3药物代谢动力学38页PPT

混合型消除
• 又称米氏消除动力学
• 是包括零级和一级动力学消除的混合消 除方式。
• 如当药物剂量急剧增加或患者有某些疾 病，血浓达饱和时，消除方式则可从一 级动力学消除转变为零级动力学消除。
如乙醇血浓<0.05 mg/ml时，按一级动力 学消除；但当>0.05 mg/ml时，则可转成 按零级动力学消除。
四、药动学的主要参数
• 峰值 Cmax • 达峰时间 Tpeak • 血浆半衰期 T1/2 • 曲线下面积 AUC
• 肾脏是主要排泄器官；肾功能发生障碍时应控 制药量，同时应避免使用对肾脏有损害作用的 药物。
• 肾脏排泄的重要机理 – 肾小球过滤 – 肾小管分泌（主动转运，由两类不同的载体 分别运载弱酸性和弱碱性两类药物）
• 肾小管重吸收可导致药时曲线双峰特征。
尿液酸碱度对弱酸和弱碱性药物 在肾小管再吸收的影响
生物转化的第一步
• 又称Ⅰ相反应，药物经过氧化、还原或 水解，极性增强。
• 药酶：代谢药物的酶系统 • 肝药酶：肝脏微粒体的细胞色素P-450酶
系统，故又称微粒体酶。是药物生物转 化的主要酶系统， 70多种。
药酶诱导剂与药酶抑制剂
• 使肝药酶活性增加或药酶合成加速的药 物称为药酶诱导剂。
• 使肝药酶活性降低或药酶合成减慢的药 物称为药酶抑制剂。
生物转化 Biotransformation
• 又称药物代谢 drug metabolism，指药物 （外来活性物质 xenobiotic）在体内发生 的化学变化。
• 通常是低极性、脂溶性物质转变为极性、 水溶性物质的过程。
• 多数药物被灭活，少数药物被活化。所 以，生物转化 解毒过程。
• 转化的主要部位：肝脏
药物消除
• 生物转化和排泄统称为药物消除。
生物转化
吸收
分布
代谢
排泄
药物消除
药物的肝肠循环
• 其它排泄器官或组织包括胆汁、唾液、 乳汁、呼吸道பைடு நூலகம்泄等。
• 药物的肝肠循环：脂溶性高的药物（激 素、催眠药等）经由胆汁排入十二指肠 排出。这些药物在肠道重被吸收并经肝 脏进入血液循环。
分布
3.2 药动学基本概念
3药物代谢动力学
聪明出于勤奋，天才在于积累
第3章 药物代谢动力学
• 药物代谢动力学，Pharmacokinetics 简称药动学，是研究机体对药物处置 过程的学科。
3.1 药物在体内的基本过程 3.2 药动学基本概念
3.1 药物在体内的过程
作用部位 组织储存
结合 游离 结合 游离
吸
血浆
排
非结合药物
• 与血浆蛋白结合 – 结合型药物 游离型药物
结合型药物分子与血脑屏障
• 结合型药物分子：暂时失去药理作用、 不能跨膜转运、不能代谢排泄。脂溶性 药物在脂肪、组织大量贮存。
• blood-brain barrier，指脑组织对外来物质 优选择性的摄取的能力。
– 脑毛细血管内皮细胞间紧密联接，基 底膜外还有星状细胞层包围，仅让脂 溶性物质通过，其他大分子物质或离 子难以通过，形成保护大脑的屏障。
收 结合药
代谢产物
泄
生物转化
药物的跨膜转运方式
• 主动转运 • 顺或逆浓度差 • 需载体 • 消耗能量 • 有饱和现象 • 有竞争抑制现象
• 被动转运 • 顺浓度差 • 不需载体 • 不消耗能量 • 无饱和现象 • 无竞争抑制现象
吸收 Absorption
• 药物自体外或给药部位经过细胞组成的 屏蔽膜进入血液循环的过程。
一、药量-时间关系 • 是指体内药量随时间变化的过程，是药
动学研究的核心。 • 药时曲线（时间-药物浓度曲线）
以时间作横坐标，血药浓度作纵坐标， 绘制反映血药浓度随时间变化的曲线。
管外单次给药时量曲线
最低中毒浓度 最低有效浓度
血药浓度
潜伏期 效应持续期
残留期
时间
潜伏期、持效期与残留期
• 潜伏期(latent period) – 用药后直到开始发生疗效的一段时间 – 反映药物的吸收分布过程
生物转化的第二步
• 又称Ⅱ相反应，即结合Conjugation • 母体药物分子中的极性基团，或通过氧
化、还原、水解引入的极性基团，与体 内水溶性较大的内源性物质结合后，进 一步增加极性和水溶性，利于药物排出 体外。 • 主要有4种结合方式，与葡萄糖醛酸结合、 硫酸酯的形成、乙酰化、硫氰酸盐化。
排泄 Excretion
三、房室模型
• 房室模型是药代动力学研 究中采用的一种数学模型。
• 一室开放模型 假定机体由一个房室组成， 且药物在其中的消除速率 也始终一致。即给药后， 药物可立即均匀分布到全 身，并以一定速度再从中 消除。
二室开放模型
• 假设机体由中央室和周 边室组成，并有两种消 除（转运和转化）的速 率。给药后，药物立即 分布到中央室（包括血 液和肾脑心肝），然后 慢慢分布到周边室（血 流供应较少的脂肪、肌 肉、骨骼组织）。
• 大多数药物通过简单扩散（脂溶扩散） 吸收。
• 少数与正常代谢物相似的药物通过主动 转运吸收（极少数通过胞饮、胞吐）。
离子障 ion trapping
• pKa指药物50%离子化时的pH值 • 离子障指离子型药物不能自由穿透生物
膜而被限制在生物膜的一侧。 • 弱酸性药物在酸性环境中，解离少，吸
收多，排泄少；而在碱性环境中，解离 多，吸收少，排泄多。
首关消除 first pass elimination
• 首过效应 • 口服药物经过胃肠粘膜和毛细血管吸收
后通过肝门静脉进入肝脏。有些药物首 次通过肝脏就发生转化减少了进入体循 环的药量。
分布 Distribution
• 药物从血液向组织器官转移的过程。 • 再分布与假平衡
– 吸收的药物首先向血流量大的器官分 布，然后向血流量小的组织转移，血 药浓度趋向“稳定”，分布达到平衡。
• 高峰期(peak period) – 药物达到最大浓度并呈现最强效应的时间
• 持效期(persistent period) – 药物维持有效浓度或基本疗效的一段时间
• 残留期(residual period) – 药物降到基本疗效浓度以下，直至药物在体 内完全消除的一段时间
二、药物消除的类型
• 一级动力学消除（恒比消除） 单位时间内按血药浓度的恒比进行消除。 消除速度与血药浓度成正比。 • 零级动力学消除（恒量消除） 单位时间内始终以恒定的数量进行消除。 消除速度与血药浓度无关。