立体选择性合成异喹啉生物碱的最新进展

立体选择性合成异喹啉生物碱的最新进展
何立文　黄文龙　彭司勋　华维一
(中国药科大学药物化学研究室　南京210009)
摘要　综述了立体选择性合成异喹啉生物碱的一些最新进展,其中包括用传统合成方法改进的立体选择性合成如P ictet 2Spengler 缩合,Pom eranz 2F ritsch 环合和B isch ler 2N ap ieralsk i 对映选择性还原等以及用现代的C 2C 联接策略进行的立体选择性合成方法。

关键词　异喹啉　立体选择性合成　C 2C 联接策略
70年代,B ro ssi 等人开始研究光学活性异喹啉的合成工作,其后许多研究者又在该领域做了大量工作,其中既采用了经过改进的传统合成方法,亦有许多新的合成方法。

12取代四氢异喹啉的C 21位不对称引入取代基是研究的关键,不对称诱导合成是基本的策略。

手性辅基位于异喹啉前体(或合成子)的
N 原子(或邻原子)上,包括手性烷基、
酰基及其他基团,如氨基酸、糖类、亚砜基。

此外,手性催化剂、配基及某些试剂也成功地用于不对称合成异喹啉生物碱。

这些合成反应的立体构型通过多种方法来确定,包括化学转换、NM R 谱、手性柱H PL C 以及X 2衍射技术。

1　传统方法改进的立体选择性合成1.1　P ictet 2Spengler 缩合
为在C 21位不对称引入取代基,将手性辅基引入Β2芳乙胺或醛部分
,二者缩合成四氢异喹啉。

1972年,B ro ssi 等[1]用天然氨基酸首次不对称合成异喹啉生物碱。

L 2多巴(1)与甲醛或乙醛反应制得32羧基取代的简单四氢异喹啉,其中1S 构型的主产物(2)对映体过量百分率达95%.
图1
几年后,Yam ada 等[2]扩大这种方法用于合成光学活性的异喹啉和吲哚生物碱。

合成S 2laudano sine (9),R 2laudano sine (en t 29)和S 2reticu line (10)的起始氨基酸是L 2多巴甲酸酯(3)和它的单苄醚(4),另一起始原料是环氧化合物钠盐(5,6),见图2.缩合反应后生成的主要产物是C 21、C 23取代基处于平伏键位置的较为稳定的C is 2(7,8)。

这种合成策略的关键是找到去除C 23取代基的方法。

通过酯→酰胺→腈,最后还原脱氰基转换成(9)、(10)。

Czarnock i 2M aclean 2Szarek
[3～6]
利用多巴胺和光学纯糖类进行立体选择性合成。

研究最多的反应是多巴胺(11)与R 2glyceralde 2hyde 缩合生成异喹啉(13)(见图3)。

1R ∶1S =9∶1的高立体选择性是因芳环亲核进攻中间体亚胺离子(12)时,受其手性中心制约所致。

图3
通过N 2酰化、酚O 2甲基化和高碘酸钠氧化,化合物(13)转换成用于合成多种生物碱的关键中间体(14)。

(14)可转变成同手性的简单异喹啉S 2carnegine (15)和R 2calyco 2
tom ine (16)
[4～5]。

此外(14)还可作为合成较复杂分子的手性建筑块,(14)与3,42二甲氧
基苯基锂反应产生光学活性的化合物(17),(17)可进一步转换成(9)[5]和S 2xylop in ine (18)[6],对映体过量百分率达90%(图4)。

