2020全球肝纤维化研究新进展(全文)

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肝纤维化实验研究进展

肝纤维化实验研究进展作者：段宏凯来源：《中国医药科学》2013年第03期[摘要] 肝脏纤维化是由多种原因引起的以肝内结缔组织的异常增生为病理过程的慢性肝损害，是慢性肝病发展到肝硬化的必经过程。

肝纤维化的进展常为慢性隐匿性的，早期尚有逆转为正常的可能，晚期则为非可逆性的。

因此，从实践诊断的角度找出肝纤维化的标志物，帮助临床早期发现肝纤维化或肝硬化并及时治疗，十分重要。

[关键词] 慢性肝病；肝纤维化；肝硬化；胶原；实验诊断[中图分类号] R575.1 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2013）03-病毒性肝炎是我国最常见的疾病之一，常常因其早期症状不明显而失去治疗机会，进而转变成慢性肝炎，近年来慢性酒精性肝病及脂肪肝发病率不断增高，以及血吸虫性肝病，各种不同病因引起的慢性肝脏疾病，如得不到及时有效的诊断治疗，都有发展为肝纤维化的可能[1]。

肝纤维化已经成为了我国的常见病、多发病[2]。

临床上，病理检查采用肝脏穿刺具有局限性，而采用血清学指标来监测肝纤维化的发展变化过程和判断抗纤维化的疗效具有一定的临床应用价值，尤其是几项理想的肝纤维化血清指标和动态测定联合使用能更有助于判断纤维增生和纤维降解的相对强度[3-4]。

本研究主要介绍几种近年来研究较多的肝纤维化血清学指标。

1 肝纤维化常用的血清学指标。

1.1 胶原或胶原末端多肽目前，已知人体肝脏中存在Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅺ、ⅩⅢ等8种胶原蛋白，其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型是参与肝纤维化的主要胶原蛋白1.1.1 血清Ⅰ型胶原及Ⅰ型前胶原羧基端肽肝脏中Ⅰ型胶原含量较多，肝纤维化和肝硬化晚期时其含量明显升高，其血清中含量与肝纤维化程度有较高的相关性，在各种慢性活动性肝病中其含量升高，急性肝炎时其含量不升高，但却与肝脏炎症指数无相关性。

RIA法测定，正常人1.1.2 血清Ⅲ型前胶原氨基端肽（procollagen-Ⅲ-peptide，PⅢP） PⅢP是Ⅲ型前胶原分泌到细胞外后被肽酶切下的N端后形成胶原分子，相互交联成微纤维，是研究的最多的肝纤维化血清学指标。

肝纤维化发生分子机制研究新进展

的ＭＦＣ中的表达及调控情况，而揭示ＩＦ系统Ｂ进Ｇ在调节ＭＦＣ增殖方面的作用。对ＭＦＣ给予干预ＢＢ因素ＩＦＧ —Ｉ、化生长因子一１ｔｎｆｒｎｒｗｈ转Ｂ（ａｓｍｉｇｇｏｔｒｏ
ｆｃｒＢ，Ｇ — 】ａｔ — ＴＦＢ）后，ＢｏＭＦＣ中有ＩＦＰ３２的表ＧＢ一、
纤维化巾的作用机制做了大量研究发现，胰岛素样
生长因子连接蛋白主要来源于肝脏的非实质细胞，
ＤＡ合成的作用可见ＩＦＩ调节ＭＦＣ巾ＮＧ — Ｂ
ＩＦＰ的表达．后者反过来又调节ＩＦＧＢｓＧ —Ｉ的生物
高亲和力的六个胰岛素样生长因子连接蛋白ｆ．ｉｎ
ｓｌ —ｉｅｇｏｔａｔｉｄｎｒｔｎＧＢｓ，ｕｉｌｒｗｈｆｃｒｂｎｉｇｐｏｉ，ＩＦＰ）此ｎｋｏｅ
中，普弗（ｕｆｒｓｃｌ，ｃ起着关键的作用但库Ｋｐｅ ’ ｅｌＫ）ｓ是ＬＳ能否直接作用于ＨＣ参与肝纤维化的形成ＰＳ
已经引起了许多学者的关注Ｐｉ３测到人活ａｋ等【Ｊ检
Ｉ、ＦＩ其受体ＩＦＩＦＩ和其具有Ｉ一１及ＧＧ —ＩＲ、一１ＲＧ
肌成纤维样细胞ｆｏｂｏｌｔｌｅｃｌＭＦＣ．ｍｙｆｒｂａ —ｉｅｌｉｓｋ，Ｂ１进
而合成Ｉ、 Ⅲ胶原等细胞外基质。岛素样生长因子胰

