丹参抗肝纤维化作用机制的研究进展

5 抑制肝星状细胞活化 , 干预细胞内信号传导 HSC活化后发生一系列表型改变 , 其中 HSC通过自分
泌细胞 因 子 , 包 括 转 化 生 长 因 子 β1 ( Transform ing grow th factoβr 1, TGF - β1 ) 、血 小 板 衍 生 生 长 因 子 ( Platelet de2 rived grow th factor, PDGF) 等对 HSC活化的持久延续起重 要作用 , 这些因子反馈作用 HSC, 通过 HSC表面的受体引 起细胞内信号传导 , 并不断刺激自身的分裂增殖并大量合 成和分泌胶原等各种 ECM , 结果使 ECM 成分在肝内异常沉 积 , 最终导致肝纤维化 [32 ] 。业已证实 TGF - β1是刺激 HSC 激活和分泌 ECM 作用最强的细胞因子 , 它在肝纤维化的发 生发展中起关键作用 [33 ] 。
肝细胞损伤后 , Kupffer细胞和淋巴细胞等炎性细胞被 激活 , 释放多种细胞因子 , 促进间质细胞的有丝分裂 , 使 贮脂细胞及其他细胞合成胶原纤维增多 。因此 , 消除炎症 , 减少细胞因子的释放 , 是抑制胶原合成 、抗肝纤维化的重 要途径 。近年来研究表明 [718 ] , IL - 6 及 IL - 8 主要由单核 细胞和巨噬细胞产生 , 与肝脏局部炎症反应有关 , 参与炎 性损伤过程 。在中国人肝纤维化产生过程中 , IL - 6、 IL - 8 水平升高 , 而 IL - 10 则具有抑制肝纤维化作用 。陈小囡 等 [9 ]研究丹参注射液对酒精性肝病的作用 , 结果提示丹参 注射液可抑制 IL - 8 的升高 , 从而防治酒精性肝损伤 。郭 伟强等 [10 ]实验检测了丹参酮 ⅡA 在刺激 RAW 26417细胞过 程中 , IL - 10的含量变化 , 进而揭示丹参酮 ⅡA 刺激 IL -
W asser等 [24 ]发 现 丹 参 可 提 高 肝 纤 维 化 大 鼠 肝 组 织 MM Ps mRNA 表达 , 抑制 TIM P - 1 mRNA 表达 。丹参单体 IH764 - 3在大鼠肝纤维化模型中 , 也通过抑制 TIM P - 1和 转化 生 长 因 子 ( TGF) β蛋 白 的 表 达 而 产 生 抗 纤 维 化 作 用 [25 ] 。有研究表明 [26 ] , 丹参 能减少肝脏胶原蛋白含量并 使尿羟脯氨酸排出增多 , 显示丹参有促进已合成纤维再吸 收及促进纤维蛋白降解的作用 。丹参素能有效改善肝脏炎 症 、减轻细胞外基质沉积和胶原蛋白表达 , 具有较好的抗 肝纤维化作用 [27 ] 。余世锋 [28 ]等以不同剂量丹参注射液治 疗慢性乙型肝炎肝纤维化的患者 , 临床研究结果表明 , 丹 参注射液具有降低 PC III、HA 和 ⅣC作用 。郑元义等 [29 ]研 究丹参素对大鼠免疫性肝纤维化的治疗作用 , 研究结果表 明 , 丹参素对 HSC有明显的增殖抑制作用 , 减少肝纤维化 细胞外基质沉积等 。陈岳祥等 [30 ]在丹参单体 IH764—3 抗 肝纤维化作用的实验研究中发现 , IH764—3可显著减轻大 鼠 CCl4肝纤维化程度 , 能明显降低肝羟脯氨酸和 I、 Ⅲ型 mRNA 含量 , 降低血清 HA、LN 水平 , 改善肝功能 。同时 , H su YC等 [31 ]对丹参单体 IH764—3进行临床研究和动物实 验 , 结果表明其能够增加胶原酶活性 , 具有明显的抗肝纤 维化作用 。
