Runx2基因表达与正畸牙移动牙周改建

口腔医学2020年9月第40卷第9期• 851 •
Rmix2基因表达与正畸牙移动牙周改建
邵佳琪\张佳男2，卢海平1
[摘要]Ri mx2是一种成骨分化特异性转录因子，在成骨细胞的形成以及分化、破骨细胞的形成和活化等过程中都发挥着重要的作用正崎牙移动（orthodontic tooth movement，（ )TM )是牙齿在受到一定正崎力的作用后，对牙周膜产生压缩或牵张的力，牙周组织发生生理限度内的改建，继而达到牙齿移动的一个过程不少学者对加速正畸牙移动和维持正畸牙移动效果的方法感兴趣，研究认为R u n x2在正畸牙移动过程中牙周改建有重要作用，其基因的表达高低在正畸牙移动牙周改建具有一定的积极作用，本文对该方面相关研究结果进行一个阐述
[关键词]R u n x2;牙移动;正畸力；成骨细胞
[中图分类号]K783.5 [文献标识码]A[文章编号]1003-9872(2020)09-0851-04
[doi]10.13591/ki.kqyx.2020.09.017
Expression of Runx2 gene and periodontal reconstruction in orthodontic tooth movement
SHAO Jiaqi, ZHAJ\G Jianan, LV Haiping.( School of Stomatology, Zhejiang Chinese Medical Ihiiversity y Hangzhou 310000, China) Abstract ：Runx2 is a specific transcription factor of osteogenic differentiation, which plays an important role in the formation and dif­ferentiation of osteoblasts, the formation and activation of osteoclasts. Orthodontic tooth moveme*nl ( OTM ) is a process in which teeth compress or stretch the periodontal ligament after l)eing subjected to a certain orthodontic- force, and the periodontal tissue is rebuilt within the |)hysiological limit, leading to the tooth movement. Many scholars are interested in the methods of accelerating oilhodontic tooth movement and maintaining orthodontic tooth movement effect. It is considered that Iiunx2 plays cin important role in periodontal re­modeling during orthodontic tooth movement, whose gene expression plays a positive role in periodontal reconstruction in orthodontic tooth movement. In this paper, the related research results are described.
Key words：Runx2；tooth movement；orthodontic force；osteoblasts
Stomatology，2020，40 ( 9): 851 - 854
骨特异性转录因子 2(runt-related transcription facto丨• 2, Rimx2)又称核心结合因子a,，是第一个被 证实有成骨细胞特异性的转录因子，在成骨过程中 起重要作用1正崎牙移动（orthodontic tooth move­ment，0TM)过程中，正畸力通过托槽作用于牙齿上，引起牙周组织改建，牙周组织受压侧出现破骨细 胞发生骨吸收，受牵张侧出现成骨细胞产生新骨:2。

牙周组织中的成纤维细胞在正畸力作用下 能向成骨样细胞分化，这一过程中成骨细胞特异性 转录因子起着关键调控的作用:3
1Runx2的结构及特性
1.1Runxx家族
Runx2又称核心结合因子cd(core-binding fac­i a l,CBFA1)、急性骨髓性白血病因子 3 (acute mye-loid leukemia3，AML3),是 Runxx家族之—.14丨。

目則
基金项H :浙江省H然基金（I.Y19H140001)
作者单位：丨浙江中医药大学口腔医学院，浙江杭州（310000) ;2浙 江大学K学院附属邵逸夫医院牙科lE畸中心，浙江杭州（310000)
通信作為：卢海平E-mail:pf*rferl(*****************发现的该家族主要有Runxl、Runx2、Runx3: Runxl 对神经细胞发育、造血干细胞分化产生促进作用，Runx3可促进胃上皮细胞生长，减少胃癌发生率，Runx2则作用于成骨细胞和软骨细胞，促进它们的 分化，促进体内骨形成、矿化和改建5。

1.2 K U ii X2 特性
Kimx2是一种成骨分化特异性转录因子，能够 调控众多基因的转录，也是骨代谢过程中的控制因 子。

KunX2是骨形成过程中最早和最具特征性的标 志，Ruiix2表达说明成骨细胞开始分化。

Runx2 若高表达，则骨代谢增强，新生的成骨细胞分化旺 盛4若RunX2缺失或表达率低将影响细胞水平 上的骨分化发育[7]。

同时作为成骨转录因子, Rmix2能够特异性调控间充质干细胞（mewndiymal stem cel丨s,MSCs)的定向分化，进而干预骨形成。

Runx2基因表达的蛋内参与多种信号转导通路，其 表达受多种物质与因素的影响，如：应力刺激、微量 元素、成纤维细胞生长因子、甲状旁腺激素等。

Rmw2基因表达对成骨细胞和破骨细胞均有效应，在骨代谢过程中起着关键作用4
.852 •邵佳琪，等.Runx2基因表达与正畸牙移动牙周改建
2正畸牙移动
正畸牙齿移动（OTM)是一个复杂的机械过程。