肝纤维化治疗研究进展

ｍＮＲＡ水平，刺激胶原酶活性；年发现其代谢物去并近甲秋水仙碱也有抗纤维化活性。但在原发性胆汁性肝
肝细胞的退行性变或坏死可通过局部各种介质的
释放引起炎症反应，而炎症反应又可通过自分泌和旁
分泌途径刺激ＨＣ导致ＥＭ的重建和纤维瘢痕的形Ｓ，Ｃ
Ｉ —和Ｉ一ＦＱＦ７已经体外细胞培养、ＮＮ动物及临床实验显示有抗纤维化作用［５，４】其机理可能有：， ①抗病毒； ②
治可起到举足轻重的作用。目前发现的制剂主要有干扰素（ｎｅｅｎｉｔｆ，ｒｒｏ）皮质类固醇、黄醇（ｅｎｉｓ、、视ｒｉｄ）ｔｏ雌激素等。它们各自作用途径和分子机理不尽相同，但均可抑制ＨＣ活化，Ｓ抑制肝纤维化进程。１１ＩＮ人类共有ＩＮＩＮＩＮ７三种，中．Ｆ：ＦＦＦ一其
１３视黄醇（ｅｎｉｓ：究发现，Ｓ．Ｒｔｏ）研ｉｄＨＣ激活过程中总
（ｘａｅｕｒａｘＥＭ）Ｅｔｃｌｌｔ，Ｃ合成；促进ＥＭ降解；ｒｌａＭｒｉ ⑤ Ｃ ⑥
抗炎； ⑦保护肝细胞；基因调控。其中，因治疗是 ⑧ 病最有效的措施之一，文就细胞、子水平抑制肝纤维本分化进展作一综述。
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・
１０・２４
四川医学２ＯＯ２年ｌ月第２１３卷（ｌ期）Ｓｄａ第１／ｍｎＭｅ／￣Ｊｕｎ／２Ｏ，ｏ２，ｏ１ｄａｏｒａ，Ｏ２Ｖｌ３Ｎ．１

肝纤维化MRI研究新进展

胞和亚细胞水平周围化学环境及结构屏障的交互作用。肝纤维化时大量的胶原纤维在肝脏内沉积是由于各种慢性肝病进展过程中肝内纤维结缔组织生成和降解失衡，过多使的胶原在肝内沉积，于胶原组织含水较少，以会导致肝脏由所的ＡＣ值较正常者低。Ａｎｅ等通过大鼠肝纤维化模型进Ｄｎｔ
肝纤维化（ｅａｉｆｂｏｉ）各种慢性肝脏损伤导致的肝ｈｐｔｉｒｓｓ是ｃ
常规ＭＲ虽能借助多种成像序列及参数来观察肝脏形态Ｉ学的改变，并不能满足临床诊断的要求。尽管关于ＳＩ的但ＰＯ
内纤维生成（ｉｒｇｎｓ，细胞外基质合成）纤维降解（ｉｆｏｅｅｉ即ｂｓ与ｆ — ｂｏｙｉ，细胞外基质降解）衡，而导致大量的胶原纤维在ｒｌｓ即ｓ失从肝内沉积。肝纤维化的病因较多，病毒感染、生虫病、如寄自身免疫性疾病以及遗传代谢性疾病等，中最常见的病因是病毒其
性肝炎。慢性病毒性肝炎所引起的肝纤维化病死率很高，能若及早地诊断肝纤维化及肝硬化，进行适当的干预，其预后并对
相关报道较多，由于Ｋｓ数量仅占肝组织的～小部分，但Ｃ的使

2023肝纤维化诊断评估与治疗(全文)

2023肝纤维化诊断评估与治疗(全文)肝纤维化的诊断：肝纤维化诊断评估内容■病原学、■临床评估■血清生化学］非创伤性诊断■影像学"■综合诊断,■组织病理学一＞创伤性诊断肝纤维化并无特殊的临床症状和体征，因此其诊断主要靠病理组织学、血清标志物及影像学手段。

1、定量分析近年出现一些新的技术能够帮助全定量分析胶原等细胞外基质情况。

胶原面积比例(CPA)能较为准确的评估肝纤维化程度，可评估进展期或晚期肝纤维化。

另外，还有双光子二次谐波技术对胶原识别具有更高敏感性，可对上百个胶原指标进行位置、数量、物理性质等量化，实现对肝纤维化逆转/进展的细致评价。

2、定性评价预后近期首都医科大学附属北京友谊医院提出了评估肝纤维化/肝硬化逆转的病理新分类〃北京标准〃。

该研究评估了抗病毒治疗前后慢乙肝患者肝穿样本，根据纤维间隔的特点及所占比例，将肝纤维化分为进展为主型(P)、逆转为主型(R)和不确定型⑴，即P-I-R分类。

有助于评估治疗前后分期无法精准反映的变化，也为评估肝纤维化的动态预后变化提供了依据，是对传统的肝纤维化分期分级系统的有益补充。

3、肝纤维化的无创诊断肝脏穿刺组织病理检查毕竟属于有创检查，人们一直致力于寻找无创指标来监测肝纤维化的发展过程和判断抗纤维化的疗效。

近几年来欧洲肝病学会、亚太肝病学会和美国胃肠病学会相继更新无创诊断评价指南，对血清学标志物及肝脏弹性测定为代表的影像检查诊断肝纤维化和肝硬化给予建议。

血清学指标和影像学指标均可以帮助诊断或排除显著肝纤维化和肝硬化，二者联合应用能够提高诊断的准确性。

血清学诊断指标：直接血清学指标：∏I型前胶原氨基端肽(PnINP)、血清透明质酸(HA)、血清层连蛋白(1aminin)、血清IV胶原(C—IV)及其竣基端肽(C1VCP,NCI)和氨基端肽(CIVNP,7S)、血清V1型胶原(CVI)、基质金属蛋白酶(MMPS)、金属蛋白酶组织抑制因子(T1MP-I)、单胺氧化酶(MA0)、赖氨酰氧化酶(1oX)、免疫反应性性脯氨酸羟化酶(ir-PH),N-乙酰氨基葡萄糖苜酶(NAG)以及脯氨酸肽酶(P1D)、P-Z肽酶及胶原酶等多种直接血清学诊断指标。

