ART中不同促排方案HCG日扳机时机的影响因素

·综述·
ＡＲＴ中不同促排方案ＨＣＧ日扳机时机的影响因素
游慧娴　周小花　梁晓　汪晨曦　马天仲
基金项目：国家自然科学基金项目（８１３００４８４）；广东省自然科学基金项目（
２０１８Ａ０３０３１３０３０８）；广东省医学科研基金项目（Ｂ２０１９００７）作者单位：５２４００１湛江，广东医科大学附属医院生殖中心通讯作者：马天仲（Ｅ ｍａｉｌ：ｔｉａｎ８２８３＠１６３ ｃｏｍ）
【摘要】　促排卵是辅助生殖技术的关键环节。

促排卵需要ＨＣＧ模拟ＬＨ峰促进卵泡排出，ＨＣＧ扳机时机的选择尤为重要。

目前关于Ｈ
ＣＧ扳机日的选择主要是根据卵泡直径、数量、性激素水平、子宫内膜厚度等，ＨＣＧ日扳机时机并未有统一标准，本文就探究不同方案ＨＣＧ日扳机时机的影响因素综述。

【关键词】　ＨＣＧ扳机时机；　卵泡直径；　促排方案【中图分类号】　Ｒ７１；Ｒ１６
在辅助生殖技术（ａｓｓｉｓｔｅｄｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＡＲＴ）
中，人绒毛膜促性腺激素（ｈｕｍａｎｃｈｏｒｉｏｎｉｃｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ，ＨＣＧ）扳机时机的选择是尤为重要的，ＨＣＧ注射过早导致卵丘小并且紧紧的在卵壁上，直径影响卵母细胞回收率和成熟度，受精率降低。

当注射过晚导致卵母细胞受内源性黄体生成素（Ｌｕｔｅｉｎｚｉｎｇｈｏｒｏｍｏｎｅ，ＬＨ）峰的影响，过早的恢复有丝分裂，错过受精的最佳时机，使卵母细胞超微结的异常，如滑面内质网增多，使后续的受精、卵裂和妊娠率均受到影响；并且子宫内膜接受雌孕激素的时间不同，子宫内膜容受性受到影响，影响胚胎着床。

因此，正确掌握合适ＨＣＧ扳机时机是非常关键。

促排卵有多个方案，不同方案之间的扳机时机有所不同，现对不同方案的扳机时机做一总结。

１ 长方案扳机时机：目前国内应用较多的长方案的包括黄体期长效长方案、黄体期短效长方案、卵泡期长方案，主要适用于卵巢功能正常，由输卵管及盆腔因素及男方因素引起的不孕。

对于长方案而言，扳机的影响因素目前主要考虑的是卵泡大小、取卵日雌孕激素的水平和比例等。

在卵泡方面，传统的长方案中ＨＣＧ扳机日选择在当有３个卵泡大于１７ｍｍ。

唐奕在３个卵泡≥１７ｍｍ的基础上延迟ＨＣＧ注射时机对妊娠率等无明显影响，认为推迟Ｈ
ＣＧ扳机时机是可行的［
１］。

在Ｗｉｒｌｅｉｔｎｅｒ的研究中，利用三维超声技术把卵泡体积和直径结合起来，当卵泡体积１３～２３ｍｍ／１～６ｍＬ时能较好的生育潜能的高质量胚胎，对于卵泡体积为８～１２ｍｍ／０ ３～０ ６ｍＬ的小卵泡来说，移植后仍然能正常分娩并正常
发育能力，应该尽可能在取卵时将小卵泡一并取出［
２］。

在Ａｂｂａｒａ的研究中证明在１２ １９ｍｍ时进行ＨＣＧ扳机能获得
较多的成熟卵母细胞［３］。

Ｌｉｎ对于卵泡直径的研究中，认为
对于多囊卵巢综合征（ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃｏｖａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＰＣＯＳ）患者
卵泡比例是比较重要的影响因素，在此研究中把ＨＣＧ扳机日主导卵泡比例（≥１８ｍｍ／≥１０ｍｍ）的大小分为低比例组（＜２０％）、中比例组（２０％～４０％）、高比例组（＞４０％），结果表明低比例组正常受精率最高，三组间临床妊娠率无差异，且随着成熟卵泡的比例增加，卵巢过度刺激综合征（
ｏｖａｒｉａｎｈｙｐｅｒｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＯＨＳＳ）发生率增加，所以其认为在长方案中延迟注射ＨＣＧ对妊娠结局没有益处［４］。

