内分泌科巨人症和肢端肥大症患者诊治规范

内分泌科巨人症和肢端肥大症患者诊治规范
一、概述
（一）定义
垂体前叶生长激素细胞分泌过量生长激素（GH）引起骨骼和软组织过度生长，起病在青春期前骨骺尚未愈合时，长骨生长致身材高大为巨人症；当青春期后成年发病时，骨骺已愈合，身材不再长高，只长骨增宽、增厚为肢端肥大症；若青春期前起病至成年疾病仍进展者为混合型，即肢端肥大巨人症。

（二）病因
引起本病的主要原因为生长激素细胞腺瘤，少数为增生，增生者可有GHRH分泌过量，但过量的GHRH分泌亦可致腺瘤形成，所以增生也可能是疾病的中间阶段，极少为癌。

男女之比为1.3:1～2.2:1。

生长激素腺瘤为嗜酸或嫌色细胞瘤，发病率仅次于泌乳素瘤及无功能垂体瘤，居垂体瘤第三位。

也可以是多发性内分泌腺瘤I型的一部分，或与其他散发性内分泌肿瘤相连发生。

生长激素分泌过多的发病机制已有众多研究，目前已知的GH分泌瘤形成因素有GHRH的过度刺激、中枢神经递质分泌缺陷、GHRH受体的Gs蛋白基因突变使腺苷酸环化酶活性持续性自主升高等。

1983年Melmed提出内分泌肿瘤的发生可以分为两期，诱导期和促长期。

诱导期垂
体细胞有自发的或获得的变异，导致异常的细胞基因表达。

此后激素、生长因子或突变基因的表达产物刺激肿瘤生长，而进入促长期。

垂体GH细胞的内在变异及中枢调节失控支持此学说。

二、诊断
（一）总体表现
1.生长激素过度分泌
（1）骨骼的改变：GH使膜化骨形成增加致骨增宽增厚，使软骨化骨形成致骨延长。

（2）皮肤及软组织的改变：全身皮肤及软组织皆增生肥大，皮肤变厚变粗，真皮结缔组织及皮下组织增多，以头面部最明显。

（3）代谢紊乱、糖耐量减低：目前对GH对糖代谢的影响了解尚不够深入。

GH分泌及作用过度导致糖代谢紊乱。

继发糖尿病的特点如下：①糖尿病的病情多为轻中度，血尿糖极度增高者少见。

病情可受GH对患者进食量、体重、电解质、消瘦情况及体力活动等的影响而变化。

②糖尿病酮症酸中毒及糖尿病高渗性昏迷少见。

③患者死亡主要是由于肢端肥大症，而不是由于继发糖尿病及糖尿病并发症。

④GH分泌瘤经治疗可使并发的糖代谢紊乱明显改善或消失。

糖耐量改善可较缓慢，有些患者需一年。

（4）心血管系统病变：是肢端肥大症患者死亡的最主
要原因。

高血压患者的高血压一般较轻，并发症少，药物疗效较好。

其机制不明，可能与下列因素有关：水、钠潴留，血管对血管紧张素Ⅱ的反应性增加等，治疗GH分泌瘤后，高血压可减轻，但仅少数患者可降至正常。

冠状动脉粥样硬化：肢端肥大症患者易有早发动脉粥样硬化，出现心律失常、心绞痛及心肌梗死。

心脏肥大及左心室功能不全：可发生于无高血压、动脉硬化的患者中，因此提出有特异性肢端肥大症性心肌病，其特点是无高血压和动脉粥样硬化患者心室肥厚和扩张，心肌细胞肥大，间质纤维化，心室射血分数下降，患者可因窦房结及房室结的退行性改变发生猝死，发生心力衰竭时常规治疗效果欠佳，应予降低GH水平的治疗。

（5）呼吸道疾患：这主要是由于呼吸道结构性改变所导致的功能性障碍。

患者的上呼吸道黏膜增生、颌骨畸形、舌大、声带肥大并固定于增生的喉骨致声带间孔变狭窄，引起上呼吸道梗阻。

轻症者仅在检查肺功能时发现异常，重症者可有声音嘶哑，活动后呼吸困难，严重患者可发生睡眠呼吸暂停，男性多见，患者白天嗜睡、打鼾、憋气，可有显著危及生命的心律失常。

（6）神经肌肉系统：患者常有手足感觉异常，35%～50%的患者有正中神经受压导致腕管综合征，有半数患者诉耐力减低，表现为近端肌萎缩无力，活检显示Ⅱ型肌纤维萎缩，
I型肌纤维增生，或仅存一种。