正畸力诱导的应力导致牙周膜和牙槽骨中细胞内外 基质以及细胞骨架内的动态变化，介导骨重塑，最终 使正畸牙齿运动:8]。

2.1正畸牙移动中牙周膜反应
正畸力作用于牙周组织之后，牙周膜细胞受多 种信号通路和血液中产生的生物活性因子调节发生 增殖分化9。

压力侧牙周膜间隙变窄，发生循环障 碍，形成缺氧环境，刺激产生破骨细胞1(3。

研究表 明周期性牵张应力作用于牙周组织可刺激上调人牙 周膜干细胞的成骨分化能力[11]。

2.2正畸牙移动中牙槽骨反应
在正畸力作用下牙周膜张力侧和压力侧均可产 生成骨细胞和破骨细胞。

但张力侧成骨细胞作用大 于破骨细胞作用牙槽骨骨形成占优势，在压力侧破 骨细胞作用占主体，表现为骨吸收N2]。

正畸牙移动 速度和稳定性取决于牙槽骨的重建。

3 Runx2与正畸牙移动中牙周膜反应
正畸牙移动是一个改建的过程，包括骨组织改 建和牙周组织改建，其发生依赖于牙槽骨受张力侧 骨形成和受压力侧骨吸收这一动态过程来完成，最 终导致牙齿的移动[13]。

研究表明正畸牙移动过程 中，牙周组织中Ruiix2的表达会增加，表明Runx2 在牙周组织改建过程中起到了一定的作用[M:。

3.1 Runx2与牙周膜成纤维细胞
Runx2 在牙周膜（periodontal ligament，PDL)成 纤维细胞中表达，体外研究认为牙周膜细胞中的Runx2是力学信号刺激的作用位点[15]，正畸力作用 下骨细胞受刺激释放生物活性因子将机械应力信号 转化为骨形成或骨吸收的生化信号，调控成骨细胞、破骨细胞活动，产生骨形成与骨吸收，实现牙槽骨重 塑及牙齿的移动[16]。

研究表明周期性张应力作用 下，ERKl/2-Riulx2通路被激活，ERK1/2进人细胞 核中与Runx2形成蛋白复合体，促进牙周膜成纤维 细胞中的Runx2蛋白的磷酸化，从而促进Runx2下 游成骨靶基因SP7、0CN、BSP等的转录表达，促进 牙周膜成纤维细胞的成骨分化"7]。

3.2 Rimx2与牙周膜干细胞
牙周膜干细胞（periodontal ligament stem cells, PDLSCs)是位于牙周组织中一群未分化的前体细胞 具有多向分化特性。

Rimx2为特异性转录因子，在 牙周膜干细胞中Runx2可通过调控核因子k B受体激活因子配体（receptor activator of NF-«Bligand, RANKL)和OPG进而影响牙周膜干细胞的成骨向 分化，有研究表明牙周膜干细胞分化后而RUNX2 的表达水平明显升高;18]。

4 Runx2与正畸牙移动中牙槽骨改建
4.1 Runx2与成骨细胞
Runx2主要表达于牙周膜的成骨细胞、成纤维 细胞及成牙骨质细胞中」：.，Runx2在成骨细胞母细 胞中表达，在成骨细胞分化初期表达量最高，在成骨 细胞成熟时表达量下降w]。

研究表明RU nx2参与 力学刺激促进骨髓基质干细胞骨向分化的信号传
在成骨细胞早期分化中触发骨基质蛋 白的形成，促进I型胶原，骨调素及骨钙素等成骨基 因的表达[21]，促进骨形成，在成骨细胞的成熟过程 中起抑制作用〃2]。

Runx2是骨髓间充质细胞向成 骨细胞成骨的必要条件[23:1，实验研究发现缺乏Runx2的小鼠不能完成骨的发育，而Runx2基因突 变或转基因的小鼠骨的发育也会出现停滞，成骨细 胞成熟受到抑制，骨吸收增强>]。

Runx2参与骨形成的信号通路。

在成骨分化 中，Runx2是提高成骨细胞分化并抑制成脂和成软 骨分化的关键转录因子，R L m x2的表达受到许多信 号传导途径的调控，例如Wnt,BMP和Notch信号传 导途径等[25]。