也有研究把ＨＣＧ扳机日卵泡＞２０ｍｍ／≥１４ｍｍ分为低比例组（＜
１０％）、中比例组（１０％～３０％）、高比例组（＞３０％），结果表明低、中比例组临床妊娠率高于高比例组［５］。

李轶的
研究把Ｈ
ＣＧ扳机日≥１８ｍｍ的比例分为低比例组（≤２０％）、中比例组（２０％～４０％）、高比例组（≥４０％），结果显示低比例组的临床妊娠率高于中、高比例组，认为随着成熟卵泡比例的增加卵子的发育潜能下降，在ＨＣＧ扳机日
需要把成熟卵泡比例控制在一定范围［６］。

有研究把卵泡直
径和雌激素（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ，Ｅ２）结合，把ＨＣＧ扳机日卵泡直径≥１８ｍｍ时进行扳机，并且认为ｈＣＧ注射日每成熟卵泡
Ｅ２
值介于２０１～３００ｐｇ／ｍＬ时是ｈＣＧ扳机的最佳时机［７］。

关于雌孕激素方面，孕酮（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ，Ｐ）对妊娠结局的影响，目前结论不一致，目前Ｍａｒｔｉｎｅｚ的研究认为在长方案中ＨＣＧ扳机日Ｐ的水平高于拮抗剂，但Ｐ值对临床妊娠
率没有影响［８］。

Ｗｕ的一个包括长方案和短方案的研究把
卵巢反应分为低、中、高三组，结果表明当ＨＣＧ扳机日卵巢低反应组Ｐ≥１ｎｇ／ｍｌ时以及卵巢中反应组Ｐ≥２ｎ
ｇ／ｍｌ时对妊娠结局有不良影响［９］。

丛日敏等研究表明在ＨＣＧ扳机日
Ｅ２／黄体期（取卵后８天）Ｅ２为１～２ｈ、黄体期Ｐ／Ｅ２为１００～４００ｈ，患者妊娠率达到峰值，认为超促排卵周期中，ＨＣＧ扳机日Ｅ２／黄体期Ｅ２、黄体期Ｐ／Ｅ２维持在一定比例能够提高种植窗胚胎植入率、妊娠率，而随着激素水平的快速
升高，种植窗胚胎植入率、妊娠率会随之降低［１０］。

对于长方案来说，多数研究都认为在传统的ＨＣＧ扳机日的基础上延迟ＨＣＧ扳机日对妊娠结局没有益处。

而主导卵泡比例的研究结论目前尚不一致，目前比较确定的是大卵泡比例需要控制在一定的范围内，否则对妊娠结局可能造成不良影响。

性激素方面，主要还是集中在Ｐ值是否大于１ ５ｎｇ／ｍｌ、Ｐ／Ｅ２
的中国生育健康杂志２０２２年第３３卷第１期　ｈｔｔｐ：／／ｃｊｒｈ．ｂｊｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
值是否大于１、每个卵泡的平均Ｅ
２
值等，但尚无统一的结论。

２ 微刺激周期扳机时机：微刺激方案主要适用于卵巢储备不足者进行ＩＶＦ或者是轻度男方因素行宫腔内人工受精（ｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅｉｎｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ，ＩＵＩ）或者是有排卵障碍的多囊卵巢综合征的患者等。

Ｆａｒｈｉ的研究表明，当微刺激促排后发育卵泡≤２个时才纳入研究，ＨＣＧ日主导卵泡直径在１８～２２ｍｍ时临床妊娠率大于当主导卵泡直径为≤１７ｍｍ或≥２３ｍｍ时［１１］。

Ｓｈａｌｏｍ Ｐａｚ的研究认为在枸橼酸克罗米芬（Ｃｌｏｍｉｐｈｅｎｅｃｉｔｒａｔｅ，ＣＣ）为刺激周期中ＨＣＧ扳机日在有一个主导卵泡达到２０ｍｍ时有较好的临床妊娠率［１２］。

而在Ｓｅｃｋｉｎ研究中表明ＰＣＯＳ患者进行ＣＣ微刺激周期结果表明卵泡大小与妊娠结局之间没有显著关系［１３］。

另外的研究是另一种微刺激方案较为常用的药物 来曲唑（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ，ＬＥ）。