肝纤维化的临床研究进展

自然史；诊断，创伤；研究非
ＡｄａｃｓｉＩｄａｅｅｒｈｏｅａｉｉｒｓＬｕｇｎＤｐｒｅｔｆＧｓｏｎｅｌｙＲｎｏｉｌｖｎｅＣＬｃｌｓａｃｆＨｐｔＦｂｏｉＵＬｎｅ．ｅａｔｎａｔｅｔｒｏ，ｅｊＨｓｔ，ｎ，ＲｃｓｍｏｒｏｇｉｐａＳａｇａＪｏｎｎｅｉｃｏｌＭｅｉｎＳａｇａｓｔｔｏＤｇｓｖ￣ｍｅＳａｇａ（ｏｏｘｈｎｈｉｉｔｇＵｉｒｔＳｈｏａｏｖｓｙｆｏｄｃｅｈｈｉｎｔｕｅｆｉｔｅＤｅ，ｈｈｉ２ｏｏ）ｉｎＩｉｅｉｎ
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胃肠病学２００７年第ｌ第ｌ２卷２期
肝纤维化的临床研究进展
陆伦根
上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科
摘要
上海市消化疾病研究所（００１２００）
肝纤维化是所有慢性肝病的共同特征，多种因素参与其发生和发展。各种因素所致的肝纤维化的进程不
ＡｂｔａｔｓｒｃＨｅａｉｆｒｓｓｉｔｅｃｍｍｏｈｒｃｅｉｔｆｃｒｎｃｌｅｉａｅｉａｉｕｔｌｇｅ，ａｄｍａｙｐｔｂｏｉｓｈｏｃｉｎｃａａｔｒｓｃｏｈｏｉｉｒｄｓｓｓｗｔｖｒｓｅｉｏｉｓｉｖｅｈｏｏｎｎｆｃｒｒｎｏｖｄｉｔｄｖｌｐｎ．Ｔｅｃｕｓｓｏｅａｉｂｏｉａｓｄｂａｉｕａｔｒｒｉｅｅｔａｄｔｅａｔｓａｅｉｖｌｅｎｉｅｅｏｍｅｔｏｓｈｏｒｅｆｈｐｔｆｒｓｓｃｕｅｙｖｒｓｆｃｓａｅｄｆｒｎ，ｎｃｉｏｏｈｒｃｇｉｏｓｎｔｒｌｈｓｒｓｎｔｅｅｌｎｗｎＴｅａｔａｐｌａｉｎｏｏｉｖｓｖｔｏｓｆｒｔｅｄａｎｓｓｏｅｏｎｔｎｏｉａｕａｉｔｙｉｏｔｗｌｋｏ．ｈｃｕｌａｐｉｔｎｎｎａｉｅｍｅｈｄｏｉｇｏｉｆｉｆｔｏｙｃｏｆｈｈｐｔｂｏｉａｏａｓａｄｃｍｐｅｅｓｖｖｕｔｎｏｌｎｃ，ｂｏｈｍｉａｎｍａｉｇｍａｋｒｅａｉｅａｉｆｒｓｓｈｓｓｍｅｇｐ，ｎｏｒｈｎｉｅｅａａｉｃｉｉａｃｉｌｏｆｌｉｃｅｃａｄｉｇｎｒｅｓｏｈｐｔｌｆｃｉｏｉｈｕｄｂｏｆｕｔｒｓｕｉｓｉｕｕｅｆｒｓｓｓｏｌｅｔｅｇａｒｆｒｅｔｄｅｎｔｅｆｔｒ．ＲｅｅｓｏｎｉｐｅｒｎｅｏｅａｉｂｓｓａｄｃｒｏｉｂｈｌｏｈｈｖｒｉｎａｄｄｓｐａａｃｈｐｔｆｒｉｎｉｈｓｓａｆｃｉｏｒｍａｈｎｅｔｅｒｃｇｉｏｒａｍｅｔＡｒｓｎ，ｔｅｓｎｆｃｉｅｄｕｒｈｐｔｂｓｓａｄｔｅａｙｏｅｙｃａｇｅｏｔｎｏｔｅｔｎ．ｔｐｅｅｔｈｒｉｏｅｆｔｒｇｆｅａｉｆｒｉｈｎｉｆｅｅｖｏｃｉｏ，ｎｈｒｐｎｔｈｅｉｌｇｅｓｓｉｈｓｆｃｉｅｍｅｓｒ．Ａｌｏｇｈｒｒｎｉｃｌｅｎｔｅｄｖｌｐｎｒｇｔｅ￣ｙｆｒｔｏｉｓｉｔｌｅｍｏｔｅｔａｕｅｏｌｔｅｖｔｕｈｔｅｅａｅｍａｙｄｆｕｔｓｉｅｅｏｍｅｔｏｄｒｈｉｆｉｈｆｕｈｏｈｐｔｂｏｉｕｅｔ，ｅｓｐｓｅｔｓｐｍｉｉｇｅａｉｆｒｓｓｃｒｎｌｙｔｉｒｐｃｒｓｎ．ｃｉｙｔｏｉｏＫｅｒｓＨｅａｉｉｒｓｓＮａｕａＨｉｔｒ；Ｄｉｇｏｉ，ｏｉｖｓｖ；ＲｓａｃｙｗｏｄｐｔＦｂｉ；ｃｏｔｒｓｙｌｏａｓｓＮｎｎａｉｅｎｅｅｒｈ