4.1.1 Runx2与Notch丨目号通路Notch信号通路 可介导促进或抑制成骨分化[26]。

在介导促进成骨 分化中，Notch信号通路中Notch配体与其受体相结 合,Notch信号通路被激活，进而促进Runx2表达增 高，促进成骨分化。

在介导抑制成骨分化时，N〇t c h 号通路中的效应分子如：1^¥(丨^17/6111131'^1'--0<'- split related with YRPW motif family members)与 HES (hairy/enhancer of split),可结合到 Runx2 上，抑制 Runx2转录，从而抑制成骨分化，这个过程是相互的[4]。

4.1.2 Ri_inx2 与 Wnt/p-catenin 信号通路经典的W nt信号通路的激活会上调成骨调节基因Runx2[27]。

，Wnt/p-catenin信号通路激活后会抑制P-catenin的憐酸化0.未鱗酸化的(3-catenin与细胞 核内 TCF/LEF (T-cell factor/ lymphoid enhancer-binding factor)转录因子相结合，激活下游靶基因并 转录表达Runx2,促进成骨分化，抑制Wnt信号通路 能抑制骨形成[28]6Runx2诱导Sp7表达，Runx2, Sp7和经典Wnt信号诱导前成骨细胞分化为不成熟 的成骨细胞。

Runx2和SP7也参与成骨细胞的
口腔医学2020年9月第40卷第9期• 853 -
成熟23。

4.1.3 mmx2与Fgf信号通路成纤维细胞生长W 子（Fibroblast growth factor，Fgf)信号在成骨细胞祖 细胞的增殖中起主要作用，而Kur>x2通过诱导Fgfr2 和Fsfr3来调节成骨细胞祖细胞的增殖Fgfr2和Fgfr3在成骨细胞祖细胞的增殖中起作用，并且它们 通过有丝分裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activat«l protHn kinase,MAPK)信号传导途径诱导增殖，Runx2增加了野生型成骨祖细胞的增殖，并增强了 Fgf2诱导的增殖，：在KtmU转基因小鼠中，过表达 或基因敲除实验以及报告和芯片检测表明Rimx2 直接调控 FGFR1、FGFR2 和FGFK3 29。

4.2 Kunx2与间充质干细胞
间充质干细胞（marrow mesenchymal stem cells, MSCs)具有多向分化能力/增殖能力强等优点< Runx2是MSCs骨形成和成骨分化的重要调节剂。

研究发现周期性张应力激活TGf’-(3/BMP信 号通路，骨形态发生蛋白（Imne morphogenetic protein,BMP )是转化生长因子-P (transfomiing growt丨i factor-p，TGF-(5)家族一员，可通过磷酸化受 体激活骨髓间充质干细胞下游的细胞因子如：Smadl/5/8,来激活信号通路M ,Runx2C端有 Sma(l结合区域,Smads复合物可以特异性识别并结 合在该区域，同时Smads复合物还能特异性识别并 结合Km1X2C端的核基质转导信号结合位点上，调 控Kmix2的转录特异性，显著增加Runx2的转录表 达_”Smad复合物也能激活JunB(Runx2的上游 因子），间接调控Runx2的表达研究表明通过上调Runx2可增强MSCs分化成骨的能力:25:。

4.3 Kunx2与骨吸收
正畸牙移动过程中，压力侧牙周膜受压.迫，破骨 细胞产生，牙槽骨吸收，牙齿向压力侧移动。

研究表 明成骨细胞产生的骨保护蛋白（osteprotegerin，0PG)和破骨细胞分化因子（osteoc丨ast differentiation factor，ODF)对破骨细胞的形成和分化具有重要影 响。

0PG能抑制破骨细胞样细胞形成，抑制骨吸 收30DF能结合0PG,结合0PG之后的（)I)F与巨 噬细胞集落刺激因子一起能诱导破骨细胞样细胞的 产生有研究报道〇I)F缺失的小鼠因为失去诱导 破骨细胞样细胞形成的能力表现为缺乏破骨细胞和 骨硬化4 ,研究发现RU m c2可以通过诱导核因子 «B(nuclear factor kappa-B,NF-k B)配体受体活化子 配基的表达和抑制0P G的表达，促进破骨细胞的分 化331。

K m«2缺失的小鼠其体内破骨细胞形成减 慢，提示Kimx2缺失引起的成骨细胞成熟停止可能与破骨细胞形成不足相关联w也冇研究认为Runx2可能通过调节破骨细胞分化因子影响破骨细 胞和骨吸收151。

