从沙利度胺到来那度胺

２００７．１１Ｎｏ．６８中国处方药

浴火重生的凤凰：从沙利度胺到来那度胺

现代药学史上最令人刻骨铭心的记忆也许就是沙利度胺（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）导致海豹肢畸形的不良反应事件了。４０多年过去了，沙利度胺“死而复生”，作为一种免疫调节剂再次出现在了人们的视野当中，它不仅具有广泛的药理学作用，而且还有抗肿瘤活性。

□ＡｌａｎＦ．Ｌｉｓｔ

上世纪５０年代末期，沙利度胺作为一种镇静剂和止吐药物，首次在欧洲上市，用于治疗孕妇的早孕反应。从１９５６到１９６２年期间，由于该药的致畸性，导致大约１００００例出生婴儿为海豹肢畸形。虽然美国ＦＤＡ未曾批准沙利度胺在美国上市，但是由于其１９３８年的联邦食品、药品和化妆品法案中规定，对于处于ＦＤＡ审核中的药物，允许其用于试验用途，所以还是造成将近２００００例美国人服用了沙利度胺。沙利度胺悲剧的发生，导致美国国会颁布了一项新的立法，规定药物在得到美国ＦＤＡ批准之前，必须提供关于该药对孕妇的安全性证据，ＦＤＡ的这一行动掀开了现代药学史上崭新的一页。

在沙利度胺撤市仅仅４年后，有研究报告指出，沙利度胺对红斑结节性麻风的全身症状以及皮肤的疼痛性炎症反应有缓解作用，这一报告再次引起了药学界对该药潜在临床益处的兴趣。到了１９９８年，沙利度胺作为罕见病药物，被ＦＤＡ批准用于红斑结节性麻风的治疗，但是对其使用进行了严格控制，不得用于怀孕的妇女。从那时开始，一度因为毒性被丢弃的沙利度胺，又因其抗血管生成作用和免疫调节作用在治疗中走上了复兴之路。

的确，沙利度胺对皮肤疾病、感染和自体免疫性疾病具有广泛的作用，包括ＨＩＶ感染相关的溃疡和消耗综合征、Ｂｅｈｅｔ病、系统性红斑狼疮的皮肤病变、结节病以及慢性移植物抗宿主病。根据ＪｕｄａｈＦｏｌｋｍａｎ实验室的研究结果，沙利度胺对多种肿瘤

都具有抗血管生成作用，研究表明，该药对多发性骨髓瘤、Ｋａｐｏｓｉ肉瘤、套细胞淋巴瘤以及特发性骨髓纤维化都具有抗肿瘤活性。２００６年５月，ＦＤＡ批准沙利度胺与地塞米松联用作为多发性骨髓瘤的一线治疗方案。

虽然沙利度胺具有这些临床益处，但是其长期使用却受到限制，因为该药具有过多的毒性反应，包括周围神经病、嗜睡、便秘以及血栓栓塞。因此，有必要开发一种该药的类似物，更大地发挥其生物学活性，并使其不良反应控制在可接受的范围内。沙利度胺（α－酞胺哌啶酮）是一种合成性谷氨酸衍生物，有一个偏光中心，因而具有右旋和左旋类似物，临床上所用的通常是消旋混合物。其左旋类似物可抑制单核细胞产生肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）。基于这一点，研究者开始从沙利度胺的基本化学结构出发，寻找能够抑制ＴＮＦ合成的类似物。结果有几种类似物进入临床试验阶段，包括来那度胺（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ，ＣＣ－５０１３，Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）和ＣＣ－４０４７（Ａｃ－ｔｉｍｉｄ）。与沙利度胺一样，这些第二代的免疫调节剂也是消旋混合物。其生物活性不仅包括抑制ＴＮＦ合成的作用，还能抑制其他免疫调节因子的生成，包括白介素１、６、８和１２；同时激活Ｔ细胞特异性免疫反应；增强自然杀伤细胞的细胞毒作用；抑制血管生成分子的内皮反应等等。此外还有直接的抗肿瘤活性。而且来那度胺没有导致有机物突变或断裂的活性。

２０００年，进行了来那度胺治疗多发性骨髓瘤的临床试验，不久之

后，又在骨髓增生异常综合证患者中进行了临床试验。这些试验首次证实了来那度胺基本上没有沙利度胺的神经毒性，而且骨髓抑制作用更强。对于５号染色体长臂全部或者部分的中间缺失的ｄｅｌ（５ｑ）骨髓增生异常综合征尤为敏感，许多患此病的患者可以不必再进行红细胞输血。２００５年１２月，ＦＤＡ基于２项随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验的结果，批准来那度胺与地塞米松联合用于复发性多发性骨髓瘤的治疗。此外，还有其他的试验表明来那度胺对慢性淋巴细胞白血病、慢性特发性骨髓纤维变性和非霍奇金淋巴瘤也具有疗效。

在当今靶向治疗药物发展的时代，如何解决来那度胺多种药理学作用问题？免疫调节剂具有两面性，不仅对恶性增生具有抑制作用，还对周围的微环境具有抑制作用，这就与选择性的药物不同。虽然来那度胺的精确细胞靶点还不能确定，但是最近研究者发现，来那度胺能够抑制（直接或间接）ｄｅｌ（５ｑ）骨髓增生异常综合征所缺失的关键磷酸酶。磷酸酶在调节配体－受体信号途径中的重要作用，可能能够解释其作用范围广和免疫调节药物的线性依赖生物活性。

来那度胺和此类药物的例子说明，对于具有毒性的化学物质，通过对其化学结构进行改造，还能够赋予其第二次生命。正如浴火重生的凤凰，来那度胺和此类免疫调节药物在将来的临床治疗中满载着希望。■

（资料来源ＮＥｎｇｌ

ＪＭｅｄ，

２００７，３５７：２１８３－２１８６．编译秋雨）

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