肺动脉高压的治疗流程bp

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肺动脉高压的治疗流程bp
疾病持续状态
急性血管反应试验为阳性反应，无钙通道阻滞剂禁
忌症
首选–钙通道阻滞剂试验
第一选择
硝苯地平: 30至60 mg，口服（缓释），每日一次，根据反应加量，最高剂量 240 mg/天
或
氨氯地平: 2.5~10 mg，口服，每日一次
或
地尔硫卓: 60 mg，口服（速效），每日三次，根据反应加量，最高剂量900 mg/天
对于拟用钙通道阻滞剂的所有患者，通常均应进行急性血管反应试验。

具有 WHO 功能分级 IV 级的症状和心脏指数低的患者，禁用血管反应性检查。

对由于潜在疾病引起的肺高压，通常不推荐使用血管反应性检查。

阳性反应是指平均肺动脉压（mPAP）下降≥10 mmHg 至≤40 mmHg，无心输出量降低。

大约 12% 的患者出现该阳性反应，这些患者应开始钙通道阻滞剂治疗。

大约一半患者产生持续反应（是指经过几个月的治疗后功能分级为 I 级或 II级且血流动力学接近正常）。

因此，必须进行密切监视，若疗效不能维持，应停用该类药物。

根据基线心率选择药物；若＜100 次/分钟，给予硝苯地平或氨氯地平；若＞100 次/分钟，给予地尔硫卓。

不可使用维拉帕米，否则会产生负性肌力作用。

联合–改变生活方式
针对经选择患者组全部患者的治疗推荐
根据耐受情况进行低水平分级有氧运动。

应避免重体力活动和等长运动。

应限制钠摄入量（至<2400 mg/天），特别是右心室衰竭患者。

通常应避免妊娠。

联合–抗凝药
针对经选择患者组全部患者的治疗推荐
第一选择
华法林: 初始剂量 2-10 mg，口服，每日一次，并根据目标国际标准化比值 (INR) 调整剂量
IPAH 患者会出现肺脉管系统原位微血栓形成及血栓前异常，若有右心室衰竭，则发生静脉血栓栓塞的危险增高。

抗凝药可改善生存的结论已在三项回顾性、单中心研究，一项小型前瞻性、非对照、非随机研究及一项观察性登记研究中报告。

因此，在无禁忌症的情况下，建议所有 IPAH 患者使用华法林。

根据 INR 调整维持治疗剂量，INR 目标是 1.5 至 2.5。

附加–利尿剂
针对经选择患者组部分患者的治疗推荐
第一选择
呋塞米: 20至80 mg，口服，每日一次，根据反应加量，最高剂量 600 mg/天
或
布美他尼: 0.5 至 10 mg，口服，每日一次
或
美托拉宗: 2.5~10 mg，口服，每日一次
或
螺内酯: 12.5 至 50 mg，口服，每日一次，根据反应加量，最高剂量 400 mg/天
或
托拉塞米: 5至20 mg，口服，每日一次，根据反应加量，最高剂量 40 mg/天
可有效减轻右心衰竭的液体潴留并改善呼吸困难。

对死亡率的影响不详。

应密切监测血清电解质和肾功能。

过度利尿可能引起全身性低血压、肾功能不全和晕厥。

尚未进行特定类别利尿剂的试验，因此，应根据个体情况选择。

附加–辅助供氧
针对经选择患者组部分患者的治疗推荐
第一选择
氧疗: 经鼻管 1 至 6 L/分钟，根据需要调整，保持血氧饱和度始终>90%
若有低氧血症，应给予辅助吸氧，低氧血症的定义是：休息、睡眠中或行走时动脉血氧分压≤60 mmHg 或血氧饱和度≤89%。

低氧血症是一种强效的肺血管收缩因素，可引发肺动脉高压和/或疾病进展。

治疗目标是保持血氧饱和度始终>90%。

不过，在肺动脉高压患者中，目前尚无一致性数据表明长期吸氧的影响。

因此，该建议基于专家意见，根据慢性阻塞性肺疾病数据推测而得。

附加–地高辛
针对经选择患者组部分患者的治疗推荐
第一选择
地高辛: 125至500 μg，口服，每日一次
改善受到抑制的心肌收缩力可用于难治性右心心力衰竭和/或室上性心律失常。

