12第十二章：细胞信号转导-精选文档107页
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细胞信号转导PPT课件
在细胞内传递信息的小分子物质，如：Ca2+、cAMP、cGMP、 DAG、IP3等
目录
（一）环核苷酸 1. cAMP 的合成与分解
腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase,AC)
ATP AMP
cAMP
磷酸二酯酶 (phosphodiesterase, PDE)
目录
cAMP的作用，举例：调节PKA的活性
有些细胞间信息物质能对同种细胞或分 泌细胞自身起调节作用，称为自分泌信号 (autocrine signal)
例如 生长因子 肿瘤的形成
目录
目录
受体 Receptor
膜受体
胞内受体
Ligand 配体
目录
目录
受体：是细胞膜上或细胞内能特异识 别生物活性分子并与之结合的成分，其 化学本质是蛋白质，个别是糖脂
蛋白激酶A （PKA）
（cAMP-dependent protein kinase）
R： 调节亚基 C： 催化亚基
RC RC
PKA的激活Rຫໍສະໝຸດ CR C目录
PKA（丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶）
ATP
ADP
Thr Ser
-OH
蛋白激酶
Thr Ser -O-PO32-
酶蛋白
磷酸化的 酶蛋白
目录
PKA的作用
⑴ 对代谢的调节作用
一氧化氮（NO）
+ O2
一氧化氮合酶 （NOS）
NADP+
NADPH+H+
+ NO
精氨酸
瓜氨酸
一氧化氮
NO, 可活化可溶性GC，并抑制 磷酸二酯酶活性，从而使细胞内 cGMP浓度升高。再通过cGMP依 赖的蛋白激酶G（PKG）发挥生理 功能
目录
（一）环核苷酸 1. cAMP 的合成与分解
腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase,AC)
ATP AMP
cAMP
磷酸二酯酶 (phosphodiesterase, PDE)
目录
cAMP的作用，举例：调节PKA的活性
有些细胞间信息物质能对同种细胞或分 泌细胞自身起调节作用，称为自分泌信号 (autocrine signal)
例如 生长因子 肿瘤的形成
目录
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受体 Receptor
膜受体
胞内受体
Ligand 配体
目录
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受体：是细胞膜上或细胞内能特异识 别生物活性分子并与之结合的成分，其 化学本质是蛋白质，个别是糖脂
蛋白激酶A （PKA）
（cAMP-dependent protein kinase）
R： 调节亚基 C： 催化亚基
RC RC
PKA的激活Rຫໍສະໝຸດ CR C目录
PKA（丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶）
ATP
ADP
Thr Ser
-OH
蛋白激酶
Thr Ser -O-PO32-
酶蛋白
磷酸化的 酶蛋白
目录
PKA的作用
⑴ 对代谢的调节作用
一氧化氮（NO）
+ O2
一氧化氮合酶 （NOS）
NADP+
NADPH+H+
+ NO
精氨酸
瓜氨酸
一氧化氮
NO, 可活化可溶性GC，并抑制 磷酸二酯酶活性，从而使细胞内 cGMP浓度升高。再通过cGMP依 赖的蛋白激酶G（PKG）发挥生理 功能
第十二章细胞的信号转导
胞内受体
cell Biology
第三节 细胞内信使
细胞内信使是指受体被激活后在细胞 内产生的、能介导信号转导的活性物质， 又称为第二信使（second messenger）。
最重要的细胞内信使： cAMP cGMP 二脂酰甘油（DAG） 三磷酸肌醇（IP3）
一、cAMP信使体系
cell Biology
cell Biology
由1100个氨基酸组成的糖蛋白 由2个大的疏水区域及2个胞质区域组成 胞质区域是ATP结合及具有酶活性的部位
AC的主要功能是 催化ATP生成cAMP。
cell Biology
cAMP的主要作用是激活依赖cAMP的 蛋白激酶A（PKA）,进而使下游信号蛋白 丝氨酸/苏氨酸残基的磷酸化被激活或钝化。
GTP GC Mg2+ PPi cGMP 磷酸二酯酶 H2O 5’-GMP Ca2+或Mg2+
cell Biology
鸟苷酸环化酶（GC）
cell Biology
cell Biology
cGMP的作用
cell Biology
三、二酯酰甘油/三磷酸肌醇信使体系
cell Biology
细胞外的某些信号分子与其相应的 受体结合后,通过膜上特定的G蛋白激 活磷脂酶C（P-LC）,催化胞膜脂质内 层的4,5-二磷酸脂酰肌醇(PIP2）水解, 产生IP3和DAG两种胞内信使。
G蛋白耦联受体成员 均为一条多肽链构成的 糖蛋白,由400~500个氨 基酸残基组成，分为胞 外、胞膜及胞内三个区。