肝纤维化的研究进展

机制包括通过凋亡、属蛋白酶抑制物表达下降、金金属蛋白酶或胶原酶产生和活性增高导致激活的星状细胞缺失。是．但目前还不清楚这些分子和细胞事件是如何发动和调节的。在解释肝纤维化的复杂程度方面有明显的进步，主要是由于技术的发展包括分离离散的肝细胞群技术，使得在组织培养和体内培养方面研究它们的活动更方便。近，仿慢性肝脏疾病最模的动物模型已经建立。些模型易于驾驭能应用于基因敲这并除和转基因小鼠。目前，硬化是否真的可逆仍是一个有争论肝
中国现代医药杂志２１０１年ｌ月第１第１期ＭＭＪＮｖ２１．Ｖｌ３ｏ１】３卷１Ｃｏ０１ｏ１Ｎ．１
・
１５・２
肝纤维化的研究进展
金超邓勇樊海宁王海久
肝硬化是我国常见肝脏疾病和主要死亡病因之一．目前无特效治疗方法。肝硬化是不同病因慢性肝病导致的肝脏再生结节、维组织增生及门腔静脉分流的最终病理改变。纤近年来随着医学的不断发展，肝硬化的研究进一步深入，肝硬对对
免疫性肝炎和原发性胆管炎［，。在用四氯化碳处理的小鼠１１４５】中也发现纤维化自发性消退现象。肝脏纤维化的溶解的假设

肝纤维化基因治疗研究进展

肝纤维化（ｖｒｆｒｓ）肝脏受到损害子长期刺激１ｅｂｏｉ是ｉｉｓ
的结果．将最终演变为肝硬化。随着对肝纤维化分子机制并认识的深入，纤维化是一个可逆的过程已逐渐被大家认肝
制研究和发展动物模型应成为基冈治疗研究的｜方ｒ１。Ｆ确口２】１
合成：Ｍ而ＭＰ合成的减少将导致ＥＭ降解不足，使ＥＭＣ致Ｃ
积累。一些抗ＴＦＢ受体在动物实验模型中都获得了较好的Ｇ—
效果，丝氨酸蛋白酶抑制剂可以阻止ＴＧ．ＦＢ活化１；ｍａ． ‘ Ｓｄ７
本文着重就肝纤维化的分子机制研究和载体技术在肝纤维化基因治疗中的应用作一综述。
１针对肝纤维化分子机制进行的基因治疗研究
程。代基因治疗技术的进步为肝纤维化和肝硬化的治疗带来了新的希望。文着重就肝纤维化的分子机制研现本
究和载体技术在肝纤维化基因治疗中的应用作一综述
［关键词］肝纤维化；子机制；体技术；因治疗；述文献分裁基综［图分类号］Ｒ５．中６７３［献标识码］Ｃ文［文章编号］１０ — ９４２０）２０６ — ４０７１５（０９０ — １２０

肝纤维化的DWI研究进展

肝纤维化的DWI 研究进展朱楠1，成德雷2，刘亚31.安徽省蚌埠市中医医院影像科，安徽蚌埠233020；2.中国科学技术大学附属第一医院介入科，安徽合肥230001；3.安徽省合肥市第三人民医院放射科，安徽合肥230041［摘要］肝纤维化是慢性肝病的标志，其特征是细胞外基质过度积累。

肝组织活检是肝纤维化分期和诊断的金标准，但其为有创检查，且存在取样变异性。

因此，临床仍需无创检查技术来评估肝纤维化。

DWI 及其衍生序列近年来已用于定量评估肝纤维化，通过无创测量受胶原纤维限制水分子的运动来评估肝纤维化的程度，已取得不错的效果。

就肝纤维化的DWI 技术应用情况进行综述。

［关键词］肝纤维化；磁共振成像；弥散加权成像DOI ：10.3969/j.issn.1672-0512.2023.02.026［基金项目］蚌埠市科技创新指导项目（20180351）。

［通信作者］朱楠，Email ：。

肝纤维化是慢性肝病的标志，其特征是细胞外基质过度积累，若不及时治疗，有可能发展为肝硬化，成为肝细胞癌的危险因素。

因此，肝纤维化早期诊治尤为重要，及时有效的治疗可减慢或逆转纤维化的进程。

肝组织活检是肝纤维化诊断和分期的金标准，但其有创且存在采样误差，因此急需一种无创技术来评估肝纤维化。

DWI 及其衍生序列，如DWI ［1］、DTI ［2］、体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion ，IVIM ）成像［3］、扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging ，DKI ）［4］等近年来已用于定量评估肝纤维化，且取得了不错的应用效果。