图4
Kano 等[7]报道C 21取代基N 2烷氧羰基甲酸酯作为手性基团被引入化合物(19)(图5)。

经D I BAL 还原、
甲酸处理生成化合物(21)。

再以LA H 还原(21),高收率地生成光
学活性的1S 、ΑS 2羟基苄基四氢异喹啉(22)。

图5
L ee 等[8,9]报道了另一将手性辅基放在
C 21取代基上的有趣合成方法,亚砜用于控制反应的立体取向。

手性的Β2胺乙烯亚砜
(23)在酸性介质中环合形成四氢异喹啉
(25),其立体结构通过转变成R 2carnegine (en t 215)得到确证(图6)。

图6
手性亚胺(26)环合成四氢异喹啉(27)的对映体过量百分率为97%[10]。

C 21的立体构
型通过转变(27)成(en t 214)得以确证(图7)。

图7
1.2　Pom eranz 2F ritsch 环合
将stilbene 不对称环氧化或Sharp less 羟基化分别生成光学活性的环氧化合物(28)或它的二羟基衍生物(29),经氨解生成12胺基醇(30)(R =H 或R =CH 3)。

(30)(R =CH 3)经酸催化环合,O ,O 2乙酰化和氢解生
成R 2reticu line (en t 210),对映体过量百分率82%,
另一反应中,化合物(30)(R =H )与氯化苄反应生成1,22二氢异喹啉,经催化氢化生成R 2N 2benzoylno rreticu
line (en t 210,R =
COC 6H 5),见图8[11]。

en t 228经同样的路线合成了S 2enan ti om er (10),对映体过量百分率72%.
图8
1.3　B isch ler 2N ap ieralsk i 对映选择性还原Β2芳乙酰胺经B isch ler 2N ap ieralsk i 反应环合成3,42二氢异喹啉,然后还原成1,2,3,42四氢异喹啉。

C 21位的不对称还原主要通过手性辅基和手性还原剂来实现。

1.3.1　手性辅基调控的不对称合成
该合成策略中,中间体3,42二氢异喹啉的胺或酸部分含有手性辅基。

Kam etan i 等用
N 2手性Α
2芳乙基23,42二氢异喹啉盐(31)成功地进行了立体选择性合成,对映体过量百
分率为72%(0℃)～94%(-78℃)[14,15],见图91化合物(32)的立体构型通过转换成
(33)和(34)得以确证。

图9
Kam etan i 等[16]又以L 23,42di m ethoxy p
henylalan ine 为起始原料合成了烯酰胺
(35),经光化环合得到S 2xylop in ine (18),见
图101
图10
Czarnock i 等[17,18]用化合物(36)和D 2酒石酸衍生物(37)制得烯酰胺衍生物(38),用H 2 P t 催化氢化(38)
得到1R 2(40),而在酸性
介质中用N aBH 4还原(38)生成1S 2(41)。

该反应虽然收率很低,却能从同一反应物选择
性合成不同的对映体(图11)。

图11
3,42二烷氧苯乙胺与D 2酒石酸[19,20]或
D 2ribono lactone
[21,22]
缩合分别生成(42)和(44)。

化合物(42)选择性还原为(43)。

进一
步转换成关键中间体(46)或(47)。

出人意料
的是,(44)(R 1=COCH 3)不能用催化氢化或负氢离子还原、只有初步氧化亚胺氮成氮氧
基后,(44)才能被还原成相应的四氢异喹啉(45),进一步转换成(48)。

化合物(49)用类似
的方法制备[22],见图12
1
图12
化合物(46)和(47)与W ittig 试剂反应生成缩合产物(50),经还原处理生成苯乙基
异喹啉(51),再转换成一系列构型相同的生
物碱:(52)、
(53)和(54)[19,20],见图131图13
化合物(48)和(49)与3,42亚甲二氧基或3,42二甲氧基苯基锂加成反应生成化合
物(55)[21,22]。

化合物(55,R =CH 3)经M an 2
n ich 缩合,去氧化生成原小檗碱(18),见图141
图14
以L 2
酒石酸衍生的二氢异喹啉盐酸盐(en t 242)与甲基锂加成制得唯一的光学活性产物(56),见图15,进一步转换成化合物
(57),对映体过量百分率为80%.用D 2酒石
酸经同样路线合成(en t 257)[23]。