cell Biology
cell Biology
常见的G蛋白下游效应蛋白有 腺苷酸环化酶（AC） 磷脂酶C（PLC）。
cell Biology
第12章 细胞信号转导
五、受体的作用特点
受体选择性与特定配体结合（特异性） 配体具备强的亲和力（效率高） 受体-配体结合显示可饱和性（可控性） 受体-配体结合具有可逆性（可调控） 受体-配体的结合可通过磷酸化/去磷酸 化调节
六、受体异常与疾病
六、受体异常与疾病
4. 酪氨酸蛋白激酶型受体高表达导致细胞过度增 殖，与肿瘤发生密切相关。 HER2（人类表皮生长因 子受体2）在某些乳腺癌组 织过表达。 阻断HER2受体可阻碍其 自身磷酸化与二聚体形成 及下游信号通路，从而抑 制细胞增殖。 HER2拮抗剂-赫赛汀适 用于HER2过度表达的转移 性乳腺癌。
作用特点：
受体与离子通道耦联、
介导快速反应
2. 七次穿膜受体 --G蛋白偶联受体
结构：胞外区、胞膜区(7个a螺旋、细胞内环)、胞内区
发现G蛋白
Alfred G. Gilman
Martin Rodbell
1994年 诺贝尔生理学与医学奖
G蛋白是由三个不同亚基组成的GTP结合蛋白
G蛋白偶联系统介导的肾上腺素信号转导(应激反应)
短肽、蛋白质、乙酰胆碱、气体分子（NO、CO）以 及氨基酸、核苷酸、脂类和胆固醇衍生物等。
（1）根据作用方式与作用距离分为：
气体分子
内分泌
旁分泌
旁分泌 自分泌
扩散
各 种 信 号 分 子 举 例
⑵ 根据与受体结合后细胞所产生的效应的不同分类
激动剂：与受体结合后产生效应的物质。
Ⅰ型激动剂：与受体结合的部位与内源性配体相同，
细胞生长增殖、分化、代谢
mTOR信号通路
Nat Rev Drug Discov. 2011
肾集合管细胞特异mTOR激活致高钾血症
细胞信号转导精品课件
05
细胞信号转导的未来展 望
细胞信号转导与药物研发
细胞信号转导与药物研发
随着对细胞信号转导机制的深入了解，药物研发正逐渐转 向针对特定信号通路的治疗方法。这有助于开发更精确、 副作用更小的药物，提高治疗效果。
针对特定疾病的信号通路
针对特定疾病的信号通路进行药物设计，可以更有效地治 疗某些难以治愈的疾病，如癌症、神经退行性疾病等。
细胞信号转导精品课件
目录
• 细胞信号转导概述 • 细胞信号转导的分子机制 • 细胞信号转导与疾病 • 细胞信号转导的研究方法 • 细胞信号转导的未来展望
01
细胞信号转导概述
细胞信号转导的定义
细胞信号转导
是指细胞接收到胞外信号后，通 过一系列的信号转导过程，将胞 外信号转导至胞内，调控基因的 表达，从而影响细胞的生命活动
个性化治疗的可能性
通过对个体基因组和信号转导通路的深入研究，有望实现 个性化治疗，根据患者的具体情况制定最合适的治疗方案 。
细胞信号转导与基因治疗
基因治疗与信号转导
基因治疗是一种通过修改或替换缺陷基因来治疗遗传性疾病的方法。细胞信号转导在基因表达和调控中起着重要作用 ，因此对信号转导机制的理解有助于优化基因治疗方案。
癌症治疗中的细胞信号转导
针对癌症治疗中的细胞信号转导，可以采取多种手段，如抑制信号 转导、诱导细胞凋亡等。
神经退行性疾病与细胞信号转导
神经退行性疾病概述
01
神经退行性疾病是一类以神经元退行性病变为主要特征的疾病
，如阿尔茨海默病、帕金森病等。
细胞信号转导与神经退行性疾病
02
细胞信号转导在神经退行性疾病的发生、发展中起着重要作用
针对糖尿病的治疗，可以采取多种手段，如抑制 信号转导、调节血糖等。
第12章 细胞信号转导(共63张PPT)
coupled receptor，GPCR）。
一条肽链糖蛋白 信息传递步骤： 激素与受体结合
受体蛋白的构象改变调节G 蛋白的活性
促进蛋白激酶活性，产生生 物学效应（细胞代谢、基因 转录的调控）
胞质内第二 信使浓度增 加
细胞膜上的酶活
化（AC 等）
❖ G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors, GPCR ）作为人类 基因组编码的最大类别膜蛋白超家族，有800多个家族成员，与 人体生理代谢几乎各个方面都密切关联。它们的构象高度灵活， 调控非常复杂，天然丰度很低。
成纤维细胞生长因子(FGF)
血管内皮生长因子(VEGF)
功能：
配体受体结合
受体蛋白质 构象改变
使底物磷酸化，与细胞的增殖、 分化、癌变有关。
（存在自身磷酸化位点，调节酪 氨酸激酶活性）
（二）细胞内受体结构特征
❖ 胞内受体通常为由400～1000个氨基酸组成的单体蛋白，包括四个区域：
❖ ①高度可变区：位于N末端的氨基酸序列高度可变，长度不一，具有转录激活功能。 ❖ ②DNA结合区：其DNA结合区域由66～68个氨基酸残基组成，富含半胱氨酸残基
❖ ③PKA对基因表达的调节作用
表12-2PKA对底物蛋白的磷酸化作用
底物蛋白 核中酸性蛋白质 核糖体蛋白 细胞膜蛋白
微管蛋白 心肌肌原蛋白 心肌肌质网膜蛋白 肾上腺素受体蛋白β
磷酸化的后果
生理意义
加速转录
促进蛋白质合成
加速翻译
促进蛋白质合成
膜蛋白构象及功能改变 构象及功能改变