笔者对肝纤维化的DWI 技术应用情况进行综述。

1研究背景慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病等慢性肝病均可能导致肝纤维化。

肝纤维化是对急、慢性肝病的伤口愈合反应。

肝损伤引起炎症，将肝星形细胞从静止状态转变为增殖状态，活化的肝星形细胞产生细胞外基质会导致纤维化进展［5-6］。

肝纤维化治疗研究进展

产生和／或增加ＥＭ降解等。目的是减轻肝细胞炎症坏死Ｃ
及肝纤维化，延缓疾病进展，少和防止肝脏失代偿、减肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生，而延长存活时间和改善从
胆道梗阻。非酒精性脂肪性肝病患者控制体重可以减轻肝纤
维化口。６１
（）减少炎症和宿主免疫反应宿主免疫反应和炎症二反应对肝纤维化的发生起重要作用，通过减轻炎症或抑制宿
作者单位：００５海市２０２上化科
ｉｇ２ｅｈｎｔｎ５１＠ｙａ．ｅ
上海交通大学附属第一人民医院消
主免疫反应，以避免刺激ＨＳ可Ｃ的激活，阻止肝纤维化的发
３．慢性丙型肝炎肝纤维化的治疗聚乙二醇干扰素和
积的一种状态ｌ引。星状细胞（Ｃ）ＨＳ是肝纤维化发生的细胞学基础，质金属蛋白酶（基ＭＭＰ）ｓ和基质金属蛋白酶抑制剂（Ｉｓ之间的平衡对于ＥＭ的调节非常重要目ＴＭＰ）Ｃ。增￣ＭＭＰＪＩｓ
等１的４个随机试验进行统计分析表明，１３１聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗可以逆转慢性丙型肝炎相关的肝纤维化。４其他．放血疗法治疗遗传性血色沉着病可以改善肝纤维化程度［１，吸虫感染应清除微生物，１５血４１，胆道堵塞应解除
目前，肝纤维化治疗方法主要包括去除病因、抑制炎症和宿主免疫反应、抑制ＨＣ活化、进ＨＳＳ促Ｃ降解、减少ＥＭＣ
增加和降解不足造成的。纤维化相关的一系列病理和生物化学改变导致肝脏结构和代谢异常，进一步发展成为肝硬化，它是以肝脏正常结构扭曲、假小叶形成、血流动力学改变、门脉高压等为特征的肝脏病变。

肝纤维化的研究进展

刘海林王磊
作者简介：刘海林，医学博士，主任医师，士研究生导师。１９￣１９博９７９８年赴日本金
泽大学癌研究所附属医院从事博士后研究。现任上海交通大学医学院附属第九人民医院消化科主任、内科教研室副主任；海市医学会消化系病专科委员会委员、上消化内镜专科委员会委员，医疗事故技术鉴定专家库成员。兼任《中华消化杂志》《界、世
肝脏的氧化应激和炎症免疫反应是肝纤维化
发生的始动环节，多种肝脏细胞包括肝细胞、有库普弗细胞（）窦周内皮细胞以及来自肝外的血小ＫＣ、板、巴细胞、性粒细胞等共同参与。这些细胞淋中
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国际消化病杂志
２００７年８月第２７卷
第４期Ｉｔｉｉ，Ａｕｕｔ５０７ｎＤｇＤｓＪｇｓ２，２０
—
ｌ７Ｊ．Ｎ
・３５２・
・
述评・
肝纤维化的研究进展
可释放活性氧物质（ＲＯ）、系列细胞因子和纤Ｓ一维原性介导物质引起炎症细胞浸润和炎症反应，激
活肝星状细胞（ＨＳ［］Ｃ）。。１２肝星状细胞．
因等的转录ｌ。Ｓｄ４］ｍａ７能抑制Ｓｄｍａ２和Ｓｄｍａ３的
亿；方国家以慢性丙型肝炎为主，国的发病率西我

肝纤维化的研究进展

肝纤维化的研究进展摘要肝纤维化是机体对各种病因引起的慢性肝损伤后的一种损伤修复反应，随着肝组织的持续损伤，导致疤痕组织逐步地取代肝实质，损伤持续或不予阻滞进而演变成肝硬化，肝硬化及其并发症威胁着全球居民的生命健康，其在全球呈现高发病率、高死亡率，因此，成为近年这个领域的研究热点。

在过去的几十年中，人们在肝纤维化的发生机制方面已经取得了很大的进展。

在肝纤维化的诊断领域，除了传统的肝活检技术，新型分子标志物以及影像学诊断技术均为临床诊断提供了准确的诊断依据。

关键词：肝纤维化；肝星状细胞；纤维化发生；诊断；肝活检；血清学标志物引言肝纤维化是细胞外基质的异常沉积，是机体对各种病因引起的慢性肝损伤后的一种损伤修复反应，是肝硬化的早期可逆阶段[1]。