图15
1.3.2　手性还原剂还原前手性3,42二氢异喹啉
合成手性四氢异喹啉的另一途径是用手性还原剂选择性还原3,42二氢异喹啉的C =N 双键或相应的亚烷基衍生物的C 1=C Α双键。

N oyo ri 等
[24,25]
用含手性R 2或S 2B I NA P
配体的六配位的钌复合物(R 258)均相催化
氢化含烯酰胺结构的异喹啉类化合物,获得
了至今最好的立体选择性效果。

3,42二氢异喹啉(59)乙酰化成Z 2N 2乙酰基212亚烷基四氢异喹啉(60),用R 258催化氢化成相应的饱和苄基四氢异喹啉(61),对映体过量百分率90～100%(图16)。

R 258催化氢化生成1R 产物(61),而S 2
58催化氢化则生成1S 2对映体(en t 261)。

通
过已知的合成方法,化合物(61)(R 2=COCH 3或CHO )可转换为下列生物碱:R 2
no rlaudano sine (en t 234=61,R =R 1
=CH 3,R 2=H ),R 2laudano sine (en t 29=61,R =R 1=R 2=CH 3),R 2no rreticu line (61,R =CH 3,R
1=R 2=H )和S 2salso lidine (33)。

2　C 2C 联接策略
最近,开展了许多合成异喹啉生物碱的新方法,其骨架通过联接两个建筑块而成,异喹啉、四氢异喹啉或二氢异喹啉的衍生物是其中的一个建筑块,含C 21取代基的另一个建筑块与前者反应形成C 21位手性异喹啉母核。

下面是两条逆合成分析图(图17)。

图17
在[a1+d1]合成路线中,异喹啉用作a1合成子;[d1+a1]合成路线中,四氢异喹啉是d1合成子。

不对称诱导是这些合成策略的基础,手性辅基放在异喹啉合成子(如N2取代基)或其他合成子中。

2.1　[a1+d1]合成策略
Yam ato等[26,27]用Grignard试剂加成手性的口恶唑四氢异喹啉(63)。

制得光学纯的12烷基或12芳基四氢异喹啉(64),经氢解除掉手性取代基,合成了许多光学活性的生物碱(图18)。

W anner等[28,29]用乙芳酮的硅烯醇醚(68)与N2酰基23,4二氢异喹啉盐(67)加成制得(69)。

对映体过量百分率为82%,经氢化、去手性辅基、N2甲基化生成en t252(图19)。

Pyne等[30～35]的合成策略是将手性辅基放在引入C21取代基的建筑块中,用手性负碳离子(72)或(73)加成3,42二氢异喹啉(71),获得光学活性异喹啉骨架。

加成反应的立体选择性与反应温度有很大关系。

经去掉手性辅基制得en t215(图20)。

图20
化合物(75)与2,32二甲氧基苯甲醛、
N aBH 3CN 还原烷基化、再经Pumm erer 重排生成单体化合物(76),经还原去硫化制得R 2
四氢巴马汀(77,R =CH 3)[33],见图21
.
图21
Pyne 等[36～39]另一合成策略是利用手性亚砜基控制反应产物的立体构型,酰胺基与手性乙烯基亚砜基发生分子内加成反应,生成光学活性的四氢异喹啉(图22)。

图22
2.2　[d 1+
a 1]合成策略
过去的十年里,M ayers 和Gaw ley 发展了非常有用的合成光学活性异喹啉的方法。

M ayers
[40～44]
以四氢异喹啉和手性胺基
醇衍生物反应合成了异喹啉甲脒(84),其手
性辅基甲脒不仅能增加1Α质子的酸性,且能
通过二齿螯合作用稳定经锂碱处理形成的负碳离子,经烷基化、肼解去辅基制得多种异喹啉生物碱。