改变膜对水及离子的通 透性
，具两个锌指结构，由此可与DNA结合。 ❖ ③铰链区：为一短序列，可能有与转录因子相互作用和触发受体向核内移动的
一条肽链糖蛋白 信息传递步骤： 激素与受体结合
受体蛋白的构象改变调节G 蛋白的活性
促进蛋白激酶活性，产生生 物学效应（细胞代谢、基因 转录的调控）
胞质内第二 信使浓度增 加
细胞膜上的酶活
化（AC 等）
❖ G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors, GPCR ）作为人类 基因组编码的最大类别膜蛋白超家族，有800多个家族成员，与 人体生理代谢几乎各个方面都密切关联。它们的构象高度灵活， 调控非常复杂，天然丰度很低。
成纤维细胞生长因子(FGF)
血管内皮生长因子(VEGF)
功能：
配体受体结合
受体蛋白质 构象改变
使底物磷酸化，与细胞的增殖、 分化、癌变有关。
（存在自身磷酸化位点，调节酪 氨酸激酶活性）
（二）细胞内受体结构特征
❖ 胞内受体通常为由400～1000个氨基酸组成的单体蛋白，包括四个区域：
❖ ①高度可变区：位于N末端的氨基酸序列高度可变，长度不一，具有转录激活功能。 ❖ ②DNA结合区：其DNA结合区域由66～68个氨基酸残基组成，富含半胱氨酸残基
❖ ③PKA对基因表达的调节作用
表12-2PKA对底物蛋白的磷酸化作用
底物蛋白 核中酸性蛋白质 核糖体蛋白 细胞膜蛋白
微管蛋白 心肌肌原蛋白 心肌肌质网膜蛋白 肾上腺素受体蛋白β
磷酸化的后果
生理意义
加速转录
促进蛋白质合成
加速翻译
促进蛋白质合成
膜蛋白构象及功能改变 构象及功能改变
改变膜对水及离子的通 透性
，具两个锌指结构，由此可与DNA结合。 ❖ ③铰链区：为一短序列，可能有与转录因子相互作用和触发受体向核内移动的
第十二章 细胞信号转导
细胞膜上的一类镶嵌 膜受体： 膜受体： (membrane receptor)细胞膜上的一类镶嵌 糖蛋白,也有由鞘糖脂和糖蛋白组成的复合物。 糖蛋白 由三个部分构成:配体结构域 配体结构域、 由三个部分构成 配体结构域、膜结构域 和胞内信号结构域。 和胞内信号结构域。 胞内受体： 细胞核 胞内膜上)与亲脂性小分子 胞内受体： (细胞核、胞内膜上 与亲脂性小分子 细胞核、 激素结合。 激素结合。
膜受体的功能
识别配体，并与之结合， 识别配体，并与之结合，将胞外信号 转变成胞内信号，引起胞内效应。 转变成胞内信号，引起胞内效应。
膜受体的类型
酶偶联受体：存于细胞膜表面，与酶偶连，不需要信号 存于细胞膜表面，与酶偶连，
偶联蛋白，通过与受体结合，激活胞内本身酶活性， 偶联蛋白，通过与受体结合，激活胞内本身酶活性，完成信号 跨膜转导。 跨膜转导。
离子通道型受体：存于细胞膜上， 离子通道型受体：存于细胞膜上，本身既有信号结合
位点，又是离子通道，其跨膜信号转导无需中间步骤， 位点，又是离子通道，其跨膜信号转导无需中间步骤，通过变 构控制离子进出细胞。（某些神经递质的受体） 。（某些神经递质的受体 构控制离子进出细胞。（某些神经递质的受体）
G蛋白偶联受体：受体与外界信号结合后，激活胞内偶 蛋白偶联受体：受体与外界信号结合后，
cAMP信使体系的组成 信使体系的组成
腺苷酸环化酶（ ） 腺苷酸环化酶（AC） 酸环化酶
CREB: (binding
protein of cAMPrespones element), 核内与cAMP应 核内与 应 答元件结合的蛋 白。
（二）cGMP信号途径 信号途径
鸟苷酸环化酶（ ） 鸟苷酸环化酶（GC） →→cGMP↑（不到 （不到cAMP的1/10，细胞分裂） 的 ，细胞分裂）
细胞信号转导讲解专家讲座
结构: 常有四个结构域: 与DNA结合中间结构域、激活基因 转录N端结构域（高度可变区）、铰链区（触发受体向核 内移动、C末端激素结合区
举例: 类固醇激素与胞内受体结合后，使受体构象发生改变 ，暴露出DNA结合区（利于向核内移动）。这个类固醇 激素-受体复合物以二聚体形式穿过核孔进入核内。在核 内，激素-受体复合物作为转录因子与DNA特异基因激素 反应元件（HRE）结合，使特异基因表示发生改变。
a-环腺苷酸（cAMP） b-环鸟苷酸（cGMP） c-糖、脂类衍生物DAG, IP3 d-Ca2+ e-NO, CO
细胞信号转导讲解
第15页
五、蛋白激酶
蛋白激酶（protein kinases, PK），一类催化蛋白质磷酸化反 应酶。又称蛋白质磷酸化酶。它能把三磷酸腺苷（ATP）上 γ-磷酸转移到蛋白质分子氨基酸残基上。
• 信号转导（cell signal transduction, CST）: 信息物质经过与 受体结合，引发细胞内一系列生物化学反应以及蛋白间相互 作用，直到细胞生理反应所需基因表示、各种生物学效应形 成过程，这种过程称为细胞信号转导。
细胞信号转导讲解
第2页
➢一、细胞信号转导( CST) 分类: ➢信息物质经过与受体结合, 引发细胞内一系列生物 化学反应以及蛋白间相互作用, 直到细胞生理反应所 需基因表示、各种生物学效应形成过程, 这种过程称 为细胞信号转导。
