FDA批准首种用于治疗乳腺癌的PI3K抑制剂Piqray(alpelisib)
palbociclib的全部数据
Home·Pfizer’s Potential Mega-Blockbuster Breast Cancer Drug 辉瑞口服乳腺癌药物帕博西尼(palbociclib)Pfizer’s PotentialMega-Blockbuster Breast Cancer Drug 辉瑞口服乳腺癌药物帕博西尼(palbociclib)2015年9月5日辉瑞公司的口服乳腺癌药物帕博西尼(palbociclib, Ibrance, 帕博西林)能否成为重磅炸弹产品？帕博西尼(Palbociclib)是近来备受关注的也是辉瑞最重要试验药物之一，2015年2月3日FDA提前批准辉瑞CDK4/6双抑制剂Palbociclib （商品名Ibrance）作为一线药物治疗ER阳性、HER2阴性乳腺癌，比原定4月13日的PDUFA日期提前两个多月。
分析人士预计，palbociclib每年销售额最高可达到30亿-50亿美元之多。
在一项2期临床研究中，使晚期乳腺癌患者的无进展生存期(PFS)平均增加一倍，但对患者总生存期(OS)未显示有统计学意义上的明显改善。
据研究人员2014年4月在圣地亚哥举行的美国癌症研究协会会议上发布的最新数据显示，雌激素受体阳性转移性乳腺癌患者在合并使用Palbociclib与抗雌激素药物来曲唑时，其PFS平均为20.2个月，相比之下，单独使用来曲唑的患者其PFS平均为10.2个月。
辉瑞公司决定在今年第三季度根据乳腺癌试验药物Palbociclib的2期临床试验结果即向美国食品药监局（FDA)申请上市批准，Palbociclib（又名PD-0332991）最早进入人们视野的是在2012年圣安东尼奥乳腺癌会议上（SABCS），一经发布就引起行业广泛关注。
Palbociclib是一种口服的细胞周期素依赖性激酶4、6的抑制药物，主要通过调节细胞周期发挥作用。
Palbociclib主要通过抑制CDK4/6活性来阻止细胞由G1期到S期进而抑制DNA的合成。
恶性黑色素瘤的免疫治疗进展
恶性黑色素瘤的免疫治疗进展齐忠慧;斯璐【摘要】恶性黑色素瘤病死率高、预后差,但随着基础免疫学和肿瘤生物学的迅速发展,针对恶性黑色素瘤发生发展、侵袭转移的过程所进行的免疫治疗正进入一个新时期,黑色素瘤患者的生存获得可观改善.目前免疫治疗主要围绕PD-1单克隆抗体、CTLA-4单克隆抗体、免疫联合治疗展开.Pembrolizumab、Nivolumab、Ipilimumab单用、Nivolumab联合Ipilimumab以及Talimogene laherparepvec均已被证明是有效和安全的,已被美国食品药品管理局(FDA)批准用于恶性黑色素瘤的治疗.该文概述了目前免疫治疗药物的最新进展,并探讨其前景及挑战.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2019(038)008【总页数】7页(P997-1003)【关键词】恶性黑色素;免疫治疗;免疫检查点抑制剂;免疫联合治疗【作者】齐忠慧;斯璐【作者单位】北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科、恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京 100142;北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科、恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京 100142【正文语种】中文【中图分类】R979.1恶性黑色素瘤(malignant melanoma，MM)恶性程度极高，全球每年新发病例约20万例，我国每年新发病例达2万例[1]。
早期黑色素瘤患者术后5年总体生存率(overall survival，OS)较高，晚期黑色素瘤患者术后5年OS为24%～29%，ⅢC、Ⅳ期患者5年OS仅10%～19%。
传统化疗单药总体反应率(overall response rate，ORR)均小于20%，BRAF抑制剂的ORR虽达50%，但存在爆发性耐药问题。