手术后症状可大部分得到改善。

（7）并发癌肿：其机制可能与GH、IGF-1刺激细胞增生有关。

本病患者恶性肿瘤发生率增加，以胃肠肿瘤为多。

回顾性研究表明，结肠息肉及腺癌与肢端肥大症的关系最为密切，因此，凡年龄50岁以上，病程超过10年，皮赘多于3个者，应行早期检查治疗。

（8）垂体卒中：是垂体肿瘤的急性出血或梗死及坏死，是危及生命的急症。

因垂体GH分泌瘤多为大腺瘤，生长迅速，因此易发生卒中。

可自动发生，也可有诱因，常见诱因是垂体的放射性治疗，其他可有颅内压增高、糖尿病、抗凝治疗等。

在急性期因垂体瘤迅速增大，产生压迫症状，剧烈头痛、呕吐、视野缺损，瘤内容物或血液进入蛛网膜下腔引起脑膜刺激征，急性肾上腺皮质功能不全等。

如果垂体瘤完全破坏，患者的GH过度分泌可停止，此后可出现垂体功能减退表现，应予靶腺激素补充；如果为垂体瘤部分破坏，GH分泌亢进状态会有所缓解，但亦应按时随诊，必要时仍须进行手术或放射治疗。

2.由肿瘤压迫引起的症状
压迫症状与肿瘤的大小有关。

（1）头痛：是局部压迫症状中最突出的，约半数患者
早期由于肿瘤压迫鞍隔、硬脑膜或附近的大血管而致眼后部、额部或颞部头痛，晚期肿瘤伸向后上方，累及第三脑室和室间孔，影响脑脊液循环而致颅内压升高，可有全头痛，并伴有恶心、呕吐、视乳头水肿等。

（2）视功能障碍：由于垂体肿瘤对视纤维的直接压迫或对其血管的压迫，可导致视功能的障碍。

可由视物模糊逐渐发展到视力减退，甚至失明。

检查可见：①视野缺损，常见为双眼颞侧偏盲（视交叉中心受压）；②眼底改变，视乳头色浅或苍白，即单纯视神经萎缩；③动眼神经麻痹少见，当垂体瘤增大扩展至海绵窦累及第IV、V、VI颅神经时，可出现复视、斜视等。