依据其底物蛋白被磷酸化氨基酸残基种类，可将它们分为5类: 蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶、蛋白酪氨酸激酶、蛋白组氨酸激酶、
蛋白色氨酸激酶和蛋白天冬氨酰基/谷氨酰基激酶。 在大多数情况下，磷酸化反应发生在蛋白质丝氨酸残基上。 蛋白激酶在细胞内广泛分布（核、线粒体、微粒体和胞液）。
举例: 类固醇激素与胞内受体结合后，使受体构象发生改变 ，暴露出DNA结合区（利于向核内移动）。这个类固醇 激素-受体复合物以二聚体形式穿过核孔进入核内。在核 内，激素-受体复合物作为转录因子与DNA特异基因激素 反应元件（HRE）结合，使特异基因表示发生改变。
a-环腺苷酸（cAMP） b-环鸟苷酸（cGMP） c-糖、脂类衍生物DAG, IP3 d-Ca2+ e-NO, CO
细胞信号转导讲解
第15页
五、蛋白激酶
蛋白激酶（protein kinases, PK），一类催化蛋白质磷酸化反 应酶。又称蛋白质磷酸化酶。它能把三磷酸腺苷（ATP）上 γ-磷酸转移到蛋白质分子氨基酸残基上。
• 信号转导（cell signal transduction, CST）: 信息物质经过与 受体结合，引发细胞内一系列生物化学反应以及蛋白间相互 作用，直到细胞生理反应所需基因表示、各种生物学效应形 成过程，这种过程称为细胞信号转导。
细胞信号转导讲解
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➢一、细胞信号转导( CST) 分类: ➢信息物质经过与受体结合, 引发细胞内一系列生物 化学反应以及蛋白间相互作用, 直到细胞生理反应所 需基因表示、各种生物学效应形成过程, 这种过程称 为细胞信号转导。
依据其底物蛋白被磷酸化氨基酸残基种类，可将它们分为5类: 蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶、蛋白酪氨酸激酶、蛋白组氨酸激酶、
蛋白色氨酸激酶和蛋白天冬氨酰基/谷氨酰基激酶。 在大多数情况下，磷酸化反应发生在蛋白质丝氨酸残基上。 蛋白激酶在细胞内广泛分布（核、线粒体、微粒体和胞液）。
细胞信号转导讲义
1 细胞信号转导概述A. 细胞信号转导的基本特征 细胞对外界刺激作出适当的反应是细胞生存的前提。
细胞通过细胞信号转导对刺激作出反应。
信号转导途径的步骤。
1.质膜表面受体对刺激的识别。
2.信号跨越质膜。
3.信号在细胞中传递至效应分子产生细胞效应。
4.信号分子失活使细胞反应停止。
细胞信息传递途径细胞对胞外组合信号的程序性反应决定细胞的命运. 细胞对信号的反应不仅取决于其受体的特异性，而且与细胞的固有特征有关。
相同信号可产生不同效应：如Ach可引起骨骼肌收缩、心肌收缩频率降低，唾腺细胞分泌。
不同信号可产生相同效应：如肾上腺素、胰高血糖素，促进肝糖原降解而升高血糖。
相同的信号分子诱导不同的靶细胞产生不同的反应。
这是由于不同的细胞受体可能不同因此在细胞内产生不同的信号，导致产生不同的细胞效应，如A和B。
或者受体相同，但不同细胞具有胞内不同的或特异的传递途径自然导致不同的细胞效应，如B和C。
自分泌接触依赖旁分泌内分泌间隙连接分泌化学信号通讯（内分泌、旁分泌、自分泌、化学突触），接触依赖性通讯和直接联通通讯（间隙连接和胞间连丝）化学突触C. 信号分子及受体信号分子:◆脂溶性激素；◆水溶性激素；◆气体分子。
•成分：短肽、蛋白质、气体分子（如NO）、氨基酸衍生物、核苷酸衍生物脂类胆固醇类等组胺肾上腺素甲状腺素乙酰胆碱IP雌二醇物、脂类、胆固醇类等。
•特点：①特异；②高效。
•第一信使：水溶性信号分子（如神经递质）不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的信号转换机制实现信号传递，称第一信使。
•第二信使：起信号转换和放大的作用，如cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+。
受体：能够识别和选择性结合某种配体（信号分子），分子上具有配体结合区域和产生效应的区域。
几乎全为蛋白质且大多为糖蛋白。
受体可分为细胞内受体和细胞表面受体，细胞表面受体主要有三类：离子通道耦联受体（ion channel coupled receptor)、G蛋白耦联受体（G protein coupledreceptor）、酶连受体（enzyme linked receptor）。
细胞生物学课件：12 第十二章：细胞信号转导
《细胞生物学》
第十二章：细胞信号转导
薛定谔：“生命的基本问题是信息问题”
薛定谔著《生命是什么》Fra bibliotek信号转导（signal transduction）
细胞之间联系的信号（第一信使）通过与 细胞膜上或胞内的受体特异性结合，将信 号转换后传给相应的胞内系统（第二信使 途径），使细胞对外界信号做出适当反应 的过程。
在某些分泌细胞，需要几个小时， 激活的 PKA 进入细胞核，将CRE结合蛋白磷酸化，调 节相关基因的表达。
Glycogen b骨re骼ak肌do中wn的in糖s原ke降let解al muscle
鸟苷酸环化酶
