血清CTX—Ⅱ、COMP在关节镜清理术治疗膝骨关节炎前后变化及临床意义

血清CTX—Ⅱ、COMP在关节镜清理术治疗膝骨关节炎前后变化及
临床意义
目的：探讨关节镜清理术治疗膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）对血清CTX-Ⅱ、COMP的影响，对比术前术后血清CTX-Ⅱ、COMP含量以了解患者术后膝关节软骨修复情况。

方法：选取2013年1月-2015年6月本院行关节镜清理术的膝骨关节炎患者60例，根据ICRS分级方法按病情分为Ⅰ级组18例、Ⅱ级组23例、Ⅲ级组11例、Ⅳ级组8例。

用ELISA法测定患者术前及术后1周、1个月、3个月血清CTX-Ⅱ和COMP含量，采用WOMAC评分评价患者术前术后膝关节功能。

结果：不同分级患者关节镜清理术后1周、1个月、3个月WOMAC评分均较术前显著降低，差异均有统计学意义（P＜0.01），各组患者术后1周血清CTX-Ⅱ和COMP含量与术前比较差异均无统计学意义，且各分级组间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。

各组患者血清CTX-Ⅱ、COMP含量于术后1个月、3个月较术前均显著降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

软骨损伤程度Ⅳ级患者术后1个月、3个月的WOMAC总评分、血清CTX-Ⅱ、COMP 含量均显著高于其他分级组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

结论：膝骨关节炎患者的血清CTX-Ⅱ、COMP可作为关节镜清理术后膝关节软骨修复的评价指标，有助于对膝骨关节炎患者治疗预后进行评估。

膝关节骨性关节炎是中老年人的常见病和多发病，软骨进行性破坏是其主要病理特征。

在所研究的生物标志物中，Ⅱ型胶原羧基端端肽（C-terminal crosslinking telopeptide of type Ⅱcollagen，CTX-Ⅱ）是近年来研究热点，可反映膝关节软骨损伤，对关节软骨损伤程度评估具有特异性[1]。

另一类非胶原蛋白，骨寡聚基质蛋白（Cartilage oligomeric matrix protein，COMP），可结合Ⅱ型胶原纤维，稳定关节软骨的胶原-纤维网络，是关节软骨细胞外基质的一种大分子[2]，与膝关节炎严重程度相关。

关节镜清理术可改善早、中期膝骨关节炎患者症状，延缓关节软骨退变[3]。

但清理术后对于关节软骨修复情况的评估研究较少，本研究通过检测患者膝关节镜清理术术前、术后不同时段血清CTX-Ⅱ、COMP含量及关节功能评分，尝试从生物标志物角度了解清理术后关节软骨修复情况。

1 资料与方法
1.1 一般资料选择2013年1月-2015年6月在本院住院的膝骨关节炎患者60例，其中男17例，女43例，平均年龄（48.76±5.67）岁，均行单侧膝关节镜清理术治疗，采用国际软骨修复协会（international cartilage repair society，ICRS）分级方法（Ⅰ级：浅表病变、裂隙和裂缝、软化；Ⅱ级：磨损，病变向下延伸，但小于50%的软骨深度；Ⅲ级：磨损，病变向下延伸大于50%的软骨深度，甚至到钙化层；Ⅳ级：缺损已到软骨下骨）进行分级[4]，其中Ⅰ级18例，Ⅱ级23例，Ⅲ级11例，Ⅳ级8例，依照不同分级将患者分为四组。

四组患者的一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

所有患者均获得有效随访。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：（1）骨性关节炎患者。

所有骨关节炎患者均采用骨关节炎诊治指南（2007年版）为诊断标准：①近1个月内反复膝关节疼痛；②X线片（站立或负重位）示关节间隙变窄、软骨下骨硬化和/或囊性变、关节缘骨赘形成；③关节液（至少2次）清亮、黏稠，WBC0.05），四组患者术后1个月和3个月的血清CTX-Ⅱ比较差异均有统计学意义（P＜0.01），四组患者术后3个月的血清CTX-Ⅱ较术前均有不同程度下降，差异均有统计学意义（P ＜0.01），Ⅳ级患者血清CTX-Ⅱ含量仍最高，为（828.12±12
2.15）pg/mL，见表2。

2.3 四组患者手术前后血清COMP含量比较术前Ⅳ级组患者血清COMP含量高于其他组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

不同组别患者术后1周血清COMP 含量比较差异无统计学意义（P>0.05），各组患者术后1个月和3个月的血清COMP含量较术前均有不同程度下降，差异均有统计学意义（P＜0.01），且组间比较差异均有统计学意义（P＜0.01），Ⅳ级患者血清COMP含量均为最高，分别为（459.13±69.18）pg/mL和（422.63±64.94）pg/mL，见表3。

3 讨论
软骨在超负荷情况下变薄和破裂是膝骨关节炎软骨的病理改变[6]。

其中，关节软骨细胞功能改变和Ⅱ型胶原总量的丢失是软骨退变的主要原因[7-8]。

对于软骨退变程度往往难以评估，关节镜检查可在直视下了解软骨破坏，但是创伤较大。

软骨细胞的生物标记物已经被认为与软骨破坏情况相关。

软骨破坏后软骨基质成分流失，代谢产物进入血液当中导致血清CTX-Ⅱ和COMP含量升高[9]。

因此，本研究在关节镜清理治疗膝关节炎后，通过检测患者血清CTX-Ⅱ和COMP 含量与膝关节功能的综合评估，了解其关节软骨修复情况及预后情况。

本研究中分别于术前及术后1周、1个月、3个月检测患者血清CTX-Ⅱ、COMP含量，结果显示其血清CTX-Ⅱ、COMP含量与膝关节软骨破坏程度级别相关，术中关节镜下评估为Ⅳ级患者，术前血清CTX-Ⅱ、COMP含量均高于其他组别。

但是术后1周的评估当中，无论是血清CTX-Ⅱ或COMP含量，四组之间差异均无统计学意义，这可能因为CTX-Ⅱ、COMP含量不但与软骨有关，滑膜细胞也可分泌[10]，同时关节镜清理手术本身对关节软骨、滑膜的清理修整可导致CTX-Ⅱ、COMP释放入血液。

术后1个月和3个月之间患者血清CTX-Ⅱ、
COMP含量较为平稳，四组不同级别患者血清CTX-Ⅱ、COMP含量均较术前降低，同时关节功能改善，显示关节清理术后，因关节内关节软骨、半月板、滑膜、游离体、骨赘得到清理修整，关节从结构和内环境均获得改善，关节镜清理术可对早中期的关节炎、分级较低的患者起到消肿、止痛及改善关节功能的作用，使软骨退变延缓[11]，因此患者血清CTX-Ⅱ、COMP含量均较术前降低，但高于Tang等[12] 研究中正常人血清CTX-Ⅱ、COMP含量。

根据本研究数据显示，关节功能WOMAC评分情况与血清CTX-Ⅱ、COMP含量趋势相接近，在一定程度上表明，血清CTX-Ⅱ、COMP含量与膝关节功能相关。

因不同级别软骨损伤患者术后软骨修复情况的差异性[13]，研究数据显示术后不同级别患者血清CTX-Ⅱ、COMP含量也有明显差异，Ⅳ级组无论是关节功能的WOMAC 评分或术后血清CTX-Ⅱ、COMP含量均提示其关节软骨修复情况较差。

本研究中不同损伤级别组WOMAC评分和血清CTX-Ⅱ、COMP含量数据趋势的变化基本一致，可以提示生物标记物CTX-Ⅱ和COMP与膝关节骨关节炎的病情严重程度有一定的相关性。

长期监测CTX-Ⅱ和COMP变化可作为临床评估软骨预后的指标[14]。

Otterness等[15]在研究中将COMP与其他标志物联合应用，使骨关节炎的诊断率达到90%。

多个生物标记物同时评估关节损伤比单个标记物更有意义[16]，对于关节软骨损伤预后的判断，同时使用CTX-Ⅱ和COMP 两个生物标志物进行多时段评估是一个有效可行的办法。