3.垂体前叶功能减退
垂体前叶功能减退是垂体腺瘤压迫正常垂体组织所致。

其临床表现各异，一般受影响的首先为性腺，甲状腺和肾上腺皮质功能减退的较少。

（二）常见临床表现
患者早期功能亢进，合成代谢增加，最终功能衰竭。

1.巨人症
单纯的巨人症罕见，常有继发肢端肥大症，可分为两期。

（1）早期形成期：常始于初生幼婴，至10岁时已有成人高大，全身成正常比例异常高大，且较魁梧，身高体重均明显超过同龄人，最终身高在2米以上。

代谢旺盛，肌肉发
达，性器官发育较早，性欲强烈。

（2）晚期衰退期：患者生长至高峰后，逐渐衰弱，精神不振，四肢无力，肌肉松弛，性欲减退，外生殖器萎缩，智力减弱，抵抗力低。

此期历时4～5年，病者多夭折，平均寿限仅20岁。

2.肢端肥大症
病程缓慢进展，可长达20年更长，临床亦分为两期。

（1）形成期：此期病程较长，可在5～10年甚或更长。

患者首先发现鞋号逐渐增加，手脚变得宽厚，随后出现典型面容，头皮脸皮增厚，额多皱褶，口唇增厚，耳鼻长大，舌大而厚，音调低沉。

继而发生头部骨骼增生，眉弓突出，颧骨高，下颌大而向前突出，以至反咬颌，脸变长，牙齿稀疏，容貌渐趋丑陋。

脊椎骨增宽，伴骨质疏松，腰椎前凸引起腰背痛。

患者可有糖代谢异常、高血压和内脏肥大、呼吸系统疾患、神经肌肉表现以及肿瘤压迫症状。

查体可见血压增高，心脏增大，动脉硬化，肝脾大，甲状腺呈弥散或结节性肿大。

（2）衰退期：病程发展至高峰后，渐有精神萎靡、易疲劳、健忘，以及精神变态，暴躁，易怒，抵抗力低。

有垂体前叶功能减退症群，视功能障碍者占半数，并可有下丘脑受压后出现嗜睡、肥胖、尿崩症等表现。

易并发糖尿病酮症酸中毒、心力衰竭和感染等。

三、检查
（一）必要检查
1.常规生化检查
由于GH引起肾脏对磷重吸收增多，血磷水平升高，血钙正常；同时GH有诱导胰岛素抵抗作用。

可表现糖耐量异常，游离脂肪酸偏高。

2.血清GH水平的放射免疫测定
正常血清GH基值一般在休息空腹时为1～5μg/L，血清生长激素水平基础值超过10μg/L，有助诊断。

但因为GH呈波动性分泌，且受其他因素影响，峰值可达2～40μg/L，谷值可＜0.2μg/L，所以一次基值不能代表其分泌状态，故应多次测定。

3.GH的口服葡萄糖抑制试验
GH的口服葡萄糖抑制试验为临床最常用的确诊自主性GH分泌瘤的试验。

其原理为高血糖刺激脑内的葡萄糖受体，促进生长抑素（SS）的分泌，从而抑制GH的分泌。

患者口服50～100g葡萄糖，在0min，30min，60min及120min采血测GH、血糖。

健康人应120min内GH降至2μg/L以下，垂体GH腺瘤时，GH不被抑制，或抑制不到基础值的50%以下。

4.TRH兴奋试验
TRH兴奋试验为静脉注射TRH200～500mg，在0min，15min，
30min，60min采血测GH值。

正常人对TRH刺激无反应，而80%的肢端肥大症患者可增加2倍以上。

5.血清胰岛素样生长因子-1（IGF-1，亦称生长介素（SMC））的测定
循环血中IGF-1主要在GH影响下在肝脏合成，与病情活动性及前24hGH整合值相关，故能反映前24h分泌的GH 的生物作用，且血IGF-1与IGF-1结合蛋白结合，半衰期长，波动小，不受取血时间、进餐与否及睾酮和地塞米松的影响，即使患者的GH水平仅轻度升高，其IGF-1水平也是升高的。

但应注意以下情况时IGF-1水平不能反映正常结果：①血IGF-1受营养状态影响，糖代谢控制欠佳及肝脏损害可使IGF-1产生减少，导致假阴性。

②老年人症状较轻者IGF-1可在正常范围。

③IGF-1结合蛋白减低时，IGF-1水平不能正确反映GH升高。

④妊娠时，尤其是最后3个月血IGF-1水平升高，可是非妊娠的2～3倍，是胎盘能分泌变异GH所致。

此值有高度年龄依赖性，随青春期而增加，随年老、绝经而减少。

测定时应及时处理血标本，以避免假阳性或假阴性的出现。

（二）其他检查
1.X线检查
（1）蝶鞍平片：GH分泌瘤属垂体瘤中体积较大者，大
部分直径＞10mm，X线可较清楚地显示蝶鞍增大及骨质结构变化。

（2）其他X线表现：颅骨板增粗增厚，骨质稀疏，下颌增长，指骨端及软组织增生变大，指（趾）端呈丛毛状，长骨多骨疣。

巨人症因常伴有性腺功能低下，骨龄延迟。

2.CT诊断
通过冠状扫描和矢状重建图像确定肿瘤的扩展范围，了解鞍底骨质结构改变，对手术方式的选择有指导意义。

早期可发现蝶鞍扩大，鞍内可见等密度或稍高密度占位病变，内可见低密度区，双鞍底和鞍背变直，肿瘤部分突出入鞍上池，中晚期可见肿瘤向鞍上扩展，向上压迫第三脑室和侧脑室前角，向下造成鞍底骨质破坏，向后可占据脑干周围池。