白细胞介素2、肿瘤疫苗、过继T细胞疗法因为不良反应重或疗效欠佳未得以推广[2-3]。
相比之下，以免疫检查点抑制剂为首的免疫治疗可显著延长患者OS，降低死亡及复发风险，改善无进展生存期(progression-free survival，PFS)。
如何选择关键靶点PI3K、AKT和mTOR的抑制剂？针对癌症中的PI3K AKT信号通路
如何选择关键靶点PI3K、AKT和mTOR的抑制剂？针对癌症中的PI3K / AKT信号通路-07-23 订阅号APExBIOPI3K / AKT信号通路的异常激活会导致癌症的发展。
PI3K家族分为四类：I类，II类，III类和IV类。
I类可以进一步分为IA和IB类。
本文主要介绍IA类PI3K。
IA类PI3K是由调节性p85亚基和催化性p110亚基组成的异二聚体。
前者由PIK3R1（p85α，p55α和p50α）和PIK3R2（p85β）基因编码，后者由PIK3CA（p110α），PIK3CB（p110β）和PIK3CD （p110δ）编码。
PI3K的信号传导是在细胞表面受体激活时触发的。
p85与活化的受体酪氨酸激酶（RTK）或相关的衔接蛋白的结合激活催化亚基并使其更接近质膜。
在那里，p110磷酸化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2，质膜的次要组分）以产生磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3），其作为激活各种效应蛋白（包括AKT）的第二信使。
AKT的活化是通过3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1（PDK1）和mTOR复合物2（TORC2）的磷酸化完成的。
反过来，AKT的激活导致TORC1的激活，AKT和TORC1均调节促进细胞的存活、生长和增殖等途径。
另外，p110α和p110δ可以被Ras（GTP酶转换蛋白）进一步激活，Ras不与p110β结合。
Rac和Cdc42蛋白有助于激活p110β以响应G蛋白偶联受体（GPCR）激活。
TORC1信号传导还充当负反馈调节机制以抑制来自RTK的信号传导。
最后，肿瘤抑制因子PTEN使PIP3去磷酸化并返回PIP2（图1）。
图1 PI3K（IA类） / AKT信号通路的激活（此图列出了多种抑制剂，不知如何选择抑制剂的可作为参考）图2 PI3K（IA 类） / AKT信号通路的药理学抑制。
PI3K通路可以在多个节点上被药理学抑制，包括pan-PI3K和同种型特异性抑制剂，只靶向TORC1或同时靶向TORC1和TORC2的mTOR抑制剂以及AKT抑制剂，这些抑制剂可以直接抑制PI3K活性。
美国FDA批准上市的药物(2019年)
用于眼科手术
Dutch Ophthalmic, USA
12/20/2019
45
Caplyta
lumateperone tosylate
多巴胺受体磷酸蛋白调节剂（DPPM），在D2受体上充当突触前部分激动剂和突触后拮抗剂。
精神分裂症
Kah-PLY’-tah
Intra-Cellular Therapies, Inc.
-
用于治疗成人由于人工型或遗传性转甲状腺素卵白介导的淀粉样变性引起的心肌病（ATTR-CM）
辉瑞
5/3/2019
11
Piqray
Alpelisib
PIK3抑制剂
治疗绝经后女性及男性特定晚期或转移性乳腺癌患者
诺华
5/24/2019
12
Polivy
polatuzumab vedotin-piiq
CD79b
全球结核病药物开发联盟（TB Alliance）
8/14/2019
20
Wakix
pitolisant
用于治疗成年发作性睡病（narcolepsy）患者的白日过度嗜睡(EDS)
Bioprojet
8/14/2019
21
Rozlytrek
entrectini恩曲替尼
选择性酪氨酸激酶抑制剂
用于ROS1阳性转移非小细胞肺癌和所有NTRK融合实体瘤（12岁以上）
12/20/2019
46
Dayvigo
lemborexant
食欲素受体拮抗剂
失眠症
卫材公司
12/20/2019
47
Enhertu