如不及时治疗则可能进展成为失代偿期肝硬化并出现各种终末期肝病并发症，肝纤维化是很多肝病终末期阶段复杂病症发生的基础，如肝门静脉高压、肝腹水、合成功能紊乱、代谢能力受损等等。

因此，肝纤维化的深入研究对缓解肝纤维化病情具有重要的临床意义[2]。

本文将就肝纤维化的发病机以及临床诊断方面的研究进展情况进行具体介绍。

1 肝纤维化的发生机制肝纤维化的形成是一个相当复杂的过程，他涵括了肝细胞的凋亡、间充质细胞的增殖、细胞外基质中Ⅰ型胶原蛋白；Ⅲ型胶原蛋白的沉积等过程。

细胞外基质的沉积破坏了肝脏的正常组织学结构，最终导致了肝硬化的发生。

1.1 细胞外基质在正常肝与纤维化肝中的细胞来源在正常肝及纤维化肝中，肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)是主要细胞来源，正常情况下，HSC处于静息状态并且只产生少量的细胞外基质组分用于基质膜的形成。

另外，某些间充质细胞也在细胞外基质的沉积中起到了重要的作用[3]，如：肝门成纤维细胞，骨髓分化而来的相关细胞，以及表皮细胞-间充质细胞转换(epithelial-mesenchymal transition,EMT)过程形成的成纤维细胞等。

肝纤维化的研究进展

13
Gressner AM. J. Cell. Mol. Med. 2006, 10: 76-99
14
MMPs及TIMPs在肝纤维化中的作用
基质金属蛋白酶(matrix etalloproteinase,MMPs) 特异性降解胶原和非胶原性底物 MMP2，MMP9：早期破坏正常内皮下基质， MMP2的显著升高是肝硬化的特点 MMP1（MMP13）：降解I型胶原的蛋白酶，肝硬化过程中表达正常或下降
24
抗纤维化治疗可能有效的西药
体外
秋水仙碱多不饱和卵磷脂干扰素干扰素 HOE077 糖皮质激素前列腺素 E1/E2 水飞蓟素＋＋＋＋
动物
＋ + + ? +
人
疗效不确尚待结论 + 有效？？？
1(I) 无直接 AIH 有效 1(III),1(IV) 作用其它肝病？ + + ＋＋？待验证
基线
48 周
268 周
41
肝纤维化研究方向

无创检测肝纤维化程度肝纤维化的基因多态性抗肝纤维化生物治疗
42
43
37
复方861治疗组----例 1
治疗前
HE ×5
G4/S4 21/17
治疗后
G2/S2 10/6
Reticulin ×5
Sirus red ×12.5
38
复方861治疗组----例 2
治疗前
HE ×10
G4/S4 23/29
治疗后
G3/S4- 16/15
Reticulin ×10
39
肝活检显示患者经过ETV治疗后坏死性炎症及纤维化均出现改善

肝脏纤维化机制研究及其治疗新进展

肝脏纤维化机制研究及其治疗新进展肝脏纤维化是一种慢性肝脏疾病，主要表现为肝组织中胶原纤维的过度沉积，导致肝脏结构和功能的异常改变，严重的可以引起肝硬化甚至肝癌等严重后果。

目前，尽管在诊断和治疗方面取得了一定的进展，但仍然面临着诸多难题，需要更深入的研究和改进。

一、肝脏纤维化的机制研究1.细胞因子的作用细胞因子在肝脏纤维化的过程中发挥了重要的作用。

特别是肝星状细胞、Kupffer细胞和白细胞等细胞分泌的激素和细胞因子，它们能够介导肝纤维化的发生和进展过程、控制细胞生长和分化。

一方面会促进细胞增殖，另一方面又会诱导基质合成。

比如，转化生长因子β1（TGF-β1）等细胞因子具有重要的纤维化诱导作用。

2.肝细胞凋亡肝细胞凋亡是肝脏纤维化进展的又一个重要环节。

部分凋亡后的肝细胞，其胞浆内的胆红素成分会转移到肝星状细胞中，这时肝星状细胞会内化和分泌TGF-β1等NSP细胞因子，进一步导致其超线性增殖，并在此基础上进一步分泌更多的胶原和其他基质蛋白，形成肝纤维化病变。

