环糊精及其衍生物在新型给药系统中的应用进展

收稿日期:2006-01-10
作者简介:尹婕,女,生于1982年,硕士研究生,主要从事药物新剂型与新技术的研究。

文章编号:1001-8751(2006)05-0228-05
环糊精及其衍生物在新型给药系统中的应用进展
尹婕邓盛齐
(四川抗菌素工业研究所药物制剂室,成都610051)
摘要:环糊精及其衍生物作为一类高级载体材料具有许多优良的特性,近年来其在新型给药系统中的应用日益广泛。

对环糊精及其衍生物在缓控释、靶向、透皮和黏膜给药系统中的应用进行了介绍,并期待新型环糊精衍生物的进一步研发和应用。

关键词:环糊精;环糊精衍生物;新型给药系统
中图分类号:R943文献标识码:A
环糊精(Cyclodex trin,CD)是淀粉在CD葡糖基转移酶的作用下得到的由6~12个D-吡喃型葡萄糖分子,通过A-1,4糖苷键连结成的环状低聚糖化合物。

常见的天然CD是由6,7,8个葡萄糖分子环合而成的,分别称为A-,B-,C-CD。

经X射线衍射和核磁共振证实了CD分子立体结构为环状中空圆筒,外部是亲水性的表面,内部则是一个具有一定尺寸的手性疏水管腔。

因此CD是中空的/分子胶囊0,能将一定大小的疏水性客体分子包合形成一种特殊的包合物,从而使药物的稳定性、溶解度、溶出速率、挥发性、释放度等理化性质发生显著变化。

由于天然CD分别存在所包合客体分子的范围有限、溶解度低、肾脏毒性、成本和产量等应用的局限性[1-2],因此近年来对天然CD(主要是B-CD)进行了改造,得到多种衍生物。

目前改造得到的B-CD衍生物主要有下列7种类型[3-4]:¹烷基化B-CD,特别是2,6-二甲基-B-环糊精(DM-B-CD)和不定位甲基化B-环糊精(RM-B-CD);º羟丙基和羟乙基取代的B-CD,特别是2-羟丙基-B-环糊精(H P-B-CD);»支链B-CD,主要是葡糖基(G1-B-CD)、二葡糖基(G2-B-CD)、麦芽糖基和二麦芽糖基环糊精;¼酰化B-CD;½羧甲基B-CD (CM-B-CD)和相关的衍生物;¾硫酸酯或磺烷基醚B-CD,特别是4、7位取代的磺丁基醚分别为SBE4-B-CD 和SBE7-B-CD;¿混合型B-CD,如羧甲基-乙基-B-CD (CM E-B-CD)。

其中第二、三类和甲基化B-CD为亲水性衍生物,第四类和长链烷基(如乙基)化B-CD为疏水性衍生物,第五、六类为可离子化衍生物,第七类为两亲性衍生物。

综合目前大量文献资料,CD及其衍生物在药剂学上的应用主要有以下几个方面:¹提高药物的稳定性;º增加药物的溶解度和溶出度,提高生物利用度;»液体药物粉末化与防挥发;¼掩盖药物的不良臭味和降低刺激性、毒副作用;½调节释药速率;¾改善药物的皮肤和黏膜吸收;¿避免配伍禁忌以及高分子量的CD多聚体作为直接压片用的添加剂等。

目前日本和欧洲已经允许将包含CD的药品或食品应用于人体,但在美国CD可作为食品添加剂,考虑到人体用药安全,FDA对于递交审批相关的CD产品,特别是非口服给药包含CD的新药,持审慎的态度。

作为中国当前药物制剂发展的一个重要方面,新型给药系统(包括缓控释、靶向给药系统、透皮和黏膜给药系统)的研发,一是依靠制剂技术的进步,其次是充分地利用各种性能的制剂材料及辅料。

由于CD包合物在水中处于主客分子动态平衡状态,CD包合药物后即相当于药物贮库。

各种CD衍生物由于具有不同的特性,能够调节主分子的释放速率、时间和位点等[5],或改善主分子的皮肤和黏膜吸收,达到控释、靶向、透皮或黏膜给药的目的。

1CD及其衍生物在缓控释给药系统中的应用
111环糊精调节释药速率的机制
以口服给药系统为例,典型的血浆药物浓度与时间的关系可分为2大类:速度控制型、时间控制型(即迟释型,Delayed release,图1D);而速度控制型又可以进一步分为常释(Immediate release,图1A)、延释(Pro-longed release,图1B)、调释(Modified release,图1C)。

Bibby等[6]论述了CD调节药物释放的机制。

总结了CD使药物释放速度加快的原因有:¹增加药物的水溶性;º作为一种引导剂或/灯芯0(w icking)剂促
进基质的熔蚀;»增加可扩散药物的浓度。

同时在基质中加入CD 也可以降低某些药物的释放,原因有:(1)CD 与药物络合,有效地增大药物的分子量,从而减少药物的扩散;(2)通过形成溶解性差的包合物降低可扩散药物的浓度;(3)通过形成主分子与聚合体骨架共价结合的药物-CD 包合物减少可扩散药物的浓度;(4)作为交联剂,
减少聚合网孔的大小。

(A)常释型 (B)延释型 (C)调释型 (D)迟释型
图1 口服给药系统典型的药物释放曲线
表1 各环糊精衍生物在具上述4种药物释放特性的制剂
中的应用
[7]
药物释放模式目的环糊精的类型常释型促进难溶性药物
的溶出和吸收HP -B -CD ,D M -B -CD,SB -B -CD,支链B -CD 延释型使水溶性药物缓慢释放
乙基B -CD 酰化B -CD
调释型
保持口服生物利用度与长效作用的相互均衡各种CD 和/或其他辅料的综合应用
迟释型pH 依赖型释放肠溶性
提高药物在酸性环境中的稳定性CM E -B -CD 部位特异型释放
结肠靶向
药物-CD 配结物
如表1所示,亲水性和疏水性的CD 分别可以用于常释和延释的制剂处方中。

而各种CD 和其他辅料的综合应用则可以达到调节释药速率的目的。

112 常释制剂
在国内常释制剂又称为普通制剂。

英国药典(BP)和美国药典(USP)中将其定义为conventiona -l re -lease dosage forms,即未经特殊的处方和工艺修饰,药物的释放依赖于制剂中主要活性成分固有性质的一类剂型。

如前所述的甲基化B -CD 、羟烷基化B -CD 以及支链B -CD 衍生物,均具有高亲水性,有利于药物在胃肠
道的快速溶解与释放,常用于改善难溶性药物的生物利用度。

王飞等[8]以吲哚美辛为模型药物,用B -CD 制成包合物后,再用复凝聚法制备成微球,并研究微球的体外释放,同时以吲哚美辛微球,吲哚美辛与B -CD 混合物微球作对照。

结果吲哚美辛-B -CD 包合物微球药物释放速率为0.25/min,而其他2种微球分别为0114/min,0116/min 。

113 缓控释制剂
与常释制剂相反,疏水性B -CD 衍生物(乙基化、酰化B -CD)可使客体药物长时间缓慢释放。

乙基化B -CD 可以使其所包合药物的水溶解度随CD 取代度的增加而减小,据此乙基化B -CD 可以用来控制水溶性药物的释放速率,并且可用作疏水性药物的维持释放类型的载体。

醋酸布舍瑞林(BLA)在体内半衰期短,把BLA 与DE -B -CD 的疏水性复合体制成油性混悬液,在大鼠皮下给药时,BLA 的血浆平均滞留时间延长了约70倍,给药1个月后,血液仍含有0.1ng/mL [9]。

又如具有粘性和疏水性的高度丁(或己)酰化B -CD 包合吗多明,口服后呈缓释效应,生物利用度提高约2倍[10]。

多种B -CD 衍生物以各种比例组合后,迅速达到所需血药浓度后维持释放,可制成控释型制剂。

如用B -CD (常释部分)与DE -B -CD 和CM E -B -CD(缓释部分)以1B 3制成的茶碱双层片,经研究表明犬口服后,未包合的茶碱片血药浓度急速上升后迅速下降,很快消失,而包合的双层片,血药浓度在短时间内迅速上升达合适的水平,并可维持较长时间[11]。

另外,CD 衍生物与其他辅料的联合应用,也具有控制药物释放的作用。

Wang 等[12]
采用HP -B -CD 与3%非离子表面活性剂H CO -60作为快速释放部分,羟丙基纤维素(HPC)作为缓释部分制成硝苯地平的控释片。

体内外试验表明,该控释片能延长血清有效药物水平的时间,而不减少AUC,比普通片剂具有更高的生物利用度。

为了控制吡咯他尼的释放速率,U ekama 巧妙地设计了一种双层药片,包括快速溶解部分(水溶性B -CD 衍生物)和慢速释放部分(H PC 或EC),前者可提高吡咯他尼的非离子形式在酸性pH 区的溶解,而后者可用作药片的与pH 无关的慢速释放部分。

这种结合使得吡咯他尼起始时快速溶解,然后8h 内慢速释放,这些均不依赖pH(1.2~ 6.8)。

Okimoto 等[13-15]采用SBE 7-B -CD 作为增溶剂和渗透剂,先后研制了泼尼松龙、氯丙嗪、睾丸素的膜控型多孔渗透泵片。

体外释放表明,加入SBE 7-B -CD 后药物可完全释放出来,从而解决了因药物溶解度的局
限,药物通常不能完全从渗透泵片中释放出来的问题。

结果也提示,以SBE 7-B -CD 作为增溶剂与渗透压活性物质是制备难溶性药物渗透泵的理想辅料。

114 迟释制剂
混合型B -CD 衍生物CME -B -CD 的溶解性具有pH 依赖性,是一种在酸性条件下不溶或难溶的材料。

通过调节胃肠道流体的pH 值,可用该种衍生物控制水溶性药物的释放速率,使水溶性药物的释放速率在胃部的低pH (pH=112)区被控制,而在肠区(pH =618)增加。

因此,CME -B -CD 是水溶性药物最常用的延时
释放型载体。

由于胃肠液的溶解作用,仅仅经物理混合加入CD 并不适合结肠定位给药(CDDS)。

但药物与CD 通过共价键结合制成的前体药物,在胃肠道不被破坏,而结
肠中特有的糖苷酶可特异性地将CD 降解为寡糖,释放出药物。

目前国内尚无利用CD 设计酶解型CDDS 前药的报道,国外相关报道亦不多。

国外研究者制备了CD 与联苯醋酸、正丁酸、泼尼松龙、酮洛芬等通过酯键或酰胺键共价结合的前药,考察了这些前药的理化性质和药理作用,
探讨了药物的释放机制。

图2 药物在盲肠和结肠部位从CD 前体药物中释放的机制[16-
17]
如图2所示,对于通过酯键键合的CD 前药,CD 在胃和小肠中不降解,在盲结肠中先开环水解成小分子糖-药物聚合物,随后酯键被水解,释出药物。

而对于通过酰胺键键合的CD 前药而言,即使CD 的环开裂了,在盲结肠处也不释放药物。

可能是由于氨基联接的小分子糖-药物配结物不受细菌酶的破坏,且具有高的疏水性使其在肠道内的吸收很差。

因此,酯键键合的CD 前药很适合制成延迟释放型前体药物,可以选择性地在盲结肠处释放母体药物。

H iray ama 等[17]合成了酯型和酰胺型B -CD -联苯醋酸(BPAA)前药,酯型前药在大鼠胃、小肠中几乎不释放BPAA,在盲结肠内容物中释药明显增加,释药速度随内容物的增多而加快;而酰胺型前药在上述试验条件下48h 内均无释药。

Kamada 等[18]以酮洛芬(KP)为客分子,分别制备了酯型A -CD -KP 前药(Ñ)、H P -B -CD -KP 包合物(Ò)以及KP -EC 的固体分散体(Ó)。