尚无关于这一药物长期治疗疗效的数据。

地高辛谷水平应保持在 0.5至1 ng/mL 间。

应监测血清电解质，特别是使用利尿药的患者，因为电解质异常会加重地高辛毒性。

慎用于肾功能不全和老年患者。

第二–房间隔造口术或肺移植
经最佳药物治疗仍有疾病进展的患者，应考虑手术治疗。

治疗选择包括球囊房间隔造口术（BAS）和/或肺移植. BAS 可引起右向左分流，这减轻了右心房与右心室的压力，增加了体循环的心输出量，但会降低体动脉血氧饱和度。

血氧饱和度的降低可通过增加心输出量得以代偿，以增加体循环氧输送。

BAS 可以作为肺移植或者药物疗法不可用时的过渡治疗。

有效药物疗法的可用性减少了肺移植的需要。

然而，对药物疗法失败且WHO 功能分级维持在 III 或 IV 的患者来说，移植仍然是重要的治疗选择。

数据显示移植后 5 年生存率已经提高到 52% 到 75%，10 年生存率提高到 45% 到 66%。

最常实施的是双肺移植。

对患有复杂性先天性心脏病以及终末期心力衰竭患者，应考虑心肺移植。

很难确定何时将患者列于肺移植等待名单，且由于等待名单的不可预测性，及捐献器官的短缺，使该决定更为复杂化。

急性血管反应试验阴性反应或存在钙通道阻滞剂禁
忌症
低或中等风险
首选–内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶-5 抑制剂、瑞司瓜特、赛乐西
帕或初始联合治疗
第一选择
安贝生坦: 5~10 mg，口服，每日一次
和
他达拉非: 每日1次40 mg口服
或
波生坦: 62.5 mg，口服，每日两次，共 4 周，后增加至 125 mg，每日两次
或
安贝生坦: 5~10 mg，口服，每日一次
或
马西替坦: 10 mg，口服，每日一次
或
西地那非: 20 mg，口服，每日三次
或
他达拉非: 每日1次40 mg口服
或
瑞司瓜特: 开始时 0.5 至 1 mg，口服，每日三次，后依照反应逐渐加量，最高剂量 7.5 mg/天
或
赛乐西帕: 起始剂量200 μg，口服，每日两次，随后按照200 μg（每日两次）的增量每周增加一次，直至增加至最高耐受剂量，最大剂量不超过1600 μg，每日两次
对急性血管反应试验无反应或无法使用钙通道阻滞剂的低危患者，应开始使用一种内皮素受体拮抗剂、一种磷酸二酯酶-5 抑制剂或一种可溶性鸟苷酸环化酶激动剂进行口服治疗。

选择性前列环素 IP 受体激动剂，或口服药物联合治疗。

一项多中心、随机、双盲、III 期临床研究显示，与各单药治疗相比，预先使用安立生坦加用他达拉非的联合治疗的临床失败风险更低。

在这项研究中，预先使用安立生坦联合他达拉非的联合治疗延迟了肺动脉高压的临床恶化，在住院治疗时尤其如此。

内皮素受体拮抗剂：波生坦是内皮素-A 和内皮素-B 受体的拮抗剂，已经证明可改善 6 分钟步行距离（6MWD）、功能分级、血流动力学及临床病情恶化时间。

应每个月检查一次 LFT，每 3 个月检查一次血细胞比容。

波生坦具有致畸性，可能减弱激素类避孕药的药效。

可能引起睾丸萎缩和男性不育。

已经证明，安贝生坦可改善运动能力、临床症状和血流动力学。

肝脏毒性的发生率最高为 3%，但在两项关键试验中，无患者出现转氨酶异常。

马西替坦(macitentan) 是一种新型的双重内皮素受体拮抗剂，在一项长期事件驱动的安慰剂对照临床试验中发现，其可延迟并发症和死亡（PAH 症状恶化所致）这一复合终点。

常见不良反应包括：贫血、鼻充血和头痛。

贫血有时为重度。

磷酸二酯酶-5 抑制剂：增强肺血管对一氧化氮的反应。

西地那非可改善运动能力、功能分级和血流动力学，但不会改变临床病情恶化时间。

证据表明增高西地那非剂量与运动能力之间无剂量-反应关系。

采取每天一次方式给予他达拉非；此药已被证明可以改善 6 分钟步行距离 (6-minute walk distance, 6MWD)，且能减缓临床恶化和改善生活质量。

可溶性鸟苷酸环化酶激动剂：在一项 12 周、双盲、多中心随机试验中显示，瑞司瓜特是截至目前该类中唯一一个可用于改善 6MWD、肺血管阻力、N-端B型利钠肽前体、WHO 功能分级及临床病情恶化时间的药物。