结合部位 催化部位
以神经肽为主
在视网膜光感受 器，cGMP直接 作用于Na+离子 通道。
受体构象改变，消耗ATP，自身磷酸化
四大胞内信使体系： 1. cAMP(环磷酸腺苷） 2. cGMP（环磷酸鸟苷） 3. DAG/IP3（二酰基甘油/三磷酸肌醇） 4. Ca2+
腺苷酸环化酶 AC G蛋白
第一信使
AC（腺苷酸环化酶）
ATP
PKA
RC RC
第一信使
AC（腺苷酸环化酶）
Ferid Murad
区别
I型激动剂 II型激动剂 I型拮抗剂 II型拮抗剂
结合于受体的部位 和内源配体的相比
相同
不同
相同
不同
产生的细胞效应 与内源配体的效应相比
相当或更强
可增强后者
阻断或减弱
阻断或减弱
乙酰胆碱受体
受体配体 结合区域
胞质内细胞内环
七次跨膜
能被G蛋白识 别的区域
(2) G 蛋白的分子组成和类型
神经递质：由神经元的突触前膜释放，作用于突 触后膜的受体，如乙酰胆碱、去甲肾上腺素。
第十二章：细胞信号转导
薛定谔：“生命的基本问题是信息问题”
薛定谔著《生命是什么》Fra bibliotek信号转导（signal transduction）
细胞之间联系的信号（第一信使）通过与 细胞膜上或胞内的受体特异性结合，将信 号转换后传给相应的胞内系统（第二信使 途径），使细胞对外界信号做出适当反应 的过程。
在某些分泌细胞，需要几个小时， 激活的 PKA 进入细胞核，将CRE结合蛋白磷酸化，调 节相关基因的表达。
Glycogen b骨re骼ak肌do中wn的in糖s原ke降let解al muscle
鸟苷酸环化酶
结合部位 催化部位
以神经肽为主
在视网膜光感受 器，cGMP直接 作用于Na+离子 通道。
受体构象改变，消耗ATP，自身磷酸化
四大胞内信使体系： 1. cAMP(环磷酸腺苷） 2. cGMP（环磷酸鸟苷） 3. DAG/IP3（二酰基甘油/三磷酸肌醇） 4. Ca2+
腺苷酸环化酶 AC G蛋白
第一信使
AC（腺苷酸环化酶）
ATP
PKA
RC RC
第一信使
AC（腺苷酸环化酶）
Ferid Murad
区别
I型激动剂 II型激动剂 I型拮抗剂 II型拮抗剂
结合于受体的部位 和内源配体的相比
相同
不同
相同
不同
产生的细胞效应 与内源配体的效应相比
相当或更强
可增强后者
阻断或减弱
阻断或减弱
乙酰胆碱受体
受体配体 结合区域
胞质内细胞内环
七次跨膜
能被G蛋白识 别的区域
(2) G 蛋白的分子组成和类型
神经递质：由神经元的突触前膜释放，作用于突 触后膜的受体，如乙酰胆碱、去甲肾上腺素。
细胞信号转导
– 激素→ G蛋白耦 联受体→G蛋白→ 腺苷酸环化酶 →cAMP→PKA→ 基因调控蛋白磷酸 化→基因转录。
G蛋白功能异常
霍乱是由于霍乱弧菌附 于小肠粘膜进行繁殖而引 起的急性腹泻。
霍乱毒素A亚基穿过细胞 膜→催化ADP核糖基不可 逆地结合在Gs的α 亚基上 →α 亚基与GTP结合，丧失 GTP酶的活力→G蛋白和 AC被持续激活→cAMP增 加，达正常值的100倍以上 →大量HCO3-和Cl-从细胞 内进人肠腔→细胞内外渗 透压失去平衡，引起大量 水分进入肠腔，造成剧烈 的腹泻
细胞的信号转导
Cellular Signal Transduction
概论
从海绵到人体的所有多细胞生物的体内 都存在着细胞间的通讯，以协调身体各 部分细胞的活动。
在高等动物中，神经系统、内分泌系统 和免疫系统的运行，都离不开细胞与细 胞间的信号联系。
FUNCTIONS OF CELL COMMUNICATION
细胞与细胞间的信号转导，主要依赖化学分 子即胞间信号分子来实现的。
通过化学信号分子 而实现对细胞的调节 及其作用过程称为细 胞信号的转导 Cellular Signal Transduction 。 神经细胞内部主要 通过电信号传递。
信号分子
水溶性信号 脂溶性信号
受 体Receptor
G蛋白耦联的受体:
存在于细胞膜上，神经递质、激素、肽类和胺类的 受体，与G蛋白耦联。 由一条多肽链组成，其中带有7个疏水越膜区域
氨基末端朝向细胞外，羧基末端则朝向细胞内基质
氨基末端有糖基化的位点，羧基末端有两个在蛋白 激酶催化下发生磷酸化的位点 ，与受体活性调控有关 。
当受体与相应的配体结合后，触发受体蛋白的构象 改变，后者再进一步调节G蛋白的活性而将配体的信 号传递到细胞内。
G蛋白功能异常
霍乱是由于霍乱弧菌附 于小肠粘膜进行繁殖而引 起的急性腹泻。
霍乱毒素A亚基穿过细胞 膜→催化ADP核糖基不可 逆地结合在Gs的α 亚基上 →α 亚基与GTP结合，丧失 GTP酶的活力→G蛋白和 AC被持续激活→cAMP增 加，达正常值的100倍以上 →大量HCO3-和Cl-从细胞 内进人肠腔→细胞内外渗 透压失去平衡，引起大量 水分进入肠腔，造成剧烈 的腹泻
细胞的信号转导
Cellular Signal Transduction
概论
从海绵到人体的所有多细胞生物的体内 都存在着细胞间的通讯，以协调身体各 部分细胞的活动。
在高等动物中，神经系统、内分泌系统 和免疫系统的运行，都离不开细胞与细 胞间的信号联系。
FUNCTIONS OF CELL COMMUNICATION