Ｐａｌａｔｎｉｋ的研究表明ＣＣ或者ＬＥ在主导卵泡直径２３～２８ｍｍ时有较好的临床妊娠率，并认为随着卵泡直径增加１ｍｍ，子宫内膜厚度增加０ ５ｍｍ［１４］。

唐淮云研究表明当ＨＣＧ扳机日微刺激方案在体外受精 胚胎移植周期应用中，ＨＣＧ日ＬＨ≤７ｍＩＵ／ｍＬ时可获得较为理想的治疗结局［１５］。

对于微刺激周期来说，目前公认的是ＨＣＧ日卵泡直径≥１８ｍｍ能获得较好的妊娠结局。

３ 拮抗剂周期扳机影响因素：拮抗剂方案能够降低ＯＨＳＳ的发生率［１６］，提高超促排卵的安全性。

目前拮抗剂主要在卵巢高反应人群中预防ＯＨＳＳ的发生，以及在一些卵巢反应低下的患者但不适宜进行垂体降调的患者中使用。

目前拮抗剂ＨＣＧ扳机时机大部分选择在３个卵泡直径大于１７ｍｍ［１７ １８］、２个卵泡≥１８ｍｍ［１９ ２０］。

对于上述的Ｌｉｎ的研究，在拮抗剂中则表现为对于ＰＣＯＳ病人的ＨＣＧ扳机日１８ｍｍ／１０ｍｍ比例＜２０％可能对妊娠结局产生不良影响［４］。

Ｈｕ等的研究中把ＨＣＧ扳机日最大卵泡直径按１７ｍｍ／１０ｍｍ分为低比例组（≤３０％），中比例组（３０％～６０％），高比例组（≥６０％），结果显示高比例组的胚胎种植率、临床妊娠率、活产率均高于低、中比例组，说明当大卵泡直径高于一定
比例时，对妊娠结局会产生不良影响，并认为当Ｅ
２
／卵母细胞数的值在１００～３９９ｐｇ／ｍＬ范围内，可以获得更好的妊娠和植入率［２１］。

在Ｅｆｓｔｒａｔｉｏｓ的研究中在３个卵泡≥１７ｍｍ时延迟ＨＣＧ扳机时机，对胚胎质量和早期临床妊娠率无影响，但是持续妊娠率下降，这可能是因为延长扳机时机导致子宫内膜容受性降低［２２］。

Ｓａｍａｒａ的研究认为ＨＣＧ扳机日最大卵泡直径对妊娠结局无影响［２３］。

与长方案相比，Ｎｏｇｕｅｉｒａ等的研究表明，拮抗剂方案中来自小卵泡（７ｍｍ～１２ｍｍ）的卵母细胞的发育潜能小于来自大卵泡（＞１２ｍｍ）的发育潜能［２４］。

对于Ｐ值，有研究表明当Ｐ＞１ ５ｎｇ／ｍＬ时，子宫内膜基因谱发生改变［２５］。

Ｍａｓｃａｒｅｎｈａｓ在其研究中ＨＣＧ扳机日Ｐ水平的研究包括了长方案、拮抗剂，把ＨＣＧ扳机日按照Ｐ＞１ ５ｎｇ／ｍＬ和Ｐ≤１ ５ｎｇ／ｍＬ分为两组，在前面两个组的
基础上再按照Ｐ／Ｅ
２＞１和Ｐ／Ｅ
２
≤１分为两个亚组，结果显
示黄体酮（Ｐ４）水平＞１ ５ｎｇ／ｍＬ临床妊娠率显著低于正常Ｐ４≤１ ５ｎｇ／ｍＬ。

Ｐ４／Ｅ
２
＞１且Ｐ４＞１ ５ｎｇ／ｍＬ的妊娠率显著
低于Ｐ４≤１ ５ｎｇ／ｍＬ的周期。

Ｐ４／Ｅ
２
≤１和Ｐ４＞１ ５ｎｇ／ｍＬ与Ｐ４≤１ ５ｎｇ／ｍＬ具有相似的妊娠率。

说明Ｐ／Ｅ２的比值的升
高与临床妊娠率的下降有关，Ｐ／Ｅ
２
的比值比单纯的Ｐ升高更有意义［２６］。

拮抗剂周期来说，大部分研究依然选择了在卵泡直径≥１７ｍｍ或≥１８ｍｍ时进行ＨＣＧ注射，并且需要把成熟卵泡的比例控制在一定范围内，激素水平上也主要集中在Ｐ、
Ｐ／Ｅ
２
、每卵泡Ｅ
２
值等。