药物研究
The medicine study
中国民族民间医药
Chinese journal of ethnomedicine and ethnopha显量效 、时效关系 , 为丹参等活血化瘀 中药治疗慢性肝病抗肝纤维化有效作用以及其机制提供了 可靠的实验理论依据 。 3 改善肝脏血液循环
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丹参抗肝纤维化作用机制的研究进展
赖文芳 吴符火 3 陈兴明 福建中医学院药学系 , 福建 350108
【摘 要 】: 肝纤维化是各种慢性肝病的共同病理过程 , 表现为肝脏细胞外基质的合成与降解失衡而导致其过度沉积 , 肝星状细胞是细 胞外基质沉积的主要细胞来源 。近年来 , 丹参及其有效成分在抗肝纤维化研究中取得了许多进展 , 笔者就丹参抗肝纤维化的作用机制进行 综述 。
丹参为唇形科植物丹 参 S a lvia m iltiorrh iza Bge1 的 根 , 始载于 《神农本草经 》, 为常用中药 。丹参归心 、肝经 , 药 性微寒 , 味苦 、无毒 , 具有活血祛瘀 、安神宁心 、止痛等 功效 , 其具有多种药理作用 , 包括抗炎 、清除氧自由基及 抗氧化等 。丹参在临床上可抑制或减轻肝细胞变性 、坏死 及炎症反应 ; 促进肝细胞再生 , 并有抗肝纤维化的作用 。 其有效成分有水溶性和脂溶性两大类 , 脂溶性部分主要为 二萜醌类化合物 (包括丹参酮 、隐丹参酮等 ) ; 水溶性部分 主要为酚性酸类化合物 (包括丹参素 、原儿茶醛 、丹酚酸 等 ) [6 ] 。现就丹参抗肝纤维化的作用机制进行综述 , 以期 为丹参的进一步研究和开发提供依据 。 1 消除炎症 , 减少细胞因子的释放
肝窦毛细血管化是肝纤维化的重要病理特征 , 以肝窦 内皮细胞失窗孔 、内皮下基底膜形成为特征 , 改善肝脏微 循环 , 对促进肝纤维化的逆转有重要意义 。已有的研究表 明 , 丹参能改善肝内微循环障碍 , 降低血液黏稠度 , 对肝 损伤有保护作用 , 有利于肝细胞再生和修复 , 刺激胶原酶 活性 , 促进胶原降解达到抗肝纤维化的作用 [19, 20 ] 。研究还 发现丹参可减轻肝血窦阻力 , 增加肝血流 , 促进肝细胞功 能恢复 。因此 , 丹参可通过作用靶点改善实验动物的血液 流变性 , 改变高黏滞血症动物血液的黏 、浓 、聚 、滞状态 , 保护血管内皮细胞功能 , 从而改善微循环 [21 ] 。 4 抑制胶原生成 , 促进胶原的降解
CCl4 是目前诱导肝纤维化的常用化学毒物 , 所诱导的 模型其病理特点主要与脂质过氧化的损伤机制有关 , 胡义 扬等 [13 ]研究丹参提取物对 CCl4 和 DMN 诱导的大鼠肝纤维 化的影响时 , 从其生化检测结果看 , 作为胶原蛋白独特的 氨基酸成分 Hyp , 在模型组中有较大幅度升高 , 而在丹参 治疗组中得到显著性抑制 。同时 , 模型组肝 MDA 含量显著 升高 , 而丹参治疗组 , 可显著降低 MDA 含量 , 这一作用为 秋水仙碱所不具备 。