细胞与细胞间的信号转导，主要依赖化学分 子即胞间信号分子来实现的。
通过化学信号分子 而实现对细胞的调节 及其作用过程称为细 胞信号的转导 Cellular Signal Transduction 。 神经细胞内部主要 通过电信号传递。
信号分子
水溶性信号 脂溶性信号
受 体Receptor
G蛋白耦联的受体:
存在于细胞膜上，神经递质、激素、肽类和胺类的 受体，与G蛋白耦联。 由一条多肽链组成，其中带有7个疏水越膜区域
氨基末端朝向细胞外，羧基末端则朝向细胞内基质
氨基末端有糖基化的位点，羧基末端有两个在蛋白 激酶催化下发生磷酸化的位点 ，与受体活性调控有关 。
当受体与相应的配体结合后，触发受体蛋白的构象 改变，后者再进一步调节G蛋白的活性而将配体的信 号传递到细胞内。
第十二章细胞的信号转导共68页
年27.0医3.2学020和生理学诺贝尔奖第十二章 细胞的信号转导
18
G蛋白的作用机制
27.03.2020
第十二章 细胞的信号转导
19
G蛋白偶联信号传递过程
27.03.2020
第十二章 细胞的信号转导
20
恢复静息状态
静息状态
与、分离，暴 露于AC的结合部 位，激活效应蛋白
27.03.2020
第十二章 细胞的信号转导
27.03.2020
第十二章 细胞的信号转导
7
第二节 受体
❖一、受体种类 ❖二、受体作用的特点
27.03.2020
第十二章 细胞的信号转导
8
❖ 受体（receptor）：是存在于胞膜或胞内的 特殊蛋白质，能特异性识别并结合胞外信号 分子，进而激活胞内一系列生物化学反应， 使细胞对外界刺激产生相应的效应。
27.03.2020
第十二章 细胞的信号转导
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2.细胞外信号的分类
（1）根据细胞外信号的特点及作用方式分类： ❖ 激素——胰岛素、甲状腺素、肾上腺素 ❖ 神经递质——乙酰胆碱、去甲状腺素 ❖ 局部化学介质—— 生长因子、前列腺素、NO （2）根据与受体结合后细胞产生效应不同分类： ❖ 激动剂： ❖ 拮抗剂：
各有一个磷酸化位点
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G蛋白：鸟苷酸结合蛋白的总称，其共同特征是：
由三个亚单位组成； 位于细胞膜受体与效应器之间的转导蛋白； 具有结合GDP或GTP的能力，有GTP酶活性； 可激活效应蛋白，实现信息转导功能。 有Gs和Gi两型
A.G.Gilman和M.Rodbell
因为在G蛋白发现过程中
作出重要贡献而获得1994
27.03.2020
第十二章 细胞的信号转导
第十二章细胞的信号转导
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三、二酯酰甘油/三磷酸肌醇信使体系
细胞分裂
cAMP↓ cAMP-CaM CaM激酶
配 体
受 体
G
生物学效应 2019/9/22
IP3 Ca2+￪ CaM
PLC PIP2
底物 蛋白 NO合
DG PKC
成酶
细胞
PH￪
PKG第十二章
cGMP￪
细胞的信号转导
GC
NO￪
48
PLC
DAG
G蛋白
IP3受体的分子量为 313000的蛋白质分子， 与肌浆网上的膜通道膜 受体高度同源其羧基端 有七个跨膜区，并形成 可调控的Ca2+的通道
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cAMP信号途径信号传递过程
激 Rs Gs 素 Ri Gi
AC cAMP
代谢有关的 酶的活化
cAMP依赖的蛋白激酶A(PKA)
基因调控蛋白
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基因转录
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第十二章 细胞的信号转导
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主讲教师：李中文
生物科学系细胞生物学教研室
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第十二章 细胞的信号转导
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第十二章 细胞的信号转导
(Cell signal transduction)
2019/9/22
第一节 细胞外信号 第二节 受体 第三节 细胞内信使 第四节 信号转导与蛋白激酶 第五节 信号转导与疾病 课后思考题
第十二章 细胞的信号转导
2019/9/22
第十二章 细胞的信号转导
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2.细胞外信号的分类
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本章思考题
