MicroRNA在垂体腺瘤中的研究

生长 相 关。值得 注 意 的是 在 手 术 前接 受过 多 巴胺 受
体 激动剂 治疗 的无功 能腺 瘤 的患者 比起 未接 受任 何 术前 治疗 的患者 ， 们 的 ｍ Ｒ Ａ 表 达谱 具 有 明显 的 他 ｉＮ
特征 性 。 因此 ， 垂体 腺 瘤 的 药 物 治疗 可 能通 过 调
经
鉴 别 ７ ％ 的促 肾上 腺 皮 质 激 素 （ ｄｅｏｏｔ ｏ ｏｉ ５ ａｒｎ ｃｒｃｔ ｐｃ ｉ ｒ ｈｒ ｏ ｅ Ａ Ｔ 腺 瘤 ，０ ％ 无 功 能 腺 瘤 和 ８ ％ 的 ｏｍ ｎ ， Ｃ Ｈ） １０ ０ Ｐ Ｌ腺 瘤 ， Ｒ 而对 于 Ｇ Ｈ腺 瘤 的正 确鉴别仅 占３ ％ 。这 ０ 种 结果 可 能是 由于垂 体 Ｐ Ｌ和 Ｇ Ｒ Ｈ分 泌 细胞 均起 源 于 生长激 素干 细胞 ， 而 Ｐ Ｌ腺瘤 和 Ｇ 腺 瘤 共 从 Ｒ Ｈ 享 了同一种 ｍ Ｒ Ａ标 记 所 致 。另 外 ， 这 些标 本 中 ｉＮ 在
胞 系和 卵巢 癌 中能够 负性调 节 Ｈ Ａ ＭＧ ２的表达 ， 并且 ｌｔ ｅ－ ７的表达 与 Ｈ Ａ ＭＧ ２的表 达 呈负相 关 ６。ＨＭ Ａ １ Ｊ Ｇ２ 是 与染色体 结合 的非 组蛋 白， 过 本身 的 Ａ 通 Ｔ沟 结合 域 与 富含 Ａ Ｔ的 Ｄ Ａ小 沟 相结 合 。 它们本 身 没有 转 Ｎ
Ａ （ ｉ ｏ ｉｔ ｇｏ ｐＡ ， ＭＧ ２ 可能是 ｌ 一 ２ ｈｇ ｍ ｂｌｙ ｒｕ ２ Ｈ Ａ ） ｈ ｉ ｅ ７的靶 ｔ 基因，ｔ ｌ － 头 颈 部 鳞 状 细 胞 癌 、 宫 肌 瘤 、 癌 细 ｅ ７在 子 肺
发 现 ｍ Ｒ ２ ａ ｍｉ一３ ｉ －３ 、 Ｒ ２ ｂ和 ｍ Ｒ ２ ． 的表 达 增 高 ， ｉ 一４２ 表 明这 些 ｍｉＮ Ｒ Ａ可 能 与垂 体腺 瘤 的发 展 有 关 ， 因为 已 经 有研 究证 明它们在 肺癌 细胞 中表达 水 平 的 下调 能
ＶＧ Ｅ Ｆ通过增 强 细胞 活力 和 刺 激血 管 生成 可 能直 接 和 间接地促 进垂 体增 殖。 因此 Ｖ Ｇ ． １在 垂体 瘤 中 Ｅ ＦＲ
另 一项研 究显 示在 高级 别 的脑胶 质 瘤 中 ｍＲ２ ａ显 ｉ一６
著上 调
体 外研 究证 明人 无 功 能腺 瘤 原 代 培养 物分 泌 Ｖ Ｇ ＥＦ 依 赖于 ｃ ＭＰ的介 导 ， 且 经 生长 抑 素 类 似 物 处 理 Ａ 并
后 ， Ｅ Ｆ对表 达 Ｖ Ｇ — １的无 功 能 腺 瘤 原 代 培 养 ＶＧ Ｅ ＦＲ
物 的促 生长 作 用 完 全 消 除ｌ］ 以上 研 究结 果 表 明 １。 ９
录 活性 ， 可 以 通 过 改 变 染 色 体 的 结 构 调 节 转 录。 但
Ｈ Ａ ＭＧ ２是 许 多 良、 恶性肿瘤 的标记 物 ， 同时也 与高度
够 抑制 细 胞 增 殖 。ｍｉＮ 的表 达 谱 也 能够 鉴 别 ＲＡ
无 功 能微 腺瘤 和 大腺 瘤 Ｊ这 表 明 ｍ Ｒ Ａ 与肿 瘤 的 ， ｉＮ