目前研究发现 , TGF - β1 主要通过 HSC 内的 TGF β1 / TβR / Smads信号途径 , 发挥其促进 HSC合成 α - SMA 和 ECM 的生物学 效 应 。德 国 学 者 B reitkopf K等 [34 ] 认 为 , 通过阻断 TGF - β1信号转导 ( 如阻断 TGF - β1 受体后作 用 , 即通过干预 SMAD 来抑制 TGF - β1 作用 ) , 可以阻止 并逆转肝纤维化 。迄今为止 , 对 TGF - β1在细胞内的 Smad 信号传导通路研究得比较多 。郑磊等 [35 ]研究表明 , 丹参素 可下调 HSC中 Smad2、 Smad3 mRNA 表达并上调 Smad7 mR2 NA表达 , 提示丹参素可能通过 TGF - β1 / Smads信号通路 干扰 TGF - β1的生物效应发挥这一作用 。蔡方刚等 [36 ]研究 发现 , 丹参可抑制 TGF - β1mRNA , 以及 I型胶原 mRNA 的 表达 , 表明丹参对 HSC有直接的抑制作用 , 而非简单经过 肝细胞间接起作用 , 其抑制 HSC活化的机制可能在于抑制 细胞内的 TGF - β1 基因表达 , 阻止细胞活化的持续放大 , 并可能通过 TGF - β1生成的减少 , 影响 TGF - β1细胞内信 号传导 , 从而下调细胞内 I型前胶原的基因转录 , 进而抑 制 I型胶原的产生 , 起到抑制肝纤维化的作用 。
肝纤维化是 ECM 过量沉积的不良结局 , 胶原是 ECM 的主要成分 。肝纤维化的肝脏含 6 倍于正常肝脏的胶原 , 其中 I、 Ⅲ 、 Ⅳ形胶原的含量显著增高 , 而细胞外基质包 括 I、 Ⅲ、 Ⅳ形胶原 、蛋白多糖等 , 由此可见抑制 /降解胶 原无疑能延缓或逆转肝纤维化 。对 ECM 降解起主要作用的 是基质金属蛋白酶 (MM Ps) 及基质金属蛋白酶组织抑制因 子 ( TIM Ps) , 活化的 HSC是 MM Ps及 TIM Ps的主要来源 。 MM Ps是一 组 锌 、钙 依 赖 的 内 肽 酶 , 能 降 解 各 种 ECM 成 分 [22 ] , 其中降解 I、 Ⅲ型胶原的主要是间质胶原酶 , 在人 类为 MM P - l, 大 鼠 则 是 MM P - 13[23 ] 。 TIM PS 是 抑 制 MM Ps的一组多功能因子家族 , 其中 TIM P - 1 和 TIM P - 2 在正 常 肝 脏 中 低 水 平 表 达 , MM P - 13 主 要 受 TIM P - 1 调控 。
【关键词 】: 丹参 ; 肝纤维化 ; 机制 【中图分类号 】R282171 【文献标识码 】A 【文章编号 】1007 - 8517 (2010) 02 - 0030 - 03
肝纤维化是各种慢性肝病的共同病理过程 , 是向肝硬 化发展的中间阶段 , 其伴随着肝脏形态学和生物化学的改 变 , 从而导致肝脏结构和代谢的异常 [1 ] , 表现为肝脏细胞 外基质 ( ECM ) 的合成与降解失衡而导致其过度沉积 。许 多研究证实 , 肝星状细胞 ( hap tic stellate cel1, HSC) 是肝 脏病理情况下 ECM 沉积的主要细胞来源 , 在纤维化发生发 展以及转变中处于中心细胞环节的地位 [2 ] 。肝纤维化属中 医学 “胁痛 ”、 “黄疸 ”、 “ 癥积 ”等范畴 , 而肝主疏泄 、 藏血 , 气阴亏虚 、瘀血阻络是肝纤维化基本中医病机 [3 ] 。 近年来 , 在抗肝纤维化的众多药物中 , 中药以其多环节 、 多层次及多靶点的综合作用已显现出较明显的优势 [4 ] , 其 抗肝纤维化的有效单味方剂主要集中在活血化瘀 、扶正补 气和清热解毒类 [5 ] 。