3.MRI诊断
与CT相比，MRI组织分辨率高，显示垂体瘤的周边关系及对微腺瘤显示更清楚等优势。

4.其他激素水平的测定
（1）GHRH测定：正常人应＜1ng/mL，水平升高时，考虑有无异位生长激素及CRH瘤。

（2）PRL测定：血PRL水平升高表明肿瘤分泌PRL或压迫垂体柄，有助于对肿瘤性质的了解及手术后治疗。

（3）检查有无甲状腺功能亢进：肢端肥大症患者常有多发结节性甲状腺肿。

应警惕有无甲状腺功能亢进。

（4）测定垂体靶腺激素：如测定性激素水平有助于了解肿瘤压迫程度。

四、鉴别诊断
（一）巨人症
1.体质性巨人
体质性巨人与遗传有一定关系，家族性均匀高大，非病态，GH分泌正常。

2.性腺功能减退性巨人症
性腺激素不足，青春期前发生者，骨骼愈合延迟，骨骼过度生长，身材高瘦，四肢相对较长，下部量大于上部量，指间距大于身高。

性腺发育不全，第二性征缺如。

可因下丘脑疾病引起，最常见为颅咽管瘤，可伴尿崩症。

3.青春期提前
性腺发育早，第二性征较早出现，身高迅速生长，但成年后身高正常，性腺无异常。

（二）肢端肥大症
1.厚皮性骨膜病
以手足、颜面及颈部皮肤厚而多皱纹为特征，胫骨及桡骨等远端骨膜增厚引起踝部及腕关节显著增大，无生长激素过多，垂体正常。

2.异位GH分泌瘤和GHRH瘤
略。

五、治疗
治疗目的：①消除肿块的压迫；②使GH分泌恢复正常；
③预防肿瘤再生长。

（一）药物治疗
现已知有两类下丘脑激素可抑制垂体GH瘤细胞分泌GH，即多巴胺和生长抑素。

1.多巴胺能激动剂
正常人应用多巴胺能激动剂可抑制生长抑素的分泌，因而刺激GH的分泌。

而GH瘤细胞上除GHRH受体外还有PRL 受体，因此多巴胺能激动剂可抑制PRL分泌而抑制肢端肥大症者GH分泌。

常用药为溴隐亭，基本结构是麦角酸。

本品为黄白色结晶粉末，不溶于水。

它可使部分患者GH瘤缩小，但停药后易复发，故常须辅以手术治疗。

需较大剂量，从小剂量开始，1.25mg睡前或进餐时服药，隔3～7d后增加1.25～2.5mg渐达需要量15mg左右，有时需60～80mg/d，一般15mg以上分2～3次服，约2周起效，2个月显效。

不良反应有恶心、呕吐、便秘、头晕、低血压等。

2.生长抑素类似物
下丘脑生长抑素的作用是抑制垂体GH细胞释放GH。

目前生长抑素类药物有以下三种。

（1）天然生长抑素：半衰期3min，不适宜长期治疗。

（2）八肽生长抑素激动剂：奥曲肽，此药皮下注射后
半衰期120min，可抑制GH释放8h，且无停药反跳现象。

常用剂量为100U，每天2～3次，最高可达1500U，6个月见效，大多数患者GH水平下降，症状改善。

不良反应为恶心、呕吐、腹泻，坚持治疗不良反应可消失。

（3）缓释的生长抑素激动剂：兰瑞肽，动物试验表明它对GH有更高的选择性抑制作用，每月只需注射2次，其缓释载体可被充分吸收。

6个月见效，不良反应为一过性局部疼痛、红肿、胆结石等。

其临床安全有待进一步观察。

3.其他药物
赛庚啶为5-羟色胺受体拮抗剂可降低生长激素水平，但长期疗效有待观察。

（二）放射治疗
生长激素瘤对放射线敏感。

放射治疗适用于：①年老体弱，不宜手术治疗且瘤体小而生长激素升高不明显者；②肿瘤未切除干净，生长激素仍较高。

1.外照射
用钴或直线加速器，照射总剂量45～50Gy，每周5次，每次1.8～2.0Gy，据统计，低于40Gy，疗效极差，剂量大于50Gy则合并症增多。

治疗两年后始有GH水平明显下降，8年达最佳疗效。

不良反应为：①局部脱发，可再生；②垂体功能减退。

2.α粒子束放射治疗
质子束易于聚焦，可对垂体瘤进行大剂量照射，使GH 水平下降更快。

垂体功能减退症的发生与其他类似。

有鞍外扩展的肿瘤禁忌此方法。

3.°Y（°钇）丸植入治疗
钇埋藏于蝶鞍，可较快地使GH水平下降，3～6个月GH 降低75%，5～10年结果与其他相似，可有垂体功能减退及脑脊液鼻漏发生。

（三）手术治疗
经蝶窦显微外科手术切除垂体生长激素腺瘤，能迅速有效地降低血GH水平，达到缓解病情或生物学治愈的目的，为治疗首选。

禁忌证为：①年老体弱伴其他疾病不宜手术者；
②严重蝶窦感染。

手术后血GH基础值小于5μg/L为生物学治愈，大于10μg/L说明病情仍活动。

微腺瘤和非侵蚀性大腺瘤疗效好；对大腺瘤及有鞍外发展者主张术前先用溴隐停以减小肿瘤体积和抑制GH水平以取得较好疗效。

六、预后
垂体GH分泌瘤患者病程发展较慢，因此就诊时半数患者病程在5年以上，最长者可达20余年，且合并有激素水平增高及肿瘤压迫症状。

患者逐渐从早期的形成期过渡到衰退期，各器官功能减退症状出现，因此应早期发现，早期治疗，经手术及放射治疗疗效欠佳者，应长期药物维持治疗，使GH保持在正常水平。