常见副作用包括：头痛、消化不良、恶心和腹泻。

也会出现低血压和严重出血。

选择性前列环素 IP 受体激动剂：赛乐西帕是该类中唯一可用的药物，它降低了预治疗患者和未经治疗患者的 PAH 相关死亡或并发症的组合风险。

疾病进展率和住院治疗率的降低是大部分风险降低的原因。

欧洲药品管理局完成了对赛乐西帕的安全性的评价，并得出结论：根据目前的处方信息，可以将赛乐西帕继续用于现有的患者和新患者。

无应答的患者应考虑序贯联合治疗。

在临床试验中，他达拉非加波生坦、马西替坦加磷酸二酯酶-5 抑制剂、瑞司瓜特加内皮素受体拮抗剂，以及赛乐西帕加内皮素受体拮抗剂或磷酸二酯酶-5 抑制剂是有益的。

请注意，不可联合使
用磷酸二酯酶-5 抑制剂和可溶性鸟苷酸环化酶激动剂，否则会引起全身性低血压。

联合–改变生活方式
针对经选择患者组全部患者的治疗推荐
根据耐受情况进行低水平分级有氧运动。

应避免重体力活动和等长运动。

应限制钠摄入量（至<2400 mg/天），特别是右心室衰竭患者。

通常应避免妊娠。

抗凝药可改善生存的结论已在三项回顾性、单中心研究，一项小型前瞻性、非对照、非随机研究及一项观察性登记研究中报告。

因此，在无禁忌症的情况下，建议所有 IPAH 患者使用华法林。

根据 INR 调整维持治疗剂量，INR 目标是 1.5 至 2.5。

对死亡率的影响不详。

应密切监测血清电解质和肾功能。

过度利尿可能引起全身性低血压、肾功能不全和晕厥。

尚未进行特定类别利尿剂的试验，因此，应根据个体情况选择。

低氧血症是一种强效的肺血管收缩因素，可引发肺动脉高压和/或疾病进展。

治疗目标是保持血氧饱和度始终>90%。

不过，在肺动脉高压患者中，目前尚无一致性数据表明长期吸氧的影响。

因此，该建议基于专家意见，根据慢性阻塞性肺疾病数据推测而得。

尚无关于这一药物长期治疗疗效的数据。

地高辛谷水平应保持在 0.5至1 ng/mL 间。

应监测血清电解质，特别是使用利尿药的患者，因为电解质异常会加重地高辛毒性。

慎用于肾功能不全和老年患者。

第二–前列腺素类药物± 内皮素受体拮抗剂或磷酸二酯酶-5 抑制剂
或瑞司瓜特
第一选择
吸入性伊洛前列素: 2.5 至 5 μg，每日 6至9 次
或
曲前列尼尔: 开始时 1.25 ng/kg/分钟，静脉/皮下，前 4 周可按照 1.25 ng/kg/分钟的增量每周增加一次剂量，此后，按照 2.5 ng/kg/分钟的增量每周增加一次剂量，常用的维持剂量是 25至40 ng/kg/分钟
或
依前列醇: 开始时 2 ng/kg/分钟，静脉给药，可按照 2 ng/kg/分钟的增量增加剂量，根据不良反应调整速率，常用的维持剂量是 20至40 ng/kg/分钟
第二选择
吸入性伊洛前列素: 2.5 至 5 μg，每日 6至9 次
或
曲前列尼尔: 开始时 1.25 ng/kg/分钟，静脉/皮下，前 4 周可按照 1.25 ng/kg/分钟的增量每周增加一次剂量，此后，按照 2.5 ng/kg/分钟的增量每周增加一次剂量，常用的维持剂量是 25至40 ng/kg/分钟；或者按照18 μg（3 吸）的剂量每日吸入四次（4 小时一次），根据反应上调或下调剂量，最高剂量为54 μg（9 吸），每日四次
或
依前列醇: 开始时 2 ng/kg/分钟，静脉给药，可按照 2 ng/kg/分钟的增量增加剂量，根据不良反应调整速率，常用的维持剂量是 20至40 ng/kg/分钟
-- 和 --
波生坦: 62.5 mg，口服，每日两次，共 4 周，后增加至 125 mg，每日两次
或
安贝生坦: 5~10 mg，口服，每日一次
或
马西替坦: 10 mg，口服，每日一次
或
西地那非: 20 mg，口服，每日三次
或
他达拉非: 每日1次40 mg口服
或
瑞司瓜特: 开始时 0.5 至 1 mg，口服，每日三次，后依照反应逐渐加量，最高剂量 7.5 mg/天
对口服治疗无应答的患者，应考虑给予胃肠外前列腺素类，后者可改善功能分级、6 分钟步行距离和血流动力学状态，避免临床病情恶化。

