医药工业环境监控

环境监测项目
• 洁净区域所需要进行的环境监测项目主要包括: – 悬浮粒子测试 – 沉降菌(定性监测) – 浮游菌(定量监测) – 表面微生物 – 温度和湿度 (房间) – 房间或者区域间的压差 – 风速(层流台、生物安全柜)
悬浮粒子监测
• 监测标准 • GB/T 16292 / ISO 14644-1
• 取样错误 / 不合适的技术 / 断电 / HVAC失败
设置的常用方法
• 警戒限度和纠偏限度的设置常用的方法有：
– 平均值与标准偏差 – 百分比 – 质量控制图
平均值与标准偏差 • 警戒限度：平均值 + 2 * 标准偏差 • 纠偏限度：平均值 + 3 * 标准偏差
正态分布 负指数分布
泊松分布
百分比
纠偏限度 • 限度的设置应基于历史数据的回顾，并定期回顾
初始设置
• 当没有历史数据，或者历史数据不足以分析得到警戒限 度和纠偏限度的时候，可设置： – 纠偏限度使用法规规定值，警戒限度设定为纠偏限度 的一定百分比，e.g. 1/2 – 纠偏限度和警戒限度设定为法规规定值的一定百分比 (e.g. 50%和30%)
根据所从事操作的性质来确定监控要求以及警戒/纠偏措施限 度，但应能达到建议的“自净时间”。
微生物监测
• 沉降菌测试
• 属于被动式取样法，对空气环境破坏小
• 空气浮游菌测试
• 属于主动式取样法
• 表面微生物监测
• 接触碟取样 • 拭子取样
微生物取样点数和位置的确定
• 微生物监测的采样点设置一般会考虑但不局限于以下影 响因素：
• 降低产品的功效 • 加重病人的病情或致病人死亡
• 从公司角度考虑，污染就意味着
• 一种低质量的产品 • 顾客忠诚度下降 • 召回
环境控制要素
厂房
公用设施
设备
物料
文件规程
人员
产品
污染源和污染因素
• 厂房：灰尘、细菌、非活性微粒 • 公用设施：细菌、非活性微粒、碳氢化合物、气溶胶 • 设备：细菌、非活性微粒、难以清洁的位置 • 过程：非无菌的接触面、利于微生物生长的条件、气溶
• 监测状态 • 静态 / 动态 / 空态
• 监测时间通常在操作开始前、进行中及 结束后三个阶段
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静态和动态取样
• 静态情况下的采样: – 非活性微粒——仅在厂房确认时 – 活性微粒——仅关键表面和人员样 – 空气流——仅在厂房或者设备确认时
• 动态情况下的采样: – 所有日常监控——非活性和活性微粒
环境监控
目的 1
• 说明过程控制、清洁消毒程序是否有效，人员操作是否 适当
• 通过趋势分析，在发生偏差前，及早做出调整
• 确认洁净区域的环境，是否达到了药品生产的要求。以 确保最终产品的的生物、理化特性都不会受到生产环境 的影响
环境监控
目的 2
• 合适的环境监控程序应能做到，区分正常原因造成的环 境变化，与非正常原因造成环境变化。 – e.g. 人员进出洁净区域，因开门关门造成压差变化
监测频率和趋势分析频率
• 验证的数据 • 生产工艺的风险程度(开放式/封闭式生产过程) • 气流形式 • 区域中的活动级别/洁净级别 • 采样对生产过程的影响 • 人员干预的程度 • 人员和物料的流通形式
• 取样具有代表性，同时避免污染
培养条件
• 培养基和培养条件必须具有广谱性
•
广谱培养基 TSA或NA
• 专用于酵母菌和霉菌分离生长的特定培养基
• 因为非正常原因造成的环境变化，往往源自于机械故障 和人员活动造成的污染 – 环境监控结果的分析和偏差调查至关重要
• 环境监控，包括以下部分: – 洁净级别划分和评估
• 受控？何级别？何种活动？环境参数？监测项目？
– 采样计划的设定 – 采样 – 数据的评估 – 发生偏差后的修正
环境监控区域的概念
微生物环境监测频率
• 非无菌制剂
剂型
口服固体制剂，如压制片、充粉或充液胶囊剂
取样频率
每3个月一次
口服液体制剂 局部用药，如洗剂、软膏剂、乳膏剂、直肠栓剂 阴道栓剂 鼻用喷雾剂 吸入性气雾剂或溶液
每月1次 每月1次 每周1次 每周1次 每天1次
温湿度
• 根据其产品或工艺的特性来自行设置温湿度的限度 ，并制定监测的频率
趋势分析
• 趋势分析至少需要4个数据点 • 为了确认区域/设备是运行于控制范围内，应在规定的时
