体结合点，即D1、D2、D3和D4。

其后，又有人将DA受体分为3种类型，
即D1、D2和D3（即将Seeman的D2和D3合并为D2）。

80年代末，采用分子生物学技术克
隆出5种多巴胺受体（dopamine receptors），它们是D1（D1A）、D2、D3、D4和D5（D1B），
结合它们的药理特性，可归纳为D1和D2二大受体家族：D1受体家族（D1-like receptor family）
由D1和D5受体组成；D2受体家族（D2-like receptor family）由D2、D3和D4受体组成（表
4）。

其中，根据氨基酸序列的多少，D2受体又分为长型（D2L）和短型（D2S）二种（图9），
D2L比D2S多29个氨基酸。

表4 多巴胺受体亚型
D1受体家族D2受体家族
D1（D1A）D5（D1B）D2S / D2L D3D4
克隆年份 1990
1991
1988 1990
1991
氨基酸残基数446（大鼠）
446（人）
475（大鼠）
477（人）
415/444（大鼠）
415/443（人）
446（大鼠）
400（人）
385（大鼠）
387（人）
内含子数目无无 6 5 3 与多巴胺亲和力μM级次μM级次μM级 nM级次μM级
分布纹状体、大脑皮
层、伏隔核、嗅
结节
海马、下丘脑
纹状体、嗅结节、
伏隔核、黑质、
腹侧被盖核
伏隔核、海马、
下丘脑、黑质、
腹侧被盖核
中脑、杏仁核
偶联G蛋白 Gs G
i/o 效应 AC
↑，cAMP ↑ AC
↓，cAMP ↓
激动剂SKF82958*
SKF81297*
SKF38393 Bromocriptine*
Quinpirole*
7-OH-DPAT
拮抗剂SCH23390*
SKF83566
haloperidol
SCH23390
Raclopride,
Sulpiride
haloperidol
Raclopride Clozapine
* 选择性激动剂/拮抗剂
已知的多巴胺受体均为G蛋白偶联受体，具有该受体的基本特征，为7次跨膜的多肽链，氨基端在细胞外，羧基端在细胞内。

D1受体家族与Gs蛋白偶联，激活腺苷酸环化酶
（adenylate cyclase, AC），而D2受体家族与Gi蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶。

两类受体在二级结构上也有细微的差异：D1受体家族羧基端较长，第3胞内环较小；而D2受体家族羧基端较短，第3胞内环较大。

在跨膜区域内，D1及D2家族内部各成员间具有较高的序列同源性，配基的结合位点也位于跨膜区内，如在第五个跨膜区内有两个丝氨酸残基，与识别多巴胺的两个羟基基团有关。

与G-蛋白偶联的区域在胞内靠近跨膜的部分，但第三胞内环在多巴胺受体与G-蛋白偶联中不起主要作用，这与其它G-蛋白偶联的受体不同。

另外，DA 受体每一类型都在N-末端有一些糖基化位点；在细胞内部分，有一些数目、位置各不相同的磷酸化位点。

在大鼠中枢神经系统中，多巴胺受体的数量依次为D1> D2> D3> D5> D4。

D1和D2受体在纹状体、伏隔核、嗅结节都有密集的分布，但纹状体中D1受体为D2受体的4倍。

纹状体的GABA能神经元、脑啡肽能神经元和胆碱能神经元接受黑质多巴胺能神经元的投射，D1受体多数分布在GABA能神经元，而D2受体分布在其余二种神经元。

D5受体在脑内的分布较局限，主要见于海马、丘脑束旁核及外侧乳头体。

D3 受体主要分布在中脑边缘多巴胺能神经元支配的结构中，以伏隔核中含量最多。

D4受体主要分布于额叶皮质，杏仁，中脑和延髓，纹状体含量较少。

二、多巴胺受体的作用原理及功能
D1受体家族兴奋后，G S被激活，从而催化ATP形成cAMP，激活cAMP依赖性蛋白激酶（PKA），催化蛋白质磷酸化，进而改变细胞膜对离子的通透性、调节递质合成酶的活力或导致其他效应。

磷酸二酯酶和蛋白磷酸酶I则可分别使cAMP分解和已经磷酸化的蛋白质去磷酸，从而终止多巴胺的效应。

在多巴胺神经元的靶细胞中有一种D1受体的信号分子——DARPP-32。

该蛋白由202个氨基酸组成，分子量为32,000。

PKA使DARPP-32分子中的34位苏氨酸（Thr34）磷酸化，P-Thr34-DARPP-32可以特异性抑制蛋白磷酸酶1（PP-1）的活性。

蛋白磷酸酶1可以使PKA 激活的下游信号蛋白去磷酸化，因此可以阻断D1受体激活后产生的生理效应。

而磷酸化的DARPP-32对蛋白磷酸酶I活性的抑制则可以使D1受体激活后的生理效应更持久，从而增强D1受体的生理效应，放大D1受体的作用。

（图9）。

DARPP-32还可以被其他激酶磷酸化，CDK5可使其在Thr75磷酸化，P-Thr75-DARPP-32反过来抑制PKA，从而阻断D1受体激活后的生理效应。

因此，DARPP-32是体内调节D1受体功能的重要因子，也可能参与多巴胺。