其剂量范围较宽，具有显著的个体间差异。

用药过量易引起全身性低血压，长期可致高血流动力状态及高输出性心力衰竭。

依前列醇是截至目前唯一一个证明可改善重度 IPAH 生存期的药物。

该药通过连续输注给药，且患者必须学习无菌制备技术以及如何操作输液泵及中心静脉导管护理。

必须避免突然撤药（例如，中断输注），否则可引起反弹性肺动脉高压，可能致死。

皮下曲前列尼尔用药可改善 6 分钟步行距离。

85% 的患者会出现输注部位疼痛或红斑。

无法耐受皮下给药的患者可静脉给药。

吸入性伊洛前列素已获准用于功能分级为 III 级或 IV 级的 IPAH 患者。

有证据显示，可以使用以下联合治疗：依前列醇联合西地那非；吸入用伊洛前列素加波生坦（尽管另一项研究显示这种治疗并无益处）；曲前列尼尔吸入剂和口服波生坦或西地那非。

（吸入性曲前列尼尔已获准用作已在接受背景口服治疗，功能分级为 III 级或 IV 级的 IPAH 患者的辅助治疗。

）马西替坦和瑞司瓜特研究中包含了使用一种吸入性或一种口服前列腺素类药物进行背景治疗的患者。

无应答的患者也应考虑联合治疗。

联合–改变生活方式
针对经选择患者组全部患者的治疗推荐
根据耐受情况进行低水平分级有氧运动。

应避免重体力活动和等长运动。

应限制钠摄入量（至<2400 mg/天），特别是右心室衰竭患者。

通常应避免妊娠。

抗凝药可改善生存的结论已在三项回顾性、单中心研究，一项小型前瞻性、非对照、非随机研究及一项观察性登记研究中报告。

因此，在无禁忌症的情况下，建议所有 IPAH 患者使用华法林。

根据 INR 调整维持治疗剂量，INR 目标是 1.5 至 2.5。

对死亡率的影响不详。

应密切监测血清电解质和肾功能。

过度利尿可能引起全身性低血压、肾功能不全和晕厥。

尚未进行特定类别利尿剂的试验，因此，应根据个体情况选择。

低氧血症是一种强效的肺血管收缩因素，可引发肺动脉高压和/或疾病进展。

治疗目标是保持血氧饱和度始终>90%。

不过，在肺动脉高压患者中，目前尚无一致性数据表明长期吸氧的影响。

因此，该建议基于专家意见，根据慢性阻塞性肺疾病数据推测而得。

尚无关于这一药物长期治疗疗效的数据。

地高辛谷水平应保持在 0.5至1 ng/mL 间。

应监测血清电解质，特别是使用利尿药的患者，因为电解质异常会加重地高辛毒性。

慎用于肾功能不全和老年患者。

第三–房间隔造口术或肺移植
经最佳药物治疗仍有疾病进展的患者，应考虑手术治疗。

血氧饱和度的降低可通过增加心输出量得以代偿，以增加体循环氧输送。

BAS 可以作为肺移植或者药物疗法不可用时的过渡治疗。

有效药物疗法的可用性减少了肺移植的需要。

然而，对药物疗法失败且WHO 功能分级维持在 III 或 IV 的患者来说，移植仍然是重要的治疗选择。

数据显示移植后 5 年生存率已经提高到 52% 到 75%，10 年生存率提高到 45% 到 66%。

最常实施的是双肺移植。

对患有复杂性先天性心脏病以及终末期心力衰竭患者，应考虑心肺移植。

很难确定何时将患者列于肺移植等待名单，且由于等待名单的不可预测性，及捐献器官的短缺，使该决定更为复杂化。

高风险
首选–前列腺素类药物
第一选择
依前列醇: 开始时 2 ng/kg/分钟，静脉给药，可按照 2 ng/kg/分钟的增量增加剂量，根据不良反应调整速率，常用的维持剂量是 20至40 ng/kg/分钟
或
曲前列尼尔: 开始时 1.25 ng/kg/分钟，静脉/皮下，前 4 周可按照 1.25 ng/kg/分钟的增量每周增加一次剂量，此后，按照 2.5 ng/kg/分钟的增量每周增加一次剂量，常用的维持剂量是 25至40 ng/kg/分钟
第二选择
吸入性伊洛前列素: 2.5 至 5 μg，每日 6至9 次
高风险患者应当开始使用前列腺素类药物。