间间隔下进行趋势分析。基于质量风险控制的原则，设 置趋势分析的频率、需要进行评估的数据的范围
• 若出现持续偏差于普通数据水平的情况，则说明出现了不利 趋势adverse trend (AT)。应进行偏差调查，这些情况包括： – 警戒限度下阳性结果数量的增加 – 某区域中超警戒限度或者超纠偏限度监控结果数量的增加
• 表面监测用培养基中的添加剂
• 30～35℃，48 ～72小时 + 20～25℃，5 ～7天
• 在20 ～ 25℃和30 ～ 35℃下均需培养不少于72小时。不能确定 微生物种类时，可将同一块平板放置在两个温度下培养，并且采 用先高温后低温的做法
微生物环境监测频率(无菌制剂)
监测区域
取样频率
洁净室 / RABS
环境污染的控制
• 洁净状态的维持通常依靠以下几类屏障 – 高标准卫生(消毒清洁、个人卫生、洁净区行为规范) – 洁净室消毒清洗程序 – 气闸和更衣程序 – 防护性着装(头罩、护目镜、操作服、脚套、手套) – HVAC系统
环境污染的控制
• 要达到洁净区域有效环境控制，要求： – 合理的洁净区域设计和设备选择 – 合理的操作流程和清洁/消毒/维护/监控流程 – 人员对SOP的严格执行
环境控制和评估
• 实行全面监控 • 空气洁净度、表面微生物、人员卫生状况 • 分析和评价环境净化设施总体运行状况
• 实行动态监控
环境控制和评估
• 定期进行再验证 • 定期进行趋势分析 • 制定警戒限度和纠偏限度 • 及时处理异常或超限度结果 • 制定和实施系统的环境监测方案
环境控制和评估 • 风险分析原则
关键区域 (ISO 5 或更高级别)
浮游菌每生产班次均监测Fra bibliotek表面样
生产结束时
与关键区域邻近的无菌区域
所有监测项目
每生产班次均监测
其他非相邻的无菌区域 所有监测项目
隔离器 关键区域 (ISO 5 或更高级别) 浮游菌 表面样 隔离器外非无菌区域 所有监测项目
每天1次
每天1次 每个campaign生产结束时 每月1次
• 将样本数据，从大到小，降序排列 • k=n–(p*n)
– k：样本序列号；p：百分比；n：样品数量 • 找到k样本序列号对应的结果，作为限度值 • 警戒限度 = n – ( 0.95 * n ) • 纠偏限度 = n - ( 0.99 * n )
环境监控常用的控制图
• 单值控制图(Individuals charts) • 不合格品数控制图(c-charts) • 修正的控制图(Modified)
人员 水 外部空气 仪器工具 辅料 活性物质
潮湿的设备或更换零 件，或暴露一段时间 后的容器/密封容器
处理方法 （举例）
悬浮粒子由高效过滤器 过滤 接触部分清洁和灭菌 纯化水系统
有限的无菌核心区干扰 悬浮粒子由高效过滤器 过滤 溶液无菌过滤（0.2um） 蒸汽灭菌或零件的辐射 灭菌
加热的苛性钠溶液 高温（大于200C）时间 视情况而定
医药工业环境监控
环境监控
内容
• 环境污染的控制 • 环境监控和评估 • 警戒限度、纠偏限度的设置 • 环境监控的偏差处理 • 趋势分析 • 微生物鉴定
1. 环境污染的控制
环境污染
• 污染包括 • 宏观的污染（玻璃，金属，塑料碎片）
• 微观的污染（微生物、尘埃微粒和过敏物质）
环境污染
• 污染导致产品不合格，可能会引起无法预料的后果 • 从顾客角度考虑，污染就意味着
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压差
• 洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压 差应不低于10 Pa
• 应在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表 • 压差数据应定期记录或者归入有关文档中
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警戒限度和纠偏限度(微生物监测)
• 用以帮助监控和趋势分析，起到警告和控制的作用 • 需要根据区域、级别的不同，而设置不同的警戒限度和
2. 环境监控和评估
环境监控的来由
医药行业的质量要求
• 医药行业的高要求： – 质量Quality – 安全Safety – 疗效Efficacy