结果Ñ只在大鼠的盲肠和结肠部位释放,并且大鼠口服3h 后酮洛芬的血药浓度才有所增加,大约7h 达到峰浓度,即Ñ具有典型的迟释特性。

而Ò给药后血药浓度迅速增加,Ó中酮洛芬的释放则很慢。

联合给予Ñ、Ò则发现,酮洛芬的浓度在1~2h 和8~12h 均达到峰值,即药物重复释
放,而Ñ、Ó的联用则使酮洛芬的浓度至少维持24h,即具有明显的缓释特性。

2 CD 及其衍生物在靶向给药系统中的应用实例211 微粒给药系统
在微粒给药系统应用方面,现已将CD 分别引入脂质体、微囊与微球以及纳米粒的制备过程中。

将CD 用于脂质体主要目的是把CD 提高药物溶解性的作用与脂质体的靶向作用结合起来,使其形成单一体系,避免各自存在的问题。

唐晓荞等[5]制备了双亲性CD 纳米粒,这种纳米粒可以用来包封水溶性和脂溶性的药物。

与聚氰基丙烯酸烷酯类(PACA)制备的纳米粒相比,CD 或其衍生物的使用可以改善PACA 纳米粒对脂溶性药物的包封不理想的问题。

经过实验得出结论:CD 及衍生物既可用于优化纳米粒的性质,提高载药量,达到主动靶向及控释效应;自身也可用于制备纳米粒。

但目前仅见多柔比星的含CD 纳米粒用于Ò期临床的报道[19]。

212 脑靶向制剂
有研究证明H P -B -CD 可以使亲脂性药物定向地到达脑及脂质丰富的器官,增加药物在靶器官中的浓度。

Pitha 报道手术前静脉注射氟桂利嗪H P -B -CD 包合物,在切除的脑瘤组织中的药物浓度是血浆药物浓
度的10倍[20]。

Brew ter等[21]将雌二醇/1-甲基-1,4-二氢烟酸化学转运系统溶于20%的HP-B-CD(5mg/ kg)后,给小鼠静脉注射,结果小鼠脑内前体药物水平较高。

其作用与将雌二醇/1-甲基-1,4-二氢烟酸化学转运系统15mg/kg溶于二甲基亚砜后给药的情况类似,但安全性更高。

213肝靶向制剂
Shinoda等[22]报道了带有半乳糖支链的CD在体外能够与肝实质细胞特异性的结合,因此半乳糖-CD 可作为静脉肝靶向的载体。

肿瘤细胞能够诱导毛细血管生长,建立相关血液循环,即形成肿瘤新生血管,这是肿瘤生长、转移的重要条件。

有实验结果显示,B-CD-14硫酸酯同其他硫酸酯多糖类新生血管抑制药物一样,对微血管内皮细胞的增殖有明显的抑制作用,即B-CD-14硫酸酯可能起着靶向载体和抑制增殖的双重作用[23]。

3CD及其衍生物在透皮和黏膜给药系统中的应用311改善药物的透皮吸收
CD包合技术是药剂学上常用的一种促进药物透皮吸收的手段,主要是通过改变药物的分配系数和/或改变皮肤角质层结构来促进药物的透皮吸收[24]。

常用的CD有:B-CD,H P-B-CD,2,6-DM-B-CD等。

被包封的药物主要有:细胞色素P450抑制剂,消炎痛,磺胺酸以及5-氟尿嘧啶等[25]。

对水溶性药物来说,角质层是影响药物吸收的主要因素,为使其能垒降低,可以采用具有表面活性的烷基化环糊精[26]。

Babu等[27]研究了CD对氯甲苯心安(BPL)透过大鼠皮肤能力的影响。

结果表明,BPL与H P-B-CD和PM-B-CD(部分甲基化的B-CD)形成的包合物均能提高BPL的溶解度并促进其渗透。

有关皮肤渗透能力的数据显示,H P-B-CD对皮肤并无影响,而PM-B-CD 则可以显著的降低皮肤对BPL的屏障作用。

312改善药物的黏膜吸收
肽类药物除了口服和注射给药外,鼻腔、口腔、阴道、直肠、眼部、肺部等粘膜部位也是有效的替代给药途径。

而CD通过影响生物膜的表面结构,使水溶性物质的膜透过性增加,并抑制蛋白酶引起的多肽类药物的分解。

在水溶性CD中,DM-B-CD的吸收促进作用最强[28]。

H P-B-CD不仅可以防止肽类药物被酶降解,又可保护黏膜不受吸收促进剂的损伤,并不影响吸收促进剂的活性[20]。

CD也能包合吸收促进剂,如用HP-B-CD-油酸作为吸收促进剂,可使促黄体释放激素的鼻内生物利用度比单独采用油酸作为吸收促进剂时提高5倍,达到静脉注射给药的50%[29]。

除了作为吸收促进剂以外,CD还可以减少吸收促进剂的刺激性。

在直肠给药制剂中,疏水性药物若使用了油脂性基质,由于基质与药物的亲和性大,因而药物的溶出与吸收性能较差,水溶性CD则可以改善这些缺点[20]。

用H P-B-CD制成的滴眼剂,粘度低,无刺激性,并可提高角膜对药物的生物利用度。

此外,用H P-B-CD包合药物也适用于舌下给药或气管滴注。

4结语
综上所述,随着医药现代化和工业化的进展,分子包合物的应用研究有很多报道,特别是在药剂领域的应用更令人瞩目。

CD是改进药剂处方的有效辅料,尤其是越来越多新型CD衍生物的问世,其在药剂学上的应用,特别是在缓控释、靶向、透皮和黏膜给药系统中的应用也在不断扩大和深入。

CD及其衍生物在新型给药系统中的应用对于开发研制药物新剂型、新品种有着良好的前景,因此进一步开发研究CD及其衍生物在药剂学上的应用技术,具有十分重要的意义。

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