连续静脉输注依前列醇或曲前列尼尔是推荐的一线治疗方法。

依前列醇是截至目前唯一一个证明可改善重度IPAH 生存期的药物。

患者必须学习无菌制备技术以及如何操作输液泵和中心静脉导管护理。

必须避免突然撤药（例如，中断输注），否则可引起反弹性肺动脉高压，可能致死。

也可以使用吸入性伊洛前列素，此药已获准用于功能分级为 III 级或 IV 级的 IPAH 患者中。

联合–改变生活方式
针对经选择患者组全部患者的治疗推荐
根据耐受情况进行低水平分级有氧运动。

应避免重体力活动和等长运动。

应限制钠摄入量（至<2400 mg/天），特别是右心室衰竭患者。

通常应避免妊娠。

抗凝药可改善生存的结论已在三项回顾性、单中心研究，一项小型前瞻性、非对照、非随机研究及一项观察性登记研究中报告。

因此，在无禁忌症的情况下，建议所有 IPAH 患者使用华法林。

根据 INR 调整维持治疗剂量，INR 目标是 1.5 至 2.5。

对死亡率的影响不详。

应密切监测血清电解质和肾功能。

过度利尿可能引起全身性低血压、肾功能不全和晕厥。

尚未进行特定类别利尿剂的试验，因此，应根据个体情况选择。

低氧血症是一种强效的肺血管收缩因素，可引发肺动脉高压和/或疾病进展。

治疗目标是保持血氧饱和度始终>90%。

不过，在肺动脉高压患者中，目前尚无一致性数据表明长期吸氧的影响。

因此，该建议基于专家意见，根据慢性阻塞性肺疾病数据推测而得。

尚无关于这一药物长期治疗疗效的数据。

地高辛谷水平应保持在 0.5至1 ng/mL 间。

应监测血清电解质，特别是使用利尿药的患者，因为电解质异常会加重地高辛毒性。

慎用于肾功能不全和老年患者。

第二–内皮素受体拮抗剂或磷酸二酯酶-5 抑制剂或瑞司瓜特± 前列腺素类药物
第一选择
波生坦: 62.5 mg，口服，每日两次，共 4 周，后增加至 125 mg，每日两次
或
安贝生坦: 5~10 mg，口服，每日一次
或
马西替坦: 10 mg，口服，每日一次
或
西地那非: 20 mg，口服，每日三次
或
他达拉非: 每日1次40 mg口服
或
瑞司瓜特: 开始时 0.5 至 1 mg，口服，每日三次，后依照反应逐渐加量，最高剂量 7.5 mg/天
第二选择
波生坦: 62.5 mg，口服，每日两次，共 4 周，后增加至 125 mg，每日两次
或
安贝生坦: 5~10 mg，口服，每日一次
或
马西替坦: 10 mg，口服，每日一次
或
西地那非: 20 mg，口服，每日三次
或
他达拉非: 每日1次40 mg口服
或
瑞司瓜特: 开始时 0.5 至 1 mg，口服，每日三次，后依照反应逐渐加量，最高剂量 7.5 mg/天
-- 和 --
吸入性伊洛前列素: 2.5 至 5 μg，每日 6至9 次
或
曲前列尼尔: 开始时 1.25 ng/kg/分钟，静脉/皮下，前 4 周可按照 1.25 ng/kg/分钟的增量每周增加一次剂量，此后，按照 2.5 ng/kg/分钟的增量每周增加一次剂量，常用的维持剂量是 25至40 ng/kg/分钟；或者按照18 μg（3 吸）的剂量每日吸入四次（4 小时一次），根据反应上调或下调剂量，最高剂量为54 μg（9 吸），每日四次
或
依前列醇: 开始时 2 ng/kg/分钟，静脉给药，可按照 2 ng/kg/分钟的增量增加剂量，根据不良反应调整速率，常用的维持剂量是 20至40 ng/kg/分钟
无法接受连续静脉治疗的患者，也可以考虑使用口服内皮素受体拮抗剂或磷酸二酯酶-5 抑制剂。

内皮素受体拮抗剂：波生坦是内皮素-A 和内皮素-B 受体的拮抗剂，已经证明可改善 6 分钟步行距离、功能分级、血流动力学及临床病情恶化时间。

应每个月检查一次 LFT，每 3 个月检查一次血细胞比容。

波生坦具有致畸。