1、什么是受体？什么是配体？ 2、受体的种类、作用特点。 3、细胞信号转导的基本途径有哪几种，每种信 号转导途径基本过程。第一，第二信使的概念 和重要的第二信使有哪些？ 4、G蛋白的类型及作用机制 5、举例说明信号转导过程的放大效应。
谢谢！
结合于受体的部位 和内源配体的相比
相同
不同
相同
不同
产生的细胞效应 与内源配体的效应相比
相当或更强
可增强后者
阻断或减弱
阻断或减弱
细胞表面受体
水溶性信号分子
两种不同类型受体
脂溶性小信号分子
载体蛋白
细胞内受体
乙酰胆碱受体
受体配体 结合区域
胞质内细胞内环
七次跨膜
能被G蛋白识 别的区域
(2) G 蛋白的概念
3 信号转导途径的通用性
指同一条信号转导途径可在细胞 的多种功能中发挥作用，如cAMP信使 体系既可导致细胞的生长、分化，又 可导致物质代谢的调节、神经递质的 释放。
信号转导途径的特异性
因细胞所具的受体不同，或受体引 发的信号转导通路不同导致。神经递质 乙酰胆碱在心肌细胞引发收缩频率的降 低，在骨骼肌引起其收缩，在唾腺细胞 引发分泌反应。
PKG （其它细胞） Na+通道（视觉细胞）
下游蛋白
DAG/IP3途径： PLC 水解 PIP2
IP3 释放ER中的 Ca2+ DAG CaM, Ca2+ PKC
下游蛋白
IP3 释放ER中的 Ca2+ Ca2+途径：
细胞膜上的 Ca2+通道释放胞外的Ca2+
胞浆内Ca2+浓度瞬间升 高超过10-6M
PIP2
活化 磷脂酶 C （PLC）
三磷酸肌醇 Ca 2+释放
甘油二酯 PKC CREB
第二信使
cGMP↑
PKA PKG GC
Ca2+ ↑
PKC
cAMP cGMP NO IP3 DAG Ca2+
效应蛋白
产生相应的 生物效应
活化相应的 蛋白激酶
重症肌无力（myadsthenia grasvis） 一种神经肌肉病，患者体内产生抗乙酰胆碱 受体的抗体，抗体与受体结合，封闭了乙酰胆碱 的作用、并促使乙酰胆碱分解，使患者体内的受 体明显减少，使通过乙酰胆碱受体进行信号转导 的过程发生障碍。出现重症肌无力。
不同的酪氨酸蛋白激酶型受体
3.
4.
3.配体
组成 甾醇类激素 类固醇类激素 甲状腺类激素 维生素D
作用方式
简单扩散 载体蛋白介导
（微量高效） （过量无益）
（离子键、氢键、范德华力…）
促进结合： eg. EGF表皮生长因子 减弱结合： eg. 类固醇类激素
受体构象改变，消耗ATP，自身磷酸化
在其他细胞中激 活PKG
12-8
谷氨酸、乙酰 胆碱、组胺等
（Ca2+/钙调素敏感蛋白）
精氨酸
一氧化氮信号
12-8
谷氨酸、乙酰胆碱、组胺等
（Ca2+/钙调素敏感蛋白）
GC二聚体， 有两个酶活性 部位
结合部位
以神经肽为主
催化部位
在视网膜光感受 器，cGMP直接 作用于离子通道。
在其他细胞中激 活PKG
四大胞内信使体系： 1. cAMP(环磷酸腺苷） 2. cGMP（环磷酸鸟苷） 3. DAG/IP3（二酰基甘油/三磷酸肌醇） 4. Ca2+
腺苷酸环化酶 AC G蛋白
PKA
RC RC
第一信使
AC（腺苷酸环化酶）
cAMP依赖的蛋 白激酶A
活化的cAMP反 应元件结合蛋白
cAMP反应元件 TGACGTCA
三磷酸肌醇 IP3
胞内Ca 2+释放
甘油二酯 DG
PKC
胞质内钙离子浓度低；当细胞受到特异性信号 刺激后，质膜上或肌浆网的钙通道打开，细胞内钙 浓度瞬时升高，引发细胞变化。
10-6M
有活性 PKC
无活性 PKC
底物磷酸化
CAMP途径： AC
CAMP
PKA
激活
CREB
CGMP途径： GC
CGMP
人的社会性
人的感觉器官 细胞的“感觉器官”
《细胞生物学》
第十二章：细胞信号转导
细胞是生命活动的基本单位。
1925年，生物学大师Wilson就提出：“一切生命的 关键问题都要到细胞中去寻找。”
薛定谔：“生命的基本问题是信息问题”
薛定谔著《生命是什么》
2019 年 R ． Furchgott 等 三 位 美 国 科 学 家 因 对 NO 信 号转导机制的研究而获得诺贝尔生理和医学奖。
Hale Waihona Puke B亚基A亚基霍乱毒素
B亚基 受体
NAD+
A亚基
细胞膜
G
ADPGDP
ADP G
GTP
不可逆结合
亚基丧失了
GTP酶的活力处
于持续活化状态
AC 被活化 了的G蛋白 持续活化
配体主要有：
IGF（胰岛素生长因子） PDGF(血小板衍生生长因子） M-csf（巨噬细胞集落刺激因子） EGF（表皮生长因子）
G 蛋白 ( G-protein) ：鸟苷酸结合蛋白 （guanine nucleotid-binding protein）， 指在信号转导过程中，与受体偶联的、 能与鸟苷酸结合的一类蛋白，是位于细 胞膜胞质面的膜外周，由、、 构成 的异三聚体。
G 蛋白的特点及功能
G蛋白共同特点
1、由、、 构成的异源三聚体。
ATP
PDE（环核苷酸磷酸二脂酶） 5’-AMP
磷酸化
未活化的 cAMP反 应元件结合蛋白
cAMP activate PKA, which phosphorylate CREB（CRE binding protein ）protein and initiate gene transcription.