４ 自然周期扳机影响因素：自然周期相对于控制性促排卵，具有简单、安全、费用低等特点，但其取消周期的可能性较大，目前主要用于卵巢反应不良的患者。

有研究表明，在自然周期当卵泡直径＞２０ｍｍ时可能卵泡已排，而在卵泡直径＜１８ｍｍ时不成熟的可能性大，在１８～２０ｍｍ时取得成熟卵泡的可能性会较高［２７］。

Ｐａｕｌｓｏｎ认为自然周期的雌激素水平对于扳机时机的判断更为重要，当卵泡直径＞２０ｍｍ
及Ｅ
２
＞２００ｐｇ／ｍＬ、或＞１８ｍｍ以及Ｅ
２
＞２５０ｐｇ／ｍＬ、或＞
１５ｍｍ及Ｅ
２
＞３００ｐｇ／ｍＬ时进行扳机较为合适［２８］。

ＬＨ水平对妊娠结局的影响，Ｌｉｔｗｉｃｋａ的研究表明在改良自然周期中，ｈＣＧ给药前ＬＨ升高≥１３ｍＩＵ／ｍＬ可能会对整倍体单胚胎移植的临床妊娠率产生负面影响［２９］。

对于自然周期，１５～２０ｍｍ时含成熟卵泡的可能性较大，并且需要患者的特征结合雌激素和ＬＨ峰进行判断。

５ 高孕激素下促排卵方案（ｏｖｕｌａｔｉｏｎｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｐｒｏｇｒａｍｕｎｄｅｒｈｉｇｈｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ，ＰＰＯＳ方案）：扳机影响因素ＰＰＯＳ是指促排卵过程中利用高孕激素抑制ＬＨ峰，随后进行全部胚胎冷冻移植的新方法。

早发ＬＨ峰是在促排卵过程中面临的最大问题，也是导致周期取消的主要原因［３０］。

对于卵巢低反应（ｐｏｏｒｏｖａｒｉａｎｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＰＯＲ）来说ＰＰＯＳ方案与拮抗剂方案相比，在新鲜周期，ＭＩＩ卵母细胞率、受精率、优质胚胎率显著高于拮抗剂组，在随后的冻融胚胎移植中，ＰＰＯＳ组的临床妊娠和活产率显着高于拮抗剂组，表明与ＧｎＲＨ ａｎｔ方案相比，对于ＰＯＲ来说，ＰＰＯＳ可能是更好地方案，可有效改善临床妊娠和活产率［３１］。

有研究表明在ＰＯＲ中ＰＰＯＳ方案与微刺激方案相比，有较多的移植胚胎数和较低的周期取消率［３２］。

对于ＰＰＯＳ方案的ＨＣＧ扳机时机的选择，Ｙｕ等的研究表明在３个卵泡达到１８ｍｍ时进行ＨＣＧ扳机较好［３３］。

禹果等的研究表明在有≥１个卵泡直径≥１８ｍｍ并且均每个
优势卵泡Ｅ
２
达１９９ ５ｐｇｌ／ｍＬ时进行ＨＣＧ扳机［３４］。

其他研究选择当有３个卵泡直径≥１７ｍｍ时进行扳机［３５］。

Ｇｕｏ等的研究选择在１个卵泡≥１８ｍｍ或者是２个卵泡≥１７ｍｍ［３６］。

目
前对ＰＰＯＳ适合的获卵数、Ｅ
２
、Ｐ平的影响尚无相关报道。

综上所述，各种方案的ＨＣＧ扳机时机标准不统一，扳机
的主要因素包括最大卵泡直径、成熟卵泡比例，Ｅ
２
和Ｐ的水平，医生应该根据中心的标准和病人的个体情况综合考虑决定最优的扳机时机。

中国生育健康杂志２０２２年第３３卷第１期　ｈｔｔｐ：／／ｃｊｒｈ．ｂｊｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
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２３　ＳａｍａｒａＮ，ＲｅｉｓＤ，ＤａｎｉｅｌｌｉＭｉｌｌｅｒＮ，ｅｔａｌ．ＷｈａｔａｒｅｔｈｅｂｅｓｔｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓｆｏｒｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌＧｎＲＨａｎｔａｇｏｎｉｓｔｐｒｏｔｏｃｏｌｉｎｉｎｖｉｔｒｏｆｅｒｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ（ＩＶＦ）ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．ＧｙｎｅｃｏｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２０１５，３１：８７７ ８７９．
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（收稿日期：２０１９ ０７ ０３）中国生育健康杂志２０２２年第３３卷第１期　ｈｔｔｐ：／／ｃｊｒｈ．ｂｊｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ。