IL-33在中枢神经系统中的作用及其与疾病关系的研究进展

IL-33在中枢神经系统中的作用及其与疾病关系的研究进展刘红超;刘晶瑶;冯学敏
【期刊名称】《中国实验诊断学》
【年(卷),期】2016(020)008
【总页数】3页(P1396-1398)
【作者】刘红超;刘晶瑶;冯学敏
【作者单位】吉林大学白求恩第一医院二部神经内科，吉林长春 130031;吉林大学白求恩第一医院二部神经内科，吉林长春 130031;吉林大学白求恩第一医院二部神经内科，吉林长春 130031
【正文语种】中文
IL-33作为白介素的家族成员于2005年被发现，早在1989年其受体ST2已被发现[2]。

近年的研究对IL-33的功能已经有了明确的认识，IL-33/ST2信号系统通过胞内信号转导，参与多种疾病的发生与发展。

IL-33与中枢神经系统疾病的关系以往研究较少，但近年来越来越多的学者对此进行了临床研究。

在中枢神经系统，IL-33是通过小胶质细胞和诱导炎症因子和炎症趋化因子起作用的一种促炎介质，它是一种神经保护因子还是具有神经毒性则取决于受损组织条件[3]。

本文旨在阐述IL-33的生物学活性，以及针对中枢神经系统等疾病进行简要综述，为今后的临床研究提供参考。

IL-1受体(IL-1R)3种，分别为IL-1RI,IL-1RII和IL-1R辅助蛋白(IL-1RAcP)。

而
IL-33的受体复合物却是由IL-1RAcP和ST2[4]组成。

其中IL-33在体内起诱导作用主要由IL-1RAcP来完成。

ST2基因共编码了两种蛋白：跨膜形式蛋白(ST2L)和
可溶性蛋白(可溶性ST2)，它们都是由前mRNA选择性剪切而产生，同时ST2基因也是IL-1受体家族成员之一。

IL-33是ST2的配体[1]，同时它还是一种核因子，主要起到两方面的作用：转录因子的作用和细胞因子的作用。

细胞因子的作用主要体现它可结合周围细胞或是分泌细胞自身的受体分子而起到相应的作用。

ST2由两条链共同组成，它们的作用分别为与配体的结合和活化信号到胞内的传导。

ST2L就是负责和IL-33结合的一条链，而辅助蛋白AcP就是负责信号传导的那条链[5]。

实验研究表明IL-33及其配体ST2的识别位点位于第112-270位氨基酸上[1]。

在ST2L和IL-1RI的结构中，两者的共同之处是都具有一个细胞内Toll/IL-1受体结构域和三个细胞外免疫球蛋白结构域，所不同的是可溶性ST2缺少Toll/IL-1受体结构域[6]。

ST2基因在成纤维细胞和肥大细胞等几种细胞内均可表达，在体外实验中常以ST2L作为Th2细胞的一种特异性标志是因为ST2L在人和鼠的Th2
细胞中能够被特异性的表达[1]。

水解后的IL-33分子结合细胞膜表面的ST2L，通过细胞外信号调节的蛋白激酶1、2(Erk1、Erk 2)、c-JunN端激酶(JNK)、NF-κB 抑制蛋白α(IκBα)、p38MAPK等激酶的磷酸化[7]，以及肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)、IL-1相关蛋白激酶(IRAK)和下游信号分子髓样分化因子88(MyD88)的作用,从而调节基因的转录，导致Th2细胞因子IL-4、IL-5和IL-13的产生和随后的生物学功能发挥[1]。

IL-33激活NF-κB 信号通路主要是依赖IL-1RAcP，从而导致IL-2的释放[8]。

IL-33/ST2诱导的磷酸化方式与IL-1β刺激诱导的IL-1RI 信号通路相似[3]。

IL-33在心肌梗死小鼠以及心肌梗死患者的血清中，研究发现sST2水平表达显著增高，提示sST2对于心肌梗死和心肌破裂具有诊断意义，同时可作为判断预后的指标。

因为有学者认为临床上可将sST2作为次要指标，与肌钙蛋白一起判读心肌损伤的程度[9]。

ST2基因缺陷小鼠与对照组相比，IL-33处理过的野生型小鼠存活
率提高，原因是可使心脏肥大缓解，BNP基因表达水平增加[10]，提示IL-33对
血管紧张素-Ⅱ和肾上腺素引起的心肌细胞肥大起抵抗作用，具有潜在的心脏保护
作用。

最近发现在动脉粥样硬化方面，IL-33/ST2途径不仅能抵抗脂肪组织的炎症，同时能保护动脉防止粥样硬化的发生。

IL-33/ST2途径在动脉粥样硬化形成作用的动物实验中，给予重组IL-33后可减缓由于小鼠载脂蛋白E种系缺失所致动脉粥样硬化斑块的形成加速，限制病情发展，诱导氧化修饰低密度脂蛋白(ox-LDL)血清
抗体水平增加 [11]。

更加深入细致的研究是2009年发表在Stroke杂志上的Kenjiro S等人进行的有
关IL-33与急性心肌梗死缺血再灌注损伤后心肌细胞凋亡的研究[12]。

研究者们通过急性心肌梗死的缺血再灌注损伤动物模型以及体外细胞培养研究证实了IL-33无论在体内还是在体外都可抑制心肌细胞凋亡；在ST2基因敲除鼠中并没有观察到
IL-33对心肌细胞凋亡的抑制作用，这说明IL-33是通过ST2信号系统来保护心脏的。

研究得到的结论是IL-33通过ST2信号系统阻止了急性心肌梗死后心肌细胞
的凋亡，并提高了心脏功能以及生存率[12]。

IL-33作用炎症介质，通过ST2信号系统阻止了急性心肌梗死后心肌细胞的凋亡，并提高了心脏功能以及生存率，那么，它在中枢神经系统疾病中是否也会起到同样的积极作用？本文对近年来有关IL-33与神经系统疾病相关研究的文献进行了简要整理，发现IL-33在中枢神经系统中有着独特的功能和作用[3]。

3.1 IL-33在中枢神经系统的表达
IL-33在脊髓和脑组织内含量最高。

最新的研究成果表明[13]在脑组织中内皮细胞
和星型细胞均可对IL-33的mRNA及蛋白进行表达。

3.2 IL-33与阿尔茨海默病(AD)及实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)
最近报导了与AD危险因素有关的IL-33基因多态性的研究，表明IL-33 可降低AD患者的认知功能，而且体外研究表明IL-33的过表达可降低β-淀粉样蛋白肽的
分泌。

因此，IL-33基因被认为是AD的侯选基因[14]。

另一临床研究提示在中国汉族人群中IL-33遗传性变型影响了晚发型AD的易感性[15]。

在EAE小鼠动物模型的炎性病灶中，星型细胞可充分表达IL-33蛋白[13]。

中枢神经系统病毒感染可诱导IL-33mRNA的表达，这表明IL-33也可能参与宿主的防御[16]。

3.3 IL-33与蛛网膜下腔出血(SAH)
IL-33与蛛网膜下腔出血的发病有关。

在蛛网膜下腔出血患者的脑脊液中发现ST2在细胞中的表达增加，提示ST2可能与疾病发生之后的中枢神经系统炎症应答有关。

编码IL-33的Dvs27基因，在实验性蛛网膜下腔出血中表达异常，表明IL-33在中枢神经系统的缺氧和血管损伤机制中起到了重要的作用[17]。

3.4 IL-33与缺血性脑血管病
既往研究已明确，中枢神经系统可对各种损害产生完整的炎症反应。

急性炎症反应在缺血再灌注损伤所引发的继发性脑损伤中起着关键作用[18]。

脑缺血再灌注后可产生大量的炎性介质，如白细胞介素(IL)、中性粒细胞趋化因子(CINC)、细胞间黏附分子1(ICAM-1)、血管黏附分子1(VCAM-1)和肿瘤坏死因子a(TNF-a)、血小板活化因子(PAF)、花生四烯酸(AA)及其代谢产物等。

这些炎性介质相互作用，进一步加重脑缺血再灌注所引起的脑损伤[19]。

刘晶瑶等人在2014年针对IL-33与脑梗死急性期损伤进行了临床研究以初步观察缺血再灌注损伤后外周血中IL-33的变化与缺血损伤的关系[20]。

62例不同梗死体积急性脑梗死患者与正常对照组的外周血IL-33水平进行统计学分析，大梗死组与中梗死组的IL-33水平显著增高 (P<0.05)。

随着梗死体积增大，脑梗死组IL-33水平增高，两两比较差异有统计学意义(P<0.05)。

结果表明，IL-33水平与急性期脑梗死体积有关。

IL-33及其受体ST2在在上述疾病的发生发展过程中所发挥作用的方式应该是调节
免疫应答，从而影响炎症反应。

研究表明血清IL-33在哮喘病人中的表达升高，在应用ST2基因敲除技术制备小鼠哮喘模型中，IL-33活化后可引起T细胞释放IL-5，直接导致变应原引起炎症反应[21]。

进一步的基因水平分析揭示了IL-33和
ST2基因存在着一些单核苷酸多态性(SNP)位点，也与心梗等疾病相关[22]。

Hayakawa等[23]研究发现，在IL-33诱导Th2细胞因子的信号中可溶性ST2可
能起到负向调节剂的作用。

日本学者研究认为过敏性鼻炎患者的血清IL-33水平明显要高于对照人群，表明人血清中的IL-33水平及其SNP多态性和柳杉花粉症密
切相关[24]。

针对类风湿关节炎(RA)这种常见的自身免疫性疾病，在ST2基因敲
除小鼠动物模型中，其胶原诱导的关节炎症状可使IL-33注入效应明显减轻，同时产生的抗胶原抗体和促炎症因子(IL-17，TNFa，和IFNγ)也下降[25]。

综上所述，近年来越来越多的研究表明IL-33通过ST2信号系统在中枢神经系统、自身免疫系统、变态反应性以及心血管等疾病的病理生理机制上都具有一定的作用，特别是在缺血性脑血管病上的初步研究提示IL-33与疾病的发生发展密切相关。

今后研究的重点应进一步对IL-33的结构与功能、受体复合物的结构与表达等进行深入研究，通过基因敲除实验等方法了解IL-33参与缺血性脑血管病的发病机制，为临床治疗提供一种新的思路。