信号转导（signal transduction）
细胞之间联系的信号（第一信使）通过与细胞膜上或胞 内的受体特异性结合，将信号转换后传给相应的胞内系统 （第二信使途径），使细胞对外界信号做出适当反应的过 程。 细胞内存在多种信号转导方式及途径，而且彼此间可交叉 调控，构成复杂的信号网络（signaling network）。
第一信使 受体
第二信使途径
激 素：由内分泌细胞合成、经血液或淋巴循 环到达机体各部位，如胰岛素、甲状腺素、肾上腺素。
神经递质：由神经元的突触前膜释放，作用于突 触后膜的受体，如乙酰胆碱、去甲肾上腺素。
局部化学介质：细胞分泌后进入细胞外液，作用 于附近的靶细胞，如NO、生长因子。
区别
I型激动剂 II型激动剂 I型拮抗剂 II型拮抗剂
活化下游的酶类
Ca2+与CaM结合形成复合体
一 信号转导的特点
1、信号转导分子激活机理的类同性 2、信号转导过程的级联反应 3、信号转导途径的通用性与特异性 4、信号转导途径的相互交叉
1 信号转导分子激活机理的类同性
2
磷酸化、去磷酸化
2 级联效应
10-9mol/L肾上腺素产生5mmol/L葡萄糖。
2、具有GTP、GDP结合能力。
3、本身的构想改变可以激活效应 蛋白。
AC: 腺苷酸环化酶 PLC： 磷脂酶C ……
G蛋白作用模式图
G蛋白偶 配体 联受体
下游效 应蛋白
G蛋白
G蛋白与疾病
G蛋白的亚基上含有细菌毒素糖基化修饰位点。 细菌毒素能使这些位点糖基化，引起亚基的GTP 酶活性失活或与受体结合的能力降低，导致某些 疾病的发生。
DG PKC
4 （2）不同信号转导途径可通过一种效 应蛋白或同一基因调控区彼此协调地发 挥作用：
如cAMP信使体系和甘油二酯、三 磷酸肌醇和Ca 2+信号体系均可使CREB 磷酸化。
cAMP信使体系
激素 cAMP PKA CREB 基因转录
甘油二酯、三磷酸肌醇和Ca 2+信号体系
配体
二磷酸脂酰肌醇
4 （1） 一条信号转导途径的成员 可激活或者抑制另一条信号转导途径
如肾上腺素既可激活cAMP信使体 系，又可激活甘油二酯、三磷酸肌醇和 Ca 2+信号体系。
肾上腺素 激素 cAMP PKA CREB
基因转录
肾上腺素 配体
二磷酸脂酰肌醇，PIP2
活化 磷脂酶 C （PLC）
IP3 Ca 2+释放
Robert F. Furchgott Louis J. Ignarro
Ferid Murad
本章知识要点
• 信号转导，第一、第二信使的概念 • 受体的类型，结构，作用特点,配体 • 4类重要的细胞内信使途径
cAMP(环磷酸腺苷） cGMP（环磷酸鸟苷） DAG/IP3（二酰基甘油/三磷酸肌醇） Ca2+
12-8
谷氨酸、乙酰胆碱、组胺等
（Ca2+/钙调素敏感蛋白）
精氨酸
二聚体，每个 亚单位均有酶 的活性部位
激活PKG（cGMP依赖的激酶）→ 特殊蛋白质磷酸化
心房钠尿肽 神经肽 膜型GC
已扩散入细胞的 NO、CO
胞浆可溶型GC
GTP
cGMP
GTP
PKG , protein kinase G
视杆细胞中Na+通道关闭
在某些分泌细胞，需要几个小时， 激活的 PKA 进入细胞核，将CRE结合蛋白磷酸化，调 节相关基因的表达。
Glycogen b骨re骼ak肌do中wn的in糖s原ke降let解al muscle
鸟苷酸环化酶
3.cGMP的主要作用
结合部位 催化部位