综上所述，骨关节炎患者血清CTX-Ⅱ和COMP两种生物标记物是评价膝关节软骨损伤的有效指标，结合术前术后比较患者血清CTX-Ⅱ、COMP含量，对于软骨修复情况具有较好的临评估价值，值得临床应用推广。

本研究仍有不足，即临床样本较少，未能加入正常人血清生物标记物进行直接对照，仍有待进一步深入研究。

参考文献
[1] Sarukawa J，Takahashi M，Doi M，et al.A longitudinal analysis of urinary biochemical markers and bone mineral density in STR/Ort mice as a model of spontaneous osteoarthritis[J].Arthritis Rheum，2010，62（2）：463-471.
[2] Acharya C，Yik J H，Kishore A，et al.Cartilage oligomeric matrix protein and its binding partners in the cartilage extracellular matrix：interaction，regulation and role in chondrogenesis[J].Matrix Biol，2014，7（37）：102-111.
[3]李林忠.补肾活血中药结合关节镜治疗膝骨关节炎的临床研究[J].中国医学创新，2014，11（19）：49-52.
[4] Mainil-Varlet P，Aigner T，Brittberg M，et al.Histological assessment of cartilage repair：a report by the Histology Endpoint Committee of the International Cartilage Repair Society（ICRS）[J].
J Bone Joint Surg Am，2003，85-A Suppl 2（1）：45-57.
[5]中华医学会骨科学分会.骨关节炎诊治指南（2007年版）[J].中国矫形外科杂志（电子版），2008，36（1）：287-291.
[6]沈士浩，李雪萍.应力负荷与关节软骨损伤[J].中国康复医学杂志，2013，28（5）：476-478.[7]王学宗，高宁阳，刘婷.软骨标志物CTX-Ⅱ在骨关节炎中的应用[J].中国骨伤，2013，26（3）：260-262.
[8] Garnero P，Rousseau J C，Delmas P D.Molecular basisand clinical use of biochemical markers of bone，cartilage，and synovium in joint diseases[J].Arthritis Rheum，2000，43（5）：953-968.
[9]李正南，卫小春，张志强，等.膝关节液中生物学标记物Ⅱ型胶原羧基端端肽的检测及临床意义[J].中华关节外科杂志（电子版），2008，2（2）：45-49.
[10] Ahrman E，Lorenzo P，Holmgren K，et al.Novel cartilage oligomeric matrix protein（COMP）neoepitopes identified in synovial fluids from patients with joint diseases using affinity chromatography and mass spectrometry[J].J Biol Chem，2014，289（30）：20 908-20 916.
[11]林桦楠，陈海鹏.膝关节骨性关节炎关节镜术后注射玻璃酸钠的临床研究[J].中国医学创新，2013，10（3）：8-9.
[12] Tang X，Zhou Z，Shen B，et al.Serum levels of TNF-α，IL-1β，COMP，and CTX-Ⅱin patients with Kashin-Beck disease in Sichuan，China[J].Rheumatol Int，2012，32（11）：3503-3509.
[13] Sun L，Reagan M R，Kaplan D L.Role of cartilage forming cells in regenerative medicine for cartilage repair[J].Orthop Res Rev，2010，2010（2）：85-94.
[14] Gungen G O，Ardic F，Findikoglu G，et al.Effect of mud compress therapy on cartilage destruction detected by CTX-Ⅱin patients with knee osteoarthritis[J].J Back Musculoskelet Rehabil，2015，9（6）：24.
[15] Otterness I G，Swindell A C，Zimmerer R O，et al.An analysis of 14 molecular markers for monitoring osteoarthritis：segregation of the markers into clusters and distinguishing osteoarthritis at baseline[J].Osteoarthritis Cartilage，2000，8（3）：180-185.
[16] Jansen N W，Roosendaal G，Lundin B，et al.The combination of the biomarkers urinary C-terminal telopeptide of type Ⅱcollagen，serum cartilage oligomeric matrix protein，and serum chondroitin sulfate 846 reflects cartilage damage in hemophilic arthropathy[J].Arthritis Rheum，2009，60（1）：290-298.。