药物化学教案第十二章抗生素(人卫版)

第十二章抗生素
学习目标：
1、掌握β-内酰胺类抗生素的分类、结构特征。

2、掌握耐酸、耐酶及广谱青霉素的结构特点。

3、掌握代表药物：青霉素、氨苄西林、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢噻肟钠、链霉素、庆大霉素、四环素、氯霉素的结构和理化性质。

4、熟悉抗生素的分类、红霉素的结构和理化性质。

重点难点：β-内酰胺类抗生素的分类和结构特征。

青霉素、氨苄西林、头孢氨苄、头孢噻肟钠、链霉素、庆大霉素、四环素、氯霉素、红霉素的结构和理化性质。

学时：2, 2
第一节概述
抗生素是指某些微生物的次级代谢产物或用化学方法合成的药物。

它们在低浓度时对一些病原微生物或霉菌具有抑制或杀灭作用，而对宿主不会产生严重的毒性。

抗生素按化学结构可分为： (1) β-内酰胺类抗生素；(2) 氨基苷类抗生素；
(3)大环内酯类抗生素；(4)四环素类抗生素；(5) 氯霉素类抗生素；(6) 利福霉素类抗生素；(7) 其它类抗生素。

第二节β-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素是指分子结构中含有β-内酰胺环的抗生素。

主要类型：青霉素类、头孢菌素类、单环β-内酰胺类、碳青霉烯类、头霉素类。

结构特点：β-内酰胺环与五元环或六元环通过N原子稠合，五元环或六元环2位上有1个羧基。

β-内酰胺环α位上有1个酰胺基侧链。

(一) 青霉素类
1．天然青霉素G的结构：
CH2C NH
O
N S CH3
CH3
COOH
供注射用
临床上常把青霉素制成钠盐或钾盐供注射用。

注射用普鲁卡因青霉素吸收缓慢，适用于梅毒和一些敏感菌所致的慢性感染。

青霉素的缺点：抗菌谱窄，易产生耐药性，对酸不稳定，少数人严重过敏。

2．β-内酰胺类抗生素的作用机理
β-内酰胺类抗生素通过抑制D-丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶，从而抑制细菌细胞壁的合成。

3．β-内酰胺类抗生素的耐药性及耐酶青霉素
细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性，是因为耐药的细菌如金黄色葡萄球菌产生的β-内酰胺酶将β-内酰胺类抗生素水解为青霉酸。

CH 2OH
+
β-内酰胺酶
OH
RCONH
COOH
CH 3CH 3H N
S
O
CH 2O
O N S H
β-内酰胺酶
CH 3CH 3COOH
RCONH
33
耐酶青霉素结构特点是侧链空间位阻较大，阻止β-内酰胺酶进攻。

如苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林(P121)。

4．β-内酰胺类抗生素在酸性条件下分解及耐酸青霉素 胃酸的酸性很强，可导致β-内酰胺开环而使青霉素失活。

3333N H
N
S
N
COOH
CH 3CH 3COOH
H R
在青霉素的侧链酰胺α-位引入吸电子基，从而阻止侧链羰基氧原子的电子向
β-内酰胺环转移，增加了对酸的稳定性。

如非奈西林、青霉素V(P121)。

.5．过敏反应
青霉素的过敏反应率居各种药物过敏反应的首位，占过敏病人的74%；约占用药人数的0.7%~10%，过敏性休克占用药人数的0.004%~0.015%。

外源性过敏源主要来自β-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质和青霉噻唑蛋白，内源性过敏原可能来自生产、贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成高分子聚合物。

6．广谱青霉素
在青霉素的侧链α-位引入―NH 2、―COOH 、―SO 3H ，增大分子的极性，使其容易透过细胞膜，扩大了抗菌谱。

如氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林、磺苄西林(P122)。

氨苄西林 阿莫西林
CH CH CONH N
S
O
COOH
3CH 3CH COOH
CH CONH N
S
O
COOH
3CH 3SO 3H
羧苄西林 磺苄西林
半合成青霉素：青霉素在偏碱性条件下经青霉素酰化酶酶解可得到6-氨基青霉烷酸，再与各种酰基侧链缩合可制得各种半合成青霉素。

(二) 头孢菌素类
1．天然头孢菌素C 的结构
2．半合成头孢菌素的分类及其结构特征
8
7
6
54
32
1共轭π-p-π-π(7-氨基头孢烷酸)
N
S
CH 2 O C CH 3
COOH
O
NH CH(CH 2)3C
O
H 3N
+
-OOC
D-α-氨基已二酸
7-ACA 稳定性增强
：：
水溶性大CH 3CH 3
COOH
O
N
S NH 2
CH CONH HO CH 3CH 3COOH
O
N
S
NH 2
CH CONH
(1) 用亲脂性基团取代D-α-氨基已二酸，抗菌活性增强。

如头孢噻吩、头孢唑啉。

(P123)
(2) 侧链α-位引入亲水性基团―NH 2、―COOH 、―SO 3H ，获得广谱、可口服的头孢菌素。

如头孢磺啶、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定。

(P123)
(3) 7位的侧链引入顺式甲氧肟基，可阻止酶分子对药物β-内酰胺的接近，而使药物具有耐酶、广谱的性质。

如头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定。

(P123、P124)
(4) 7位的侧链的甲氧肟基改变为羧基，可避免交叉过敏。

如将头孢噻肟改造为头孢他定。

第三节 氨基苷类抗生素
硫酸链霉素
NH 2
3
HO
H 3NH
NH
H 2N
2
3H 2SO 4
分子中有3个碱性中心，2个苷键易水解，多个手性碳原子有旋光性。

硫酸链霉素完全水解得到链霉胍、链霉糖和N 甲基葡萄糖胺。

链霉糖经脱水重排生成麦芽枌，在酸性溶液中遇三氯化铁生成紫红色配合物。

硫酸链霉素毒性较强。

硫酸庆大霉素：氨基呈碱性；2个苷键易水解；多个手性碳原子有旋光性。

硫酸阿米卡星：氨基呈碱性；2个苷键易水解；多个手性碳原子有旋光性。

第四节 大环内酯类抗生素
红霉素
1个十四元内酯环、2个苷键易水解；1个二甲氨基呈弱碱性。

红霉素6-位羟基改为羟甲基得到克拉霉素。

第五节 四环素类抗生素
盐酸多西环素
多个手性碳原子：有旋光性
弱碱性
+
2Ca
烯醇：弱酸性易氧化
弱酸性酚：2。