• 建立合适的环境监控体系是达到 医药行业质量高要求的有效保障
环境监控
• 一个良好的环境监控体系 – 可执行 • 生产 / IPC / QC / QA – 具有说服力 • 内部人员 / 外部审计 – 结果有价值
中国GMP附件1（2010年）的级别划分
静态
动态
洁净级别
最大允许空气悬浮粒子数（微粒数/m3）
≥0.5μm ≥5μm ≥0.5μm
≥5μm
A
3 520
20
3 520
20
B
3 520
29
352 000
2 900
C
352 000 2 900 3 520 000 29 000
D
3,520,000 29 000 不作规定 不作规定
悬浮粒子取样位置的选择
• 洁净区（室）空气悬浮粒子、浮游菌及沉降菌的最 少取样点数
• GB/T 16292 - 16294 • ISO 14644-1 • 空态或静态测试：悬浮粒子采样点数目及其布置应力求 均匀，并不得少于最少采样点数目
• 动态测试：悬浮粒子采样点数目及其布置应根据产品的 生产及工艺关键操作区设置
胶、金属碎片、纤维、玻璃和橡胶颗粒 • 人：活性的和非活性的微粒(皮肤细胞、细菌)
无菌生产过程的污染来源
污染类型
举例
非活性 （粒子）
金属斑点 衣物纤维
活性 （微生物）
细菌 酵母，霉菌
内毒素
来源于某种有机
（通常与空气 体细胞壁（经常 中的细菌无关） 水生的）
来源 （举例）
仪器 人员衣物 外部空气 供水
• 基于对患者安全性的考虑 • 工艺对产品的影响 • 设施的特点
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环境监控计划的建立
• 建立环境监控计划，包括:
– 采样点位置和数量的设定(根据位置和用途) – 监测频率(每日、每周、月度、季度) – 采样类型、方式(浮游菌、表面样/RODAC、棉签法) – 警戒限度和纠偏限度 – 超警戒限度和超纠偏限度的应对流程 – 趋势分析 – 微生物鉴定 – 人员培训
基于已有数据的设置
• 确定用于计算限度的数据(如有)，可以使用下列方法：
– 对于新的或者有重大修改的系统，在计算限度前，应收集至少 6个月的数据
– 对于已有的设施，应使用12个月甚至更长时间的历史数据 – 剔除所有超过纠偏限度的数据 – 将数据根据区域、级别进行分组(环境、水系统) – 剔除设施非正常状态下采集的数据
趋势分析
• 环境监控的结果，需要由合格的人员，在规定的周期进 行总结，以确认系统/过程是否处于合适的控制状态下
• 目的： • 确认系统/过程是否处于合适的控制状态 • 当发生偏差时，有助于形成纠偏措施和/或预防措 施
趋势分析
• 需要进行趋势分析的数据包括：
– 空气样 (沉降菌 / 浮游菌 / 悬浮粒子) – 表面样 – 人员样 – 产品直接接触的压缩空气 – 水系统 (生物载荷 / TOC / 电导率 / 内毒素) – 压差 / 温度 / 湿度 – 微生物鉴定
悬浮粒子监测的频率
• A级区的监测频率和采样量应能 • 检出对环境的所有干扰 • 检出瞬时的事件和任何系统的损坏 • 并在超过警戒限度时启动报警。
• 在灌装时，由于产品本身也能产生粒子和雾滴，证明≥5.0um 的尘粒始终达标可能并不现实，这是可以接受
• 建议在B级区域采用相似的监测系统，采样频率可以降低。 • 应按照质量风险管理原则，对C级和D级区进行动态监控。应
环境监控偏差处理的基本原则
• 超警戒限度和超纠偏限度后所采取的偏差处理流程，应 在受控的文件中做出规定
• 任何超纠偏限度的偏差，应进行彻底和详细的调查 • 环境监控警戒限度和纠偏限度，并不是产品的规格值 • 环境监控数据，应作为无菌产品批次放行的评估依据，
但不应该作为判断产品无菌性的直接检测标准
环境监控偏差的处理
• 静态条件(rest / static condition)下进行额外取样，可能会有助 于鉴别污染的来源
• 如有可能，超纠偏限度的情况下，发现的微生物都应该鉴定 至种水平
• 若超警戒限度，可以使用革兰氏染色等形态学鉴别方法对发 现的微生物进行分类
偏差原因的调查
• 导致环境偏差的原因
– 取样和分析错误 – 人员操作不规范 – 屏障措施(Barrier)失效 – 清洁和消毒 – 限度设置不适当 – 厂房设计缺陷