1S 产物对映体过量百分率为87%～99%(图23)。

图23
Gaw ley 等[45～51]将手性口恶唑啉连接在异喹啉氮上作为手性辅基控制反应的立体取向,负离子烷基化反应产物1R 2(89)是主要产物(图24)。

图24
1
4立体选择性合成异喹啉生物碱的最新进展
Gaw ley 合成法没有局限于四氢异喹啉C 21负离子的烷基化反应,它还能加成羰基化合物生成C 2Α羟基生物碱,对映体(92)和(en t 292)的比率为2∶1.前者的(+)2酒石酸盐经重结晶得到100%e .e .的(92),见图251
樟脑口恶唑啉作为手性辅基能提高该加成反应的化学和光学收率。

由于四氢异喹啉C 21负离子进行羰基加成反应的方向与烷基化反应方向相反,故导致产物的C 21位构型相反。

图25
参考文献
1　B ro ssi A ,Focella A .T eitel .S .A lkao lids in m am 2m alian tissues
.I .Condensati on of L 2dopa and its tw o mono 2o 2m ethyl ethers w ith fo r m aldehyde and acetaldehyde .H elv Ch i m A cta 1972;55:152　A k i m o to H ,O kam ura K ,Yui M ,et al
.Am ino acids and pep tides
.X III .A new app roach to the bi ogenetic type ,asymm etric synthesis of indo le and isoquino line alkalo ids by 1,32transfer of asymm etry .Che m P har m B u ll 1974;22:26143　P i per I M ,M aclean DB ,Kvarnsto r m I ,et al
.P ictet 2Spengler reacti on of bi ogenic am ines w ith carbohydrates
.Sythesis of novel C 2nucleo 2sides .Can J Che m 1983;61:2721
4　Czarnock i Z ,M aclean DB ,Szarek W .A pp lica 2
ti on of the P ictet 2Spengler condensati on in enanti o selective synthesis of isoquino line alka 2lo ids .J Che m S oc ,Che m Co mm un 1985:1318
5　Czarnock i Z ,M aclean DB ,Szarck W .Enanti o se 2
lective synthesis of isoquino line alkalo ids .Can J Che m 1986;64:2205
6　Czarnock i Z ,M aclean DB ,Szarek W .A symm et 2
ric synthesis of isoquino line alkalo ids .(R )2and (S )222(ethoxycarbonyl )212fo r m yl 26,
72
di m thoxy 21,2,3,42tetrahydro isoquino line as versatile p recurso rs .B u ll S oc Ch i m B elg 1986;95:749
7　Kano S ,Yuasa Y ,Sh ibuya S .A n enanti o selec 2
tive synthesis of 12(Α
2hydroxyalkyl )21,2,3,42tetrahydro isoquino lines th rough op tically active N 2oxaacyli m inium on inter m ediates .H eterocy 2cles 1985;23:395
8　L ee AWM ,Chan W H ,L ee Y .Ch iral acetylenic
sulfoxide in alkalo id synthesis
.To tal synthesis of (R )2(+)2carnegine .T etrahed ron L ett 1991;32:6861
9　Chan W H ,L ee AWM ,T ao Y .U se of ch iral
2
4 药　学　进　展 1997年　21卷　第1期
acetylenic sulfoxides as22carbon synthon in the asymm etric synthesis of alk lo ids.Y ouj i H uax ue 1993;13:178
10　Tom aszow sk i W J,W arkentin J.Ch iral induc2 ti on in aryl radical cyclizati on to the aldi m ine
functi onal group.J Che m S oc,Che m Co mm un
1993:966
11　H irsenko rn R.A symm etric synthesis of(R)2 reticuline.A new strategy fo r the asymm etric
synthesis of isoquno lines via enanti o selective
epoxidati on o r dihydroxylati on.T etrahed ron
L ett1990;31:7591,ibid,1991;32:1775
12　O kaw ara T,Kam etani T.A symm etric synthesis of salso lidine.H eterocy cles1974;2:571
13　Kam etani T,O kaw ara T.Studies on the syn2 thesis of heterocyclic compounds.Part687
A symm etric synthesis of salso lidine.J Che m