fam-trastuzumab deruxtecan-nxki
HER2靶点的抗体偶联药物
超药品说明书用药目录(详细)
泊沙康唑
混悬液
400mg
毛霉菌
200mg，每日4次
1.美国FDA未批准泊沙康唑用于毛霉菌
2.中华医学会结核和呼吸学会《抗菌药物超说明书用法专家共识》
Class Ⅱa
Class Ⅱb
Category B
32
布洛芬
胶囊
300mg
骨关节炎
1200-3200mg/日，分3-4次服用
，一般使用不超过10天
美国FDA已批准用于治疗13-17岁儿童/青少年的精神分裂症
Class ⅡaClass Ⅱb来自Category B12
阿司匹林
拜阿司匹灵
肠溶片
100mg
预防子痫前期
对存在子痫前期复发风险和子痫前期高危因素者，在妊娠早中期（妊娠12～16周）开始服用小剂量阿司匹林（50-100mg），可维持到孕28周。
埃索美拉唑钠
耐信
注射液
40mg
急性上消化道出血
首剂量80mg iv，续以8mg/h iv 维持3～6天
1.美国FDA未批准用于急性上消化道出血
2.中华医学会内科学会《急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南（2009）》
Class I
Class Ⅱb
Category B
14
艾司西酞普兰
来士普
片剂
10mg
Class Ⅱa
Class Ⅱb
Category B
21
奥沙利铂
草酸铂
粉针
50mg
结肠癌，辅助性II期，与5-氟尿嘧啶/亚叶酸组合
85mg/m2
1.FDA说明书-超适应症用法
2.结直肠癌NCCN指南2016 version2
Class Ⅱa
超声波手术机器人获FDA突破性设备认定
超声波手术机器人获FDA突破性设备认定
无
【期刊名称】《中国医学计算机成像杂志》
【年(卷),期】2024(30)2
【摘要】2024年3月4日,机器人超声治疗领域全球领导企业EDAPTMSSA(纳斯达克股票代码:EDAP)宣布,其FocalOne高强度聚焦超声(HIFU)平台已获得美国食品和药品监督管理局(FDA)的“突破性设备”认定,用于治疗深部浸润型子宫内膜异位症(DIE)。
2018年6月,FDA已批准Focal One机器人用于前列腺组织消融。
【总页数】1页(P249-249)
【作者】无
【作者单位】思宇MedTech
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.TNX-102 SL用于创伤后应激障碍治疗获FDA突破性疗法认定
2.Apabetalone(RVX-208)获美国FDA突破性疗法认定
3.中国自主研发抗癌新药首获FDA突破性疗法认定
4.多发性硬化症药治疗奥瑞珠单抗获FDA突破性疗法认定
tozinemab获FDA突破性疗法认定,治疗痴呆症
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TKI类药物
过去十年，许多酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物已经在肿瘤领域应用，根据一篇最近的综述，看看截止到2013年8月份，由FDA 和EMA批准的所有TKI药物都有那些。
1、阿西替尼(axitinib,Inlyta)在2012年1月27日获FDA批准治疗对其它药物没有应答的晚期肾癌（肾细胞癌），由辉瑞（Pfizer）公司开发。
阿西替尼是多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具体用法为5mg 空腹口服 2/日。
2、克唑替尼（crizotinib，XALKORI）用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌，推荐剂量和方案是250 mg口服每天2次。
3、达沙替尼（Dasatinib,施达赛Sprycel）治疗对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病。
FDA也经正常程序批准达沙替尼治疗对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。