3.炎症反应的作用炎症反应在肝脏纤维化的发生和发展中也发挥了关键作用。

一方面，炎症病变会导致细胞因子等介质的释放，从而刺激肝星状细胞内化和合成胶原等基质物质；另一方面又会引起，炎性介质的激活，进一步促进肝星状细胞的复制分化。

二、肝脏纤维化的治疗新进展1.抗纤维化治疗目前，抑制肝脏纤维化是当前的主要治疗方向之一。

常用药物有干扰素、S-adenosylmethionine、糖皮质激素谷类分泌素、保肝祛病颗粒、沙利度胺等，其中糖皮质激素和干扰素是目前常用的药物之一。

它们能够诱导长链非编码RNA，改善细胞凋亡，降低肝细胞死亡率，减轻炎症反应，抑制肝脏纤维化的进展。

2.肝细胞修复除了抗纤维化治疗，肝细胞修复也是肝脏纤维化治疗的一个重要方向。

养生保健，保持适当的体重和营养，合理的控制糖尿病等基础疾病，减轻肝脏负担和促进肝细胞再生等方面，都有助于肝脏细胞的修复和恢复其正常功能。

肝纤维化诊疗研究进展

肝纤维化诊疗研究进展近年来，肝纤维化在临床上的诊疗研究取得了一系列重要进展。

肝纤维化是肝纤维组织增生和沉积所致的一种慢性肝脏疾病，是许多慢性肝病的终末阶段。

它的发病机制复杂，包括炎症反应、细胞因子释放和胶原沉积等多个方面。

本文将就肝纤维化的诊断和治疗进行综述。

目前，肝纤维化的诊断主要依赖于肝穿刺活检。

肝活检可以直接观察肝脏病变的程度和类型，对于评估病情和制定治疗策略具有重要意义。

肝穿刺活检是一种有创性操作，存在出血和感染等并发症的风险。

由于肝脏是一个三维器官，肝活检只能提供一个局部的信息，不能全面反映肝脏的状况。

如何寻找一种准确、无创和全面的诊断方法一直是研究的热点。

随着医学影像技术的不断进步，磁共振弹性成像（MRE）和超声弹性成像（SWE）等技术被广泛应用于肝纤维化的诊断。

MRE利用磁共振成像和振动传导原理，能够定量测量肝脏的弹性指标，从而评估纤维化程度。

SWE利用超声波探测肝脏的弹性参数，具有无创、快速和可重复性好的优点。

这些新技术在肝纤维化的早期诊断和疾病监测方面具有潜力。

除了诊断技术的进展，肝纤维化的治疗也取得了一些重要的进展。

目前，肝纤维化的治疗策略主要包括病因治疗和对症治疗两个方面。

病因治疗是治疗肝纤维化的关键，包括对原发病因的治疗和干预。

对于丙型肝炎引起的肝纤维化，抗病毒治疗是首选的治疗方法；对于酒精性肝炎引起的肝纤维化，戒酒和支持治疗是重要的管理策略。

对症治疗主要是通过控制炎症反应和纤维化过程来改善肝功能和减缓病情的进展。

在对症治疗中，抗纤维化治疗是关键的一环。

传统的抗纤维化治疗主要包括利用胶原酶和细胞外基质合成抑制剂来减少纤维组织的沉积。

这些治疗方法的效果并不理想，且存在一些不良反应。

近年来，许多新的抗纤维化治疗方法被提出，如抗纤连环与靶向治疗等。

这些新的治疗方法在减少纤维组织形成和促进纤维组织降解方面具有潜力，并可能在未来成为肝纤维化治疗的重要手段。

肝纤维化的诊疗研究取得了一系列重要进展。

肝纤维化与细胞因子的研究新进展

【编号］１７ — ２０２０｝２ａ一１ — ３文章６３７１（０８０（｝０９０
制基质金属蛋白酶（ｔｘｍｅｌｐｏｅｎｓ，ｍａｒｔｌｒｔｉａｅＭＭＰ合成，ｉａｏ）从
而抑制ＥＭ降解。研究发现，Ｇ一３亦可促进ＨＳＣＴＦ１Ｃ表达纤
胞因子起了关键性的作用。细胞因子由造血系统、疫系统或炎症反应中的活化细免胞产生，能调节细胞的分化和增殖，高活性多功能的多肽、是蛋白质或糖蛋白．们通过旁分泌和自分泌方式作用于靶细它胞特定受体。挥局部生物学效应。在ＨＳ发Ｃ增殖、化及合活
细胞（ｅａｉｓｌｔｃｌ．Ｃ的活化及其向肌成纤维样细胞ｈｐｔｔｌｅｅ１ＨＳ）ｃｅａｆｙｆｒｂａｔ —ｉｅｃｌ，Ｌ１和成纤维细胞ｆｂｏｌｓｉｍｏｂｏｌｉｌｅｌＭＦＣｉｓｃｋｆｒｂａｔｉｃｃｌ，Ｃ的转化，致大量细胞外基质的合成：一方面细胞ｅｌＦ）导另外基质的降解减少加速了肝纤维化的形成。肝纤维化是肝硬化形成的早期阶段和必经阶段，是唯也
发展为不可逆转的肝硬化Ｉ１在肝纤维化形成的过程中，。２细
两个亚单位Ａ、Ｂ构成，们所形成的双聚体可能为ＡＢ它Ａ、Ｂ、
ＡＢ，目前认为主要是ＰＧ — Ｂ起作用。ＰＧＤＦＢＤＦ作为ＨＳＣ的强效分裂剂，ＨＣ的活化、裂、殖、对Ｓ分增合成胶原及细胞外