S oc,P erk in T rans1,1977:579
14　Po lniaszek R P,M ckee JA.Stereo selective re2 ducti ons of ch iral i m inium i ons.T etrahed ron L ett1987;28:4511
15　Po lniaszek R P,Kaufam an CR.Stereo selective nucleoph ilic additi ons to the Carbon2N itrogen
double bond.2.Ch iral i m inium i ons derived
from“second generati on”ch iral am ines.J A m
Che m S oc1989;111:4859
16　Kam etani T,T akagi N,Toyo ta M,et al.To tal synthesis of op tically active p ro toberberine al2 kalo id,xylop inine,by1,32asymm etric inducti on
in pho to lysis H eterocy cles1981;16:591
17　Czarnock i Z,M aclean DB,Szarek W.D iastere2 o selective reducti on of derivatives of3,42dihy2 dro212m ethylidene222tartaroylisoquino line.
H eterocy cles1992;34:943
18　Czarnock i Z.Enanti o selective synthesis of(R)2 and(S)2N2acetylsalso lidine.J Che m R es(S)
1992:368
19　Czarnock i Z,M aclean DB,Szarek W.(R)222 alkoxycarbonyl212fo r m al21,2,3,42tetrahydro2
6,72di m ethoxyisoquino lines from D2(-)2tar2
taric acid:Synthesis of(S)2homo laudano sine
and(S)22,3,9,10,112pentam ethoxy2
homop ro toberberine.J Che m S oc　Che m
Co mm un1987:493
20　Czarnock i Z,M aclean DB,Szarck W.Enanati o s2 elective synthesis of isoquino line alkalo ids:
phenylethylisoquino line and apo rph ine alka2 lo ids.Can J Che m1987;65:2356
21　Czarnock i Z.Enanti o selective synthesis of(R)2 (-)2calyco tom ine and(S)2(-)2xylop inine from D2ribono lactone.J Che m R es1992:S334 22　Czarnock i Z.Enanti o2and diastereo2selective synthesis of[R2(R3,R3)]2Α21,32benzodi ox2
o l252yl25,6,7,82tetrahydro262m ethyl21,32
di oxo lo2[4,52g]isoquino lin252yl m ethano l
from D2ribono lactone.J Che m R es1992:S402 23　Czarnock i Z,Suh D,M aclean DB,et al.Enan2 ti o selective synthesis of12substituted tetrahy2 dro isoquino line212carboxylic acids.Can J Che m
1992;70:1555
24　N oyo ri R,O h ta M,H siao Y,et al.A symm etric synthesis of isoquino line alkalo ids by homoge2 neous catalysis.J A m Che m S oc1986;108:
7117
25　K itam ura M,H siao Y,O h ta M,et al.General asymm etric synthesis of isoquino line alkalo ids.
Enanti o selective hydrogenati on of enam ides
catalyzed by B I NA P2R uthenium( )comp lex2 es.J O rg Che m1994;59:297
26　Yam ato M,H asj ogak i K,Q ais N,et al.A sym2 m eteic synthesis of12alkyltetrahydro isoquino2 lines using ch iral oxazo lo[2,32a]tetrahy2 dro isoquino lines.T etrahed ron1990;46:5909 27　H ash igak i K,Kan K,Q ais N,et al.A symm etric synthesis of12benzyltetrahydro isoquino lines using ch iral oxazo lo[2,32a]tetrahydro2 si oquino lines.Che m P har m B u ll1991;39:1126 28　W anner KT.P raschak I.A symm etric eletroph ilicΑ2am idoalkylati on6:Synthesis
of tetrahydro isoquino lines of h igh enan2
ti om eric purity.H eterocy cles1989;29:29