4、厄洛替尼（Erlotinib，特罗凯Tarceva）既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌。
厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为150mg/日，至少在进食前1小时或进食后2小时服用。
5、吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙Iressa）适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。
推荐剂量为250mg(1片)每日1次，空腹或与食物同服。
6、伊马替尼（Imatinib，格列卫)用于治疗慢性粒细胞性白血病（CML），胃肠道间质瘤（胃肠道间质瘤）和其他一些疾病。
到2011年，该药已被FDA批准用于治疗10个不同的癌症。
7、拉帕替尼（Lapatinib；泰立沙Tykerb）联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的,既往接受过包括蒽环类,紫杉醇,曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌。
推荐剂量为1250mg，每日1次，第1～21天服用，与卡培他宾2000mg/d，第1～14天分2次服联用。
8、尼洛替尼(Nilotinib,达希纳Tasigna)适应症为对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+ CML）慢性期或加速期成人患者。
2016年美国FDA批准上市的药物
Briviact
（布立西坦）
brivaracetam
通过与突触囊泡蛋白2A（SV2A）结合而发挥抗癫痫作用
用于成年患者（16岁及以上）的部分发作癫痫的治疗
优时比（UCB）
2/18/2016
3
Anthim
obiltoxaximab
中和炭疽杆菌（anthrax）产生的毒素
用于吸入性炭疽的治疗及预防性治疗
用于检测一种罕见神经内分泌肿瘤
Advanced Accelerator Applications
6/1/2016
14
Epclusa
sofosbuvir and velpatasvir
复方制剂，活性成分包括靶向NS5B的sofosbuvir和靶向NS5A的velpatasvir
丙型肝炎
吉利德
6/28/2016
pimavanserin
一种血清素受体反相激动剂，靶向5-HT2A受体，降低其活性，从而减少中枢神经系统的兴奋程度
治疗出现幻觉/妄想等精神疾病的帕金森症
ACADIA Pharmaceuticals
4/29/2016
9
Tecentriq
atezolizumab
PD-L1抗体药物
膀胱癌
罗氏
5/18/2016
20
Eucrisa
crisaborole
非甾体PDE4抑制剂
2岁及以上儿童和成人患者轻度至中度特应性皮炎（湿疹，eczema）的治疗。
辉瑞（Pfizer）
12/14/2016
21
Rubraca
rucaparib
PARP抑制剂
用于治疗经过2种或更多化疗方法治疗的、BRCA基因缺失突变的恶性卵巢癌患者
靶向治疗药物
激酶
进展期肾细胞癌，GIST，不可切 除或进展期胰腺神经内分泌肿瘤
多种激酶，考虑 VEGFR，
PDGFR和KIT
24 Trametinib 曲美替尼
Mekinist
不可切除的恶性黑色素瘤（需携 带BRAF V600E或V600K突变）
MEK-1和MEK-2
25 Vandetanib 凡德他尼 Caprelsa
VEGF,PDGF,FGF,TGF 血管生成抑制因子
Bevacizumab Angiostatin
FDA批准的分子靶向药物
序号 药物名 中文名 商品名
适应症
靶点
1
Afatinib
含有EGFR19外显子确实或21外
阿法替尼 Gilotrif 显子（L858R）突变的转移性
非小细胞肺癌
EGFR，EGFR1/2， HER2和HER4
理想的分子靶向药物
高特异性
高亲合力
理想的靶向药物
高通透性
高同源性
高稳定性
第10页
分子靶向药物的共同特点
①具有调节作用和细胞稳定作用 ②临床治疗不一定需要达到剂量毒性（DLT）和最大