肝纤维化的临床研究进展

行平均９年的随访研究表明，展为肝癌发生有效；联合用药治疗。核毒副反应少的特点。中药的作用是多进 ④ 肝硬化的发生率为２％ｌ。当今大量苷类似物之间可能存在相加或协同抗环节和多靶位的，可能通过减轻肝３ＩＪ其研究发现，纤维化是一个可逆的过病毒作用。ＡｉＡ等研究７肝改善肝脏的血液循环、ｒｆ９例丙型细胞炎症坏死、
肝纤维化是慢性肝病的重要治疗措炎症分数分别下降了２８（＝进胶原的降解和再吸收等多种途径来．％Ｐ施。现将近年来肝纤维化Ｉ临床研究综００１和０６％（＝．６，明利起到治疗效果。从理论上来说，化．０）．６Ｐ００）证与
一
病毒性肝炎发展为肝硬化的估计年发夫定治疗组中肝细胞癌的发生率为主要发生在肝瘟、著、疸及胁痛等肝黄生率为２１；．％另一项对乙型肝炎ｅ抗３９，．％而安慰剂组肝细胞癌发生率为病证的病变过程中。中医药治疗肝纤原（ｅｇ阴性慢性乙型肝炎患者进７４，明拉米夫定抑制肝纤维化及维化具有疗效显著、用相对低廉且ＨＢＡ）．％证费
程，期诊断和及时给予有效治疗可肝炎患者通过抗病毒药利巴韦林和促进肝细胞的再生、接抑制肝纤维早直减缓或防止发展为肝硬化。因此，抗ＩＮ的联合用药证明，Ｆ纤维化和坏死性化的活化增殖、少胶原的分泌及促减

肝纤维化治疗研究进展

ＴＦ—Ｂ活性在人类的安全性需予密切关注。ＧＰＧＤＦ是ＨＣ最强的促增殖因子，阻断ＰＧＳＤＦ生物学效
定效果。抗病毒药拉米夫定能有效抑制ＨＶ—ＤＡ复制，ＢＮ使部分患者获得Ｈｅｇａｔ—ＨＢＢＡ／ｎｉｅ的血清转换。治疗一年
早期纤维化。ＴＦ—ＢＧ是肝纤维化形成关键因子，既促进ＥＭ合成Ｃ
转，如中止饮酒及毒物进入体内；去除血色病或Ｗｉｏｌｎ病ｓ
过多铁或铜沉积；根治血吸虫病；解除机械性胆道阻塞等。但目前肝纤维化最常见病因——病毒性肝炎缺乏理想药物。干扰素（Ｆ）一和抗病毒药物联用治疗病毒性肝炎有一ＩＮ
炎症反应。
受体有ＥＡ和ＥＢ２种。近年来研究表明，ＨＣ表达大量ＴＴＳ的ＥＴ一１ＥＡ、ＥＢ受体，通过自分泌和旁分泌作用促和ＴＴ进ＨＣ的激活。博沙坦（ｏｅｔ）为ＥＡＢ混合性拮抗ＳＢｓｎａｎＴ／剂。在Ｃ１和胆管结扎引起的肝纤维化模型中，ＢｓｎａＣｏｅｔｎ
诱导ＨＣ凋亡。Ｓ内皮素一１（Ｔ一１Ｅ）是调节ＨＳＣ收缩的主要因子，其
上可保护肝细胞、减少肝胶原沉积。特异性中和某些致炎因子或补充某些抗炎因子是抑制肝脏炎症的另一途径。有报道用氯化钆或甘氨酸灭活Ｋｐｅ细胞，可明显降低ｕｆｒＣ１Ｃ诱导的纤维化肝组织羟脯氨酸含量，促进ＥＭ降解。Ｃ此外，体内应用ＩＬ一１受体拮抗剂、可溶性肿瘤坏死因子（Ｆ）一抗体等可明显减轻肝内炎症。目前还有直接针ＩＮ对肝非实质细胞的药物导向治疗，可抑制炎性介质，减轻

肝纤维化的基因治疗研究进展

于慢性病毒性肝炎是我国肝纤维化最主要的病因，因此慢性病毒性肝炎的基因治疗显得非常重要。：本文着重探讨抑制肝ｊ脏贮脂细胞激活、化、殖，制细胞外基质产生以及加速肝转增抑脏细胞外基质降解的基因治疗策略和途径：
。
早在Ｙｓｄａｕａ等ｉ研究中即发现了Ｈ７的ＧＦ的抗肝纤维化
作用。缺失变异体型的ＨＧＦ具有比完整ＨＧＦ分子更强的有丝分裂原作用免疫组织化学和Ｎｏｔｅｎｂｏ杂交技术研究ｒｈｒｌｔ结果表明，种缺失突变型ＨＧ这Ｆ具有明显的抑制肝纤维化的作用：缺失突变体ＨＧＦ发挥抗肝纤维化作用的机制主要是抑制肝脏贮脂细胞的激活，从肝组织中的前胶原ｏ（Ｉ）ａ这Ｌ２、１（）ａ（＼）Ｔ￣问质素（ｅｍｉ）ａＳ Ⅲ 、ｌＩ、ＧＦＩ ‘ 、ｄｓｎ和 — ＭＡ的表达水平显
著下降的结果可以得到证实。以羟脯氨酸含量测定得知肝组织中的的胶原含量也显著下降。缺失突变型ＨＧ甚至对于Ｆ
ＤＭＮ诱导已经形成的肝纤维化也具有显著的抗肝纤维化作用：缺失突变型ＨＦ的抗肝纤维化作用机制，是通过促进Ｇ不