5结论
Kunx2能通过参与TGF-(3/BM P信号通路、N〇u_ii fn号通路及W iii号通路等多种丨i7号通路以
及与多种细胞因子相互作用来影响成骨细胞和破骨 细胞从而影响骨代谢，对牙槽骨的骨形成及骨吸收
都具有十分重要的意义而正畸牙移动的过程受移 动牙周围的牙槽骨改建的影响通过促进Runx2
的表达，正畸牙移动的速度和稳定性有望增加,，冇
学者研究表明淫羊藿背6、黄芩苷％、葛根素”、弱激光等可以上调Klinx2基N的表达，加速成骨
分化，促使新生成骨细胞的成熟，稳定牙槽骨及牙周
膜改建:但Runx2调控骨形成和骨吸收的机制研
究尚未完全清晰，还需更深人的研究:
[参考文献]
[1 ]周璨，龙思岑，黄"t，等.大鼠正畸牙移动牙岡绀织屮叉头祸蛋
白01和成骨特异转录因子R U N X2的表达[j].I•.海口腔医
学，2018,27(3) :230-234.
[2]陈莉花，陈文静，顾敏，等.大鼠牙移动过程中牙周膜中Rlinx2
的表达[J].口腔医学，2()丨0,30(5):286-288.
3 ^ amaguchi A,Komori 1', Suda T. Regulation of osleol)lasl dilfrr-
rnliation nu^liate(丨l)y l>()ne niorphogenHir proleiiis 另s an<l
C b fa l[J]. Endocr Rev, 2000, 21 (4)：393-411.
[4]唐欢，许海甲，侯煜东，等.R u n x2基W对骨代谢调控的研究进
展[J],中国骨质疏松杂志，20丨4,20( 12) :15(M-1505.
[5]薛慧.U P U S加速大鼠正畸牙槽骨改建过程中B M P-2相关信
号通路的机制探讨[D].两安:第四平阪大学，2014.
[6]傅淑平，杨丽，洪浩，等.淫羊藿苷促S D大鼠骨髓间充质r•细
胞骨向分化作丨li的实验研究[J ].中N中西结合杂志，2015，
35(7) ：839-846.
[7]卞瑶，周益翔，于金华.KU n x2在牙齿发育过程中的表达研究进
展[J]•口腔生物医学，20丨4,5(2):96-99.
8 Frller L, Khammissa RA(i, Scliechlcr I, et al.Hiological evrnls in
peTicwlontal ligament and alveolar l)〇ne assorialed with application
of orthodontic forces[J .Sci World J, 2015,2015 ： 876509
[9]宋琳琳，个琥，严斌.加速正畸牙移动方法及jt:机制的研究进
展.丨].口腔生物医学，20丨6,7(2):93-97.
[10]何奕德，马小杰，张立强，等.牙周膜千细胞在正畸牙移动中的
作用及机制研究[J ].牙体牙髓牙周病学杂志，2016，26 ( 7 ):
411-417.438.
11I'ang N,/lia〇Z,Zhang \.,el al.I p-regulaled ostco^Miic transcrip- li»n factors during early response of human peritwlonlal ligame*nl
stem cells lo cvdir tensile strain J .Arch Med Sci ,2012,3( 3 )：
422-430.
[12]韩旻轩.大鼠正畸牙齿移动过程中张力侧牙周组织RUNX2、
0S X、0P N的表达[D].南京：南京医科大学,2013.
• 854 •邵佳琪，等.Rimx2基因表达与正畸牙移动牙周改建
[13] M c Cormack SW, Witzel U, Watson P J, et al.The biomechanic al
function of periodontal ligament fibres in orthodontic toolh
m ovem ent[J]. PLoS One, 2014, 9(7)：el02387.
[14」Han JY , He H.Expression anti funHion of osteogenic genes runt-re- lated transcription factor 2 and osterix in orthodontic tootli
movement in ra ts[J]. Clin Exp P atho,2015,8( 9) ： 11895-11900. 15] Kato C,Kojima T,Komaki M,e/ al.S100A4 inhibition hy RNA iu- pregulates osteoblast related genes in periodontal ligament cells
J . Biochem Biophys Res Conimun ,2005,326( 1) ： 147-153. [16]蔡小芳，丁小军.骨细胞在正畸牙移动骨重塑中作用的研究进
展[J].中国临床医学,2019,26(3) :499-502.1
[17]任大鹏.E RK l/2-R um c2信号通路介导周期性张应力作用下牙
周膜成纤维细胞成骨分化的机制研究[1)].济南：山东大
学，2016.
[18]冯保静，赵西博，郝志红，等.m iK-203靶向RU N X2对牙周膜干
细胞成骨分化能力的调控作用[J ]. 口腔颌面修复学杂志，2019.20( 1)：44-48
[19 Qin X, Jiang Q, Miyazaki T, et al.Kunx2 regulates c ranial suture1
closure by inducing hedgehog, Fgf, W nt, and Pthlh signaling