耐受量（MTD） ③毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别 ④直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择
性和有效性 ⑤与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效
Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2004
B-RAF抑制剂PLX4032治疗恶性黑色素瘤
PLX4032
• Plexxikon公司研发的靶向B-RAFV600E 突变体 的抑制剂
• 口服有效，目前处于临床III期研究
• 对80%B-RAF V600E突变的恶性黑色素瘤患者 有效
paxalisib 结构式
paxalisib 结构式Paxalisib（INN名称：paxalisib，药物研发代号：GDC-0084）是一种新型的小分子靶向疗法，被广泛研究和应用于治疗神经胶质瘤（glioblastoma）等恶性脑肿瘤。
神经胶质瘤是一种高度侵袭性的脑肿瘤，具有高度异质性和抗药性。
传统的治疗手段如手术切除、放疗和化疗对于神经胶质瘤的治疗效果有限。
因此，研发新型的靶向治疗方法对于提高疗效显得尤为重要。
Paxalisib是一种小分子化合物，通过特异性抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号通路，来阻断神经胶质瘤细胞的生长和扩散。
PI3K 信号通路在多种肿瘤中被发现高度异常激活，与细胞增殖、存活和侵袭能力密切相关。
Paxalisib通过选择性抑制PI3K信号通路的p110α亚型，阻断了细胞内PI3K/AKT/mTOR信号传导通路的活性。
这一信号通路的抑制可以抑制神经胶质瘤细胞的增殖、诱导细胞凋亡，并抑制血管生成。
此外，Paxalisib还通过调节肿瘤微环境和免疫系统的功能，增强抗肿瘤免疫应答，对神经胶质瘤的治疗具有潜在的协同作用。
临床试验显示，Paxalisib在治疗复发性神经胶质瘤中显示出了良好的疗效和安全性。
一项III期临床试验结果显示，与化疗相比，Paxalisib显著延长了患者的无进展生存期。
此外，Paxalisib还显示出了改善患者神经系统功能和生活质量的潜力。
尽管Paxalisib在治疗神经胶质瘤方面取得了一定的成功，但其仍面临一些挑战和限制。
首先，Paxalisib的长期疗效和生存率尚不清楚，需要进一步的研究来验证其疗效。
其次，Paxalisib的副作用需要加以重视和管理，如疲劳、恶心、呕吐等不良反应。
此外，Paxalisib的耐药性也是一个需要关注的问题，进一步的研究需要解决这一问题。
Paxalisib作为一种新型的靶向疗法，显示出了治疗神经胶质瘤的潜力。
它通过选择性抑制PI3K信号通路，抑制神经胶质瘤细胞的增殖和扩散，从而延长了患者的无进展生存期。
2019年fda批准新药简介
卡博替尼（Caቤተ መጻሕፍቲ ባይዱozantinib）
商品名： Cometriq（Orphan） 上市公司： Exelixis 给药方式：口服 适应症：治疗转移性甲状腺髓样癌 特点：多靶点酪氨酸激酶（VEGFR-2、cMet）抑制剂，卡博替尼是过去2年中
获批用于治疗甲状腺髓样癌的第2种药物，另一种药物为阿斯利康的Caprelsa。
2019年fda批准新药简介
2019 年美国 FDA批准了 39 个新药上市， 其中有 33 个新分子实体创 2019 年以来批准数的新高 。 首轮审评通过率将近 80% ，超过往年任何时 候。 首轮通过率高的可能原因包括： ① 药物研发过程中监管者和研发企业之
间的沟通更为密切； ② 新药的适应证填补了未满足的疾病需求； ③ 追踪性
伐卡托有效改善 CF 患者的肺功能，延缓肺功能恶化。2019销售额13亿美元
托法替尼 （tofacitinib ，Xeljanz ）
商品名： Xeljanz 上市公司： 辉瑞 给药方式：口服(片剂) 适应症：疗成人患者的对甲氨喋呤应答不充分或不耐受的中度至重度活动性
类风湿性关节炎。 背景： JAK-STAT信号通路功能广泛，参与细胞的增殖、分化、凋亡以免疫