（ｐ ｏｐ ａａｅ ａ ｄ ｔ ｓ ｈｍ ｌ ｄ ｌ ｅ ｏ ｈｓｈ ｔ ｎ ｅ ｉ ｓ ｎｎ ｏ ｏｏ ｇ ｅ ｔｄ ｎ ｅ
的过度表 达 和 ｍ Ｒ ２ — ｉ 一４１的低 表 达 符 合 Ｖ Ｇ － １是 Ｅ ＦＲ
ｍＲ２ ． ｉ 一４１的靶基 因这 一假 说。
三、 Ｒ Ａ在垂体 腺瘤 中的标 记作用 ｍｉＮ Ｂ ｔ ｎ 等 分析 了 ２ ｏ ｏｉ ｔ ９个 ｍ Ｒ Ａ 在 不 同 类型 垂 ｉＮ 体 腺瘤 中的表达 ， 发现 利 用 ｍ Ｒ Ａ 的标 记 能够 正 确 ｉＮ
关。Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ与垂体血 管 生成 的调 节相 关 ， 它在垂 体 而
腺 瘤 中的表达 有所 增 强。 在 大 鼠 的垂体 生长 激 素细 胞 系 中， Ｅ Ｆ能够 显 著诱 导细 胞 的增 殖 ｌ 进 一 步 ＶＧ １ ， 说 明Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ的分 泌可 能有助 于垂体 细胞增 殖。 另外 ，
Ｂ ｔ ｎ 等 利用微 点 阵及 实 时聚合 酶链 式反 应 ｏ ｏｉ ｔ
（ ｏｙ ｒｓ ｈ ｉ ｒａｔ ｎ Ｐ Ｒ） ｐｌ ｍｅａｅｃａ ｃｉ ， Ｃ 的方法 ， 析和验 证 ｎｅ ｏ 分
了垂体 腺瘤 与 正 常垂体 中 ｍｉＮ 表达 水 平 的差 异 ， ＲＡ
发现 与正 常垂体 相 比 ， 垂体 腺 瘤 中有 ７个 ｍ Ｒ Ａ 上 ｉＮ 调和 ２ ３个 ｍｉＮ Ｒ Ａ下 调 。在 这 些 异 常表达 的 ｍｉＮ Ｒ Ａ
Ｇ 腺 瘤 的生长 ， Ｈ） 并且可 能 与垂体 腺瘤 的发病机 制 有 关 。在过度 表达 Ｈ Ａ ＭＧ ２的人 类 Ｐ Ｌ腺瘤 中出现 Ｒ Ｈ Ａ ＭＧ ２基 因的扩增 ， 明这 种 基 因在 人 类疾 病 发 病 说 中的重要 性。将来 的进 一步研 究应 着 眼于 揭 示 ｌｔ ｅ一 ７ 在垂体 腺 瘤 中的确切作用 及作 用机制 。
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３ ７． ７
常组 织 以及 疾病 中作 用 的 了解还 远 远 不 够 。 目前 在 垂体 腺瘤 中 ， 对预 测靶 基 因 已有 所研 究 的 ｍ Ｒ Ａ， ｉ Ｎ 除 ｍｉ一５ 、 ｉ 一６ １ ｌｔ Ｒ １ ａ ｍ Ｒ １ － 和 ｅ一 ７的研 究 较 为 深 入 外， 多 大 数 ｍｉＮ Ｒ Ａ的靶基 因还 有待 于实 验性证 据 的证 实。 梁
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ｌ４ ・ ９
Ｄｉ Ｒ ｓ ２ １ ９ｆ ｓ ｅ ） ０ ０： ３
垂体 腺瘤 中高表 达 ， 正 常垂 体 中却 没有 被发 现 ， 在 这 进 一步说 明在 垂 体腺 瘤 中 ｍｉ ５ Ｒ１ａ和 ｍＲ １— 可 ｉ．６１也 能负性调 节 Ｂ ｌ 因， 而 抑制 垂 体 腺 瘤 的发 生和 ｃ ２基 从
１ Ｖｏ ｉ ｉ ０ ｌｎ ａ Ｓ，Ｃａｉ ｌｎ ＧＡ，Ｌ ｕ ＣＧ，ｅ １ ｅ ｏ ｊ ｔａ ．Ａ ｍｉｒ ＲＮＡ ｘ ｒ ｓ ｉ ｎ ｓｇ ａ ｕ ｅ ｅ ｐ ｅ ｓｏ ｉｎ ｔ ｒ
ｏ ｕ ａ ｏｉ ｔｍｏｓ ｅｉｅ ｃｎｅ ｅ ｅｔ ｇｔ Ｊ ．Ｐｏ ａｌ ｃｄ ｆ ｍ ｎｓｌ ｒ ｄｆ ｓ ａｃｒ ｎ ｒｅｓ［ ］ ｒｃＮ ｔＡ ａ ｈ ｄｕ ｎ ｇ ａ
（ ９ ：１ ９ ４—１ ９ ９ ３ ） ３４ ３４ ．
９ Ｂｏｔ ｎ ，Ｚ ｔ ｌ ｔ ｉ ｏ Ａ ａｅ ｌ ＭＣ，Ｆ ｒａ ｉ ，ｅ ．Ｉ ｅ ｔ ｃ ｔ ｎ ｏ ｉ ｅ ｅ ｔ ｌ ｉ ｅ ｒ ｃｎ Ｍ ｔ １ ａ ｄ ｎ ｉ ａｉ ｆｄ ｆ ｒ ｎ ｉ ｌ ｉ ｆ ｏ ｆ ａｙ ｅ ｐｅ ｓｄ ｘ ｒ ｓｅ ｍｉｒ ＲＮＡｓ ｙ ｃｏ ｂ ｍｉ ｒ ａｒ ｙ： ａ ｏ ｓｂ ｅ ｏ ｅ ｏ ｅ ｏ ｃ ｏ ｒａ ｐ ｓ ｉ ｌ ｒ ｌ ｆｒ ｍｉｒ ＲＮＡ
发展 。但是 到 目前为 止 仍 然缺 乏 实验 性 的证据 来 证
明这 一 点。
恶性 的表 型 以及 疾 病 的预 后 不 良相 关 。有 报道 称 在 转基 因 鼠 中 ＨＭＧ ２ 的 过 度 表 达 促 进 了 泌 乳 素 Ａ
（ ｒｌ ｔ ， Ｒ ） 瘤 和 生长 激 素 （ ｒｗｈ ｈｒ ｏ ｅ ｐｏａ ｉ Ｐ Ｌ 腺 ｃｎ ｇ ｔ ｏｍ ｎ ． ｏ
能对 Ｐ Ａ Ｉ产 生 转 录 后 调 节 作 用 。 曾 有 报 道 称 ＬＧ ＰＡ Ｌ Ｇ家族 的另 一成 员 Ｐ Ａ —ｉｅ （ Ｌ Ｇ １ 在 无功 Ｌ Ｇ Ｌｋ ｌ Ｐ Ａ Ｌ ） 能垂体腺 瘤 中 的表 达 明显 低 于 正 常 垂 体 组 织 ， 并且 ＰＡ Ｌ Ｌ Ｇ １能够诱 导细胞 周 期停 滞和 细 胞 凋亡 ， 的缺 它 失能使 垂体 细 胞 生 长 加 快¨ 这 说 明 Ｐ Ａ Ｌ ， Ｌ Ｇ １可 能 是 一种潜在 的抑 癌 基 因。 以上 的研 究 结果 表 明在 垂 体腺 瘤 中 ｍ Ｒ ２ ａ可 能 与 Ｐ Ａ 家族 成 员存 在 密切 ｉ 一６ ＬＧ 的联 系。最近研 究发 现 ｍｉ一６ Ｒ ２ ａ在 肝 细 胞 性 肝癌 中 明显下调 ， 并且 表达越 低 的肿瘤 患者 预后 越 差 ， 将 ｍｉ － ａ导入肿 瘤 细胞 能够 显著 抑 制 其 生长 。而 Ｒ２ ６
相 比正常 垂 体 ， Ｒ２ — 垂 体 腺 瘤 中 的表 达 ｍｉ一 １在 ４
下调 。在 它有 待 验 证 的预 测 靶 基 因 中， 管 内皮 血
生 长 因 子 受 体 １（ ａｃｌｒｅ ｄｔｅ ａ ｇｏ ｔ ｆｃ ｒ ｖｓｕ ｎ ｏｈｌ ｌ ｒｗｈ ａｔ ａ ｉ ｏ
中， ｉ－６ 垂体 腺 瘤 中呈 过 度 表 达 （ 过 ３倍 ） ｍＲ２ ａ在 超 ，
８ Ｃｉ ｍｍｉ ｏ Ａ ，Ｃａｉ ｎ ｌｎ ＧＡ ，Ｆ ｂ ｒ Ｍ ，ｅ １ ｍｉ １ ａ ｄ ｍｉ １ ｎ ｕ ｅ ａｂ ｉ ｔａ ． Ｒ一 ５ ｎ Ｒ一 ６ ｉ ｄ ｃ
ａｏ ｔ ｉ ｂ ａｇｔ ｇＢ Ｌ Ｊ ．Ｐｏ ａ ｃｄＳｉ Ｓ ２ ０ ， ０ ｐ ｐｏ ｓ ｙ ｒｅｉ Ｃ ２［ ］ ｒ Ｎ ｔＡ ａ ｃ Ｕ Ａ， ０ ５ １２ ｓ ｔ ｎ ｃ ｌ
ｃｒｍ ｓｍｅｔｎ Ｆ Ｎ）的 表 达 ， 进 了肿 瘤 的 生 ｈｏ ｏｏ ｅ ，Ｆ Ｅ 促
长 ］ 以上 结果 显示 ｍ Ｒ ２ ａ在 不 同 的肿瘤 中的作 １。 ４ ｉ －６
用似 乎有所 不 同 ， 因此 ｍＲ２ ａ 垂体 腺瘤 中的作用 ｉ一６ 在
值得 进 一步研 究。 与 ｍ Ｒ２ ａ有 所 不 同 ， ｔ ｉ－ ６ ｌ－ ｅ ７在 垂 体 腺 瘤 中低 表
达 』 它 的表 达 与肿 瘤 大 小 、 袭 程度 、 瘤 级 别 以 ， 侵 肿
及 Ｋ－７的增 殖 指 数 相 关。ｌ ． 许 多肿瘤 中 的表 ｉ ６ ｅ ７在 ｔ
达 均 明显下调 ， 能 引起 人 类 肿瘤 生成 蛋 白 Ｒ Ｓ家 可 Ａ
族成 员的表 达上调 ¨ 。 最近研 究表 明高迁 移率 蛋 白
Ｃ ｉ ＪＮ ｕｏ ｕｇＤ ｓＲ ｓ ２ １ ； （ ｈｎ ｅ ｒｓ ｒ ｉ ｅ ） ０ ０ ９ ３
２ ０ — ２ ５ ８ —８ ．
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１ ・ ９５
整 ｍｉＮ 的表 达来 影 响 基 因的表 达 ， Ｒ Ａ 而这 也 可 能 作
为药物治疗 的 另一重要 靶 点。 四、 ｉＮ ｍ Ｒ Ａ在 垂体腺 瘤 中的应 用 前景 ｍ Ｒ Ａ是 一种 有 力 的基 因表 达 调 节 器 ， 的 作 ｉＮ 它
用也 曰益 受到重 视。 虽 然 现在 的研 究 成果 使 人 们 对
ｍｉＮ Ｒ Ａ功 能的认 识 逐 渐 加 深 ， 是 人 们 对 它们 在 正 但
ｇｎｓｉ ｐｔｉ ｒ ｄｎ ｍ ｓ［ ］ ｅ ｈｓ ｌ ２０ ２０（ ） ３ ０ ｅ ｅ ｎ ｉ ｔｙａｅｏ ａ Ｊ ．ＪＣ ｌＰ ｙｉ ， ０７， １ ２ ： ７ ｕａ ｌ ｏ
能成 为 ｍｉ一４ １的潜 在 靶 基 因。 因为 Ｖ Ｇ — Ｒ２ — Ｅ ＦＲ１和
它 的配体 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ在人 的无功 能腺 瘤 中过度 表达 ， 明 说
它们 的表达 可能 与垂体 腺 瘤 的生长 以及 血 管形 成 有
中的成 员 Ｐ Ａ １的翻 译 明 显减 少 ， 明 ｍｉ－ ａ可 ＬＧ 表 Ｒ２ ６
因此 它的靶基 因可 能是 在 垂体 腺 瘤 中下调 的某 个基 因。Ｖ ｌ ｉ ｏ ｎａ等¨ ｉ 将 ｍ Ｒ ２ ａ转 入 细胞 后发 现 ， ｉ 一６ 多形 性腺 瘤基 因（ ｌｏ ｒｈｃａ ｅｏ ａｇｎ ，Ｐ Ａ 家族 ｐｅｍｏ ｉ ｄｎ ｍ ｅ ｅ Ｌ Ｇ） ｐ
ｒｃｐｏ ， Ｅ ＦＲ ） 垂 体 腺 瘤 中过 度 表 达 ， 可 ｅｅｔ １ Ｖ Ｇ ． １ 在 ｒ 有