29　W anner KT,P raschak I,N agel U.A symm etric electroph ilic2Α2am idoalkylati on.V II.Genera2 ti on,crystal structure,and trapp ing reacti ons of
a ch iral6,72di m ethoxy21,2,3,42tetrahy2
dro isoquino line derived N2acyli m inium i on.
34
立体选择性合成异喹啉生物碱的最新进展
A rch P har m(w einhei m)1990;323:335
30　Pyne SG.A symm etric synthesis of ch iral alka2 lo ids using ch iral sulfur reagents.S tud N at P rod Che m1992:671
31　Pyne SG.D ik ic B.D iastereo selective k inetically and ther modynam ically contro lled additi ons of
(R)2(+)2m ethyl p2to lyl sulphoxide ani on to
i m ines.J Che m S oc　Che m Co mm un1989:826 32　Pyne SG,D ik ic B,Skelton BW,et al.D iastere2 o selective additi ons of lith iated N2t2butyl2 di phenylsilyl2S2benzyl2S2m ethyl2sulphoxi m ine
to i m ines.J Che m S oc　Che m Co mm un1990:
1376
33　Pyne SG,D ik ic B.D iastereo selective additi ons of(R)2(-)2m ethyl p2to lyl sulfoxide ani on to
i m ines.A symm etric synthesis of(R)2(+)2te2
trahydropal m atine.J O rg Che m1990;55:1932 34　Pyne SG,H aji pour A R.Stereochem istry of the additi on of L ith iated m ethyl phenyl sulfoxide
to nitrones.T etrahed ron1992;48:9385
35　Pyne SG,D ik ic B,Skelton BW,et al.Ch iral sulfur compounds.XV.D iastero selective addi2
ti ons of lith iated S2benzyl2N2t2
butyldi phenylsilyl2S2m ethyl2fulfoxi m ine to
i m ines and aldehydes.A ust J Che m1992;45:
807
36　Pyne SG.A symm etric intramo lecular conju2 gate additi on of am ines to ch iral vinyl sulphox2
i m ides.To tal synthesis of(R)2(+)2and(S)2
(-)2carnegine.J Che m S oc　Che m Co mm um
1986:1686
37　Pune SG,Chapm an SL.A symm etric in2 tramo lecular conjugate additi on of am ines to
ch iral vinyl sulphoxides.To tal synthesis of
(R)2(+)2carnegine.J Che m S oc　Che m
Co mm un1986:1688
38　Pyne SG,B loen P,Chapm an SL,et al.Stereo2 chem istry of the inter mo lecular and intramo lec2 ular conjugate additi ons of am ines and ani ons
to ch iral(E)2and(Z)2vinyl sulfoxides.To tal syntheses of(R)2(+)2carnegine and(+)2and
(-)2sedam ine.J O rg Che m1990;55:1086
39　Pyne SG.Intramo lecular additi on of am ines to ch iral vinyl sulfoxides.To tal synthesis of(R)2
(+)2canadine.T etrahed ron L ett1987;28:
4737
40　M eyers A I,D ickam n DA,Boes M.A symm etric synthesis of isoquino line alkalo ids.T etrahe2
d ron1987;43:5095
41　Go ttlieb L,M eyers A I.A n asymm etric synthe2 sis of apo rph ine and related alkalo ids via ch iral fo r m am idines.(+)2Glaucine,(+)2Ho2 moglaucine,and(-)28,92
D idem ethoxythalisopavine.J O rg Che m1990;
55:5659
42　M eyers A I,Guiles J.T he asymm etric to tal syn2 thesis of(+)2reticuline.H eterocy cles,1989;
28:295
43　M eyers A I,R ecent p rogress using ch iral fo r2 m am idines in asymm etric syntheses.T etrahe2
d ron1992;48:2589