IP、TP五种亚型），促进房水经葡萄膜巩膜流出，降低眼内压。他氟前列腺素 是首个不含防腐剂的前列腺素类似物的滴眼药，药效与拉坦前列腺素类似，但持 续时间更长。
阿伐那非（Avanafil）
商品名： Stendra 上市公司： Vivus 给药方式：口服 适应症：勃起功能障碍（ED）。 特点： PDE5抑制剂，用于治疗男性勃起功能障碍。同类药物还有西地那非
帕妥珠单抗 （pertuzumab ，Perjeta ）
商品名:Perjeta 上市公司：罗氏 给药方式：注射 适应症：乳腺癌 背景：帕妥珠单抗是第一种可抑制人表皮生长因子受体 2（HER2）二聚化的人
默沙东的三大畅销药物
默沙东的三大畅销药物1. KeytrudaKeytrudaKeytrudaKeytruda是默沙东公司研发的一种免疫治疗药物，被广泛应用于多种癌症的治疗中，并取得了显著的疗效。
Keytruda的主要成分是一种叫做“pembrolizumab”的人源化抗PD-1抗体。
Keytruda通过阻断T细胞上的PD-1受体与癌细胞表面的PD-L1配体之间的结合，重新激活患者自身免疫系统，增强免疫细胞对癌细胞的杀伤能力。
由于其独特的作用机制和良好的耐受性，Keytruda在治疗多种肿瘤中取得了重要的突破。
目前，Keytruda已经获批用于治疗包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌和转移性胃癌等多种肿瘤。
许多临床试验的结果表明，Keytruda在治疗这些癌症患者中，能够显著提高患者的生存率和生活质量。
2. JanuviaJanuviaJanuviaJanuvia是默沙东公司研发的一种口服药物，被广泛应用于2型糖尿病的治疗中。
Januvia的主要成分是一种叫做“sitagliptin”的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。
Januvia通过抑制DPP-4酶的活性，延迟糖尿病患者肠道中肽类激素的降解，从而增加胰岛素的分泌和降低胰岛素耐受性。
Januvia的优点在于它可以与其他口服药物或胰岛素联合使用，并且保持血糖的稳定水平，减少低血糖的发生。
Januvia已经获得FDA批准用于单药或联合其他药物治疗2型糖尿病，并在全球范围内销售。
临床试验数据显示，Januvia能够显著降低糖尿病患者的血糖水平，并改善胰岛素抵抗。
3. GardasilGardasilGardasilGardasil是默沙东公司研发的一种疫苗，主要用于预防人类乳头瘤病毒（HPV）感染引起的子宫颈癌、外阴癌、阴道癌、肛门癌和生殖器疣。
Gardasil的主要成分是一种多价人乳头瘤病毒疫苗。
Gardasil疫苗通过激活人体免疫系统，促进针对HPV的免疫应答，从而达到预防相关疾病的目的。
来曲唑在乳腺癌辅助内分泌治疗中的研究进展
《癌症进展》2021年3月第19卷第5期ONCOLOGY PROGRESS,Mar2021V ol.19,No.5*综述*来曲唑在乳腺癌辅助内分泌治疗中的研究进展孟春艳#，张付菊，苏永平天津市宁河区中医医院药剂科，天津301500摘要摘要：：近年来中国乳腺癌的发病率呈上升趋势，严重威胁女性的生命健康。
乳腺癌是激素依赖性的全身性疾病，因此内分泌治疗是临床治疗乳腺癌的重要组成部分。
来曲唑是第3代芳香化酶抑制剂，是临床中最常用的辅助内分泌治疗药物。
来曲唑的作用具有强选择性，可强烈抑制雌激素水平，而对皮质激素、醛固酮、肾上腺皮质激素的影响很小。
因此，与抗雌激素药物相比，来曲唑的抗肿瘤作用更强。
因其作用具有更好的针对性，对全身各系统及靶器官无潜在毒性，故安全性较好，为多数患者耐受。
2001年来曲唑在美国被批准上市，目前在世界上20多个国家被推荐作为辅助内分泌治疗药物。
目前中国已将来曲唑作为治疗绝经后晚期乳腺癌患者的一线、二线首选用药，以及转移性乳腺癌的首选辅助内分泌治疗药物。
本文对来曲唑在乳腺癌辅助内分泌治疗方面的研究进展进行综述。
关键词关键词：：来曲唑；乳腺癌；辅助内分泌治疗；临床研究中图分类号中图分类号：：R737737..9文献标志码文献标志码：：A doi：10.11877/j.issn.1672-1535.2021.19.05.02乳腺癌是女性常见的一种恶性肿瘤，其发病率在多数发达国家中居女性常见恶性肿瘤的前几位[1]。