pathway gene expression in suture mesenchymal cells [ J . Hum
Mol Genet, 2018, 28：896-911.
[20]代庆刚，张鹏，吴玉琼，等.不同幅度持续张应力干预下骨髓签
质干细胞的成骨分化t J].中国组织工程研究，2012,16(45):
8367-8373.
[21] Siqueira MV,Flowers S, Bhatlacharva R, et al.FoxOl modulates
osteoblast differentiation[ J] . Bone, 2011, 48( 5) ： 1043-1051. [22]吴顺义，张晓蓉.R u n x2在成骨细胞和软骨细胞分化中作用的
研究进展[J].医学综述，2019,25(7) =1302-1307.
「23] Toshihisa Komori. Regulation of proliferation, dinerentiation and functions of osleohlasts by Runx2 [ J ]. Ini J Mol Sci, 2019,20
(7)： 1694.
[24」Komori T\ Animal models for »sle(，porosis[ J ]. Eur J Pharmacol，2015,759：287-294.
[25] Almalki SG, Agrawal DK.Key transcription factors in the (iifferen-
liation of mesenc hymal stem cells[ J ] .Differentiation , 2016,92( 1/
2) ：41-51.
26 Grogan SP, Olee T, Hiraoka K, el al.Repression of chondrogen-
esis through binding of notch signaling proteins HES-land HF'.Y-l
to N-box domains in the C0L2A1 enhancer site [ J ]. Arthritis
Rheum, 2014,58(9) :2754-2763
[27 ] Cheng \ H , Dong JC, Bian Q. Small molecules for mesenchymal
stem cell fate determination [ J . World J Slem Cells, 2019, 11
(12) ： 1084-1103.
[28 ]曹燕明，王斌，金晶，等.Wnt/(3-(.atenin、KANKL/LGR4 通路 N
子在骨质疏松性骨折端的表达[.丨].中国骨质疏松杂志，2018，24(3) ：319-323+335.
[29—Kawane T, Qin X, Jiang Q, et al.Runx2 is required for the prolif­eration of osteoblast progenitors and induces proliferation by regula­
ting Fgfr2 and F g fr3[J]. Sci Rep, 2018, 8( 1) ,13551.
[30]陈伟健，晋大祥，谢炜星，等.R_2基因参与骨代谢相关通路
的研究进展[J].中国骨质疏松杂志，2018,24(4) :557-560.
[31 ] Liu DD,Zhang JC,Zhang Q,el al.TGF-P /BM P signalingpathway
is involved in cerium-promoted osteogenic differentiationof mesen­
chymal stem c e lls[J]. J Cell B iol,2013,114(5) ： 1105-1114. [32] Zhang J,Z hang X, Xie F,et al.The regulation of TGF-^ /SMAI)
signaling hy protein deuhiquitination [ J ]. Protein Cell, 2014, 5
(7)：503-517.
[33] Enomoto H, Shiojiri S, Hoshi K, et al.Induction of osteoclast dif­
ferentiation by Runx2through receptor activator of nuclear factor-
kappa Bligand ( RANKL ) and osteoprolegerin regulation and
partial rescue of osteoclastogenesisin Runx2-/-mice by
RANKLtransgene[ J].J Biol Chem, 2003, 278 ( 26 ) ：23971
-23977.
[34]李彬，张柳.RU N X2与骨代谢的调控[J].中国骨质疏松杂志，
2009,15(1)：63-67.
[35]李丹，范哲，李广生.R unx2与骨生长发育[J].中国地方病学杂
志，2004,23(6):丨12-115.
[36]林鹏，魏竹亮，王以玲，等.黄芩苷对大鼠正畸牙保持阶段
R unx2表达的影响[J].临床口腔医学杂志，2019,35 ( 2): 75
-78.
[37]徐倩，赵刚，柴傲然，等.葛根素对大鼠正畸牙保持阶段RU nx2
表达的影响[J].北京口腔医学,2018,26(3) : 14卜145.
[38]李琳琳，刘捃，刘昌翠，等.弱激光照射对受张应力刺激的人牙
周膜细胞成骨分化相关蛋白表达的影响[J].青岛大学医学院
学报，2017,53(2) : 168-170,173.
(修回日期:2020-0卜26)
(本文编辑：曹丹）。