44　M eyers A I,Sieleck i TM.To tal synthesis of the dibenzopyrroco line alkalo id(S)2(+)2cryp taus2 to line.R evisi on of abso lute configurati on due to an unusual inversi on in stereochem istry.J A m
Che m S oc1991;113:2789
45　Gaw ley R E,H art G,Go icocchea2Pappas M,et al.O xazo line2m ediated asymm etric alkylati on
of am ines.J O rg Che m1986;51:3076
46　Gaw ley R E,Sm ith GA.Synthesis of R2laudano2 sine and92R2O2m ethylflavinantine by asym2 m etric alkylati on.T etrahed ron L ett1988;29:
301
47　R ein K,Go icoechea2Pappas M,A nk lekar TV, et al.Ch iral di po le2stabilized ani ons∶Experi2 m ent and theo ry in benzylic and allylic sys2 tem s.Stereo selective dep ro tonati ons,pyram idal
inversi ons,and stereo selective alkylati ons of L ith iated(tetrahydro isoquino lyl)oxazo lines.
J A m Che m S oc1989;111:2211
48　Gaw ley R E.T her modynam ic contro l in the asy2 mm etric alkylati on of the di po le2stabilized an2
i ons of ch iral am inooxazo lones.J A m Che m
S oc1987;109:1265
49　R ein KS,Gaw ley R E.Synthesis of(-)2ege2 nine(decum bensine)by asymm etric carbonyl
additi on.T etrahed ron L ett.1990;31:3711
50　R ein KS,Gaw ley R E.Synthesis of the ph2 thalide isoquino line alkalo ids(-)2egenine,
(-)2crytensine,and(-)2bicuculline by
asymm etric carbonyl additi on of ch iral depo le2
44 药　学　进　展 1997年　21卷　第1期
stabilized o rganom etallics.J O rg Che m1991;
56:1564
51　Zhang P,Gaw ley R E.T he pho to lysis of ethyl 52oxo222phenyl22,52dihydro isoxazo le242car2boxyla2
te in am ines and alcoho ls.T etrahed ron L ett 1992;33:2945
New Progress i n the Enan tioselective Syn thesis
of Isoqui noli ne A lkalo ids
H e L i w en　H uang W en long　Peng Sixun　H ua W eiyi
D iv ision of M ed icina l Che m istry,Ch ina P ha r m aceu tica l U n iversity,　N an jing210009
Abstract　T h is paper review s the recen t developm en ts in the enan ti o selective syn thesis of isoqu ino line alkalo ids including the enan ti o selective m odificati on of the traditi onal m ethods such as the P ictet2Spengler conden sati on,the Pom eranz2F ritsch cyclizati on,the B isch ler2 N ap ieralsk i enan ti o selective reducti on,as w ell as the m odern C2C connective app roach.
Key W ords　Isoqu ino line　Enan ti o selective syn thesis　C2C connective app roach
(收稿:1997201221)临床药学
南京市住院病人抗菌药物使用情况分析
唐　勤　张雅英　李春红　伊　澎　侯世荣
(南京大学医学院附属鼓楼医院　南京210008)
摘　要　对南京市11742例住院病人抗菌药物使用情况及其与医院感染的关系作了调查。

结果表明,住院病人抗菌药物使用率中位数为60.30%.使用率较高的前5位药物依次为:青霉
素类,氨基甙类,头孢菌素类,氟喹诺酮类及硝基咪唑类,共占所用抗菌药物的88.64%.联合用
药率57.05%.依据细菌培养及其抗生素敏感试验用药率仅为1.84%.对3所不同等级医院同
期出院病人1982例抽样调查表明:发生医院感染前使用抗生素者占感染者总数的78.41%,未
使用者占21.59%(P<0.01),且两者平均抗菌药物使用种类,联合用药率,预防用药率及合理
治疗率这四个因素也存在显著差异。

关键词　抗菌药物　使用率　医院感染
对南京市11742例住院病人抗菌药物使用情况及其与医院感染的关系,我们作了调查分析。

现将结果报告如下:
1　材料与方法
54
南京市住院病人抗菌药物使用情况分析。