近年来中国乳腺癌的发病率呈上升趋势，在中国沿海地区乳腺癌的发病率增长较快[2]。
临床对乳腺癌的综合治疗方法包括外科手术切除病灶或全乳根治术、化疗、靶向治疗、内分泌治疗等。
乳腺癌是一种激素依赖性全身性疾病。
乳腺癌患者中激素受体阳性者约占70%[3]。
因此，辅助内分泌治疗在乳腺癌综合治疗中具有重要地位[4-5]。
他莫昔芬又称三苯氧胺，是在临床中使用多年的乳腺癌内分泌治疗药物。
来曲唑等第3代芳香化酶抑制剂是最常见的辅助内分泌治疗药物，其他第3代芳香化酶抑制剂还包括阿那曲唑、依西美坦[6]。
靶向篇--PIK3CA介绍、相关治疗药物及临床研究
作者简介邱⽴新，就职于复旦⼤学附属肿瘤医院肿瘤内科。
主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。
创办了肿瘤科普公众号“邱⽴新医⽣（qiulixinyisheng）”。
在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论⽂65篇，累计影响因⼦约300 分，其中第⼀或并列第⼀作者SCI论⽂40篇，累计影响影⼦约180分。
副主编《赢在论⽂*术篇》、参编《实⽤循证医学⽅法学》。
负责国家⾃然科学基⾦、中国临床肿瘤学科学基⾦等。
获得教育部科技进步⼆等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院⾸届青年学者论坛⼆等奖等。
实，PIK3CA突变在许多不同类型的实体肿瘤中均存在，其中，发现概率较⾼的主要有：肺癌、结直肠癌和乳腺癌。
各癌种突变情况肺癌在⾮⼩细胞肺癌中，不同病理类型的PIK3CA突变频率为不尽相同，约为：鳞癌3.9%、腺癌2.7%。
有意思的是，PIK3CA突变与EGFR突变、KRAS突变可能同时存在。
并且，有部分研究表明，PIK3CA突变可能与患者服⽤EGFR-TKIs后的⽆进展⽣存期（PFS）降低和总⽣存期（OS）缩短具有相关性。
最新的研究显⽰，PIK3CA在NSCLC的原发灶和其转移灶均呈过表达，主要是扩增和突变的形式，并随着AKT活性的增强，呈现共表达的特点。
总的来说，PIK3CA基因突变可能预测患者预后，但仍需要更多的研究数据来加以佐证。
结直肠癌PIK3CA基因在结直肠癌中的突变率，约15-20%，且往往与KRAS、NRAS、BRAF发⽣交叉突变。
既往发表的荟萃分析研究结果显⽰PIK3CA突变的患者相对于野⽣型的患者化疗客观有效率（ORR）明显降低，并且有较差PFS及OS的趋势。
PIK3CA突变的CRC患者使⽤阿司匹林者能够显著延长总⽣存时间，⽽PIK3CA 野⽣型者，则⽆受益。
乳腺癌PIK3CA基因突变在乳腺癌中发⽣率约为30%，在ER+/HER2-乳腺癌中，PI3K/AKT通路常被异常激活，该通路中的PIK3CA，PIK3R1等基因存在⾼频突变。
PI3K抑制剂在乳腺癌治疗中的应用现状
象 ［４］ 。 本文将 总 结 ＰＡＭ 信 号 通 路 作 用 机 制 以 及
ＰＩ３Ｋ 抑制剂在不同亚型乳腺癌治疗中的应用现状，
以期为不同亚型乳腺癌提供靶向治疗方案。
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中国肿瘤外科杂志 ２０２１ 年 ６ 月第 １３ 卷第 ３ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ， Ｊｕｎｅ ２０２１，Ｖｏｌ．１３，Ｎｏ．３
ＥＲ ＋ ＭＣＦ⁃７ 细 胞 系） 的 生 长 来 发 挥 协 同 作 用［１３］ 。
ＢＥＺ⁃２３５ 与自噬抑制剂的结合，这些组合导致乳腺癌
细胞增殖抑制和凋亡增加［１４］ 。
族酶，ⅠＡ 类 ＰＩ３Ｋ 是一组由催化亚基 ｐ１１０（ ｐ１１０α、
３ ＰＩ３Ｋ 抑制剂与乳腺癌
ｐ８５β、ｐ８５γ、ｐ５０α 和 ｐ５５α） 组成的异二聚体，其中催
２ ＰＩ３Ｋ 抑制剂
鉴于 ＰＩ３Ｋ 通路的过度激活是乳腺癌最常见的信
雌激素受体（ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ， ＥＲ） 信号传导是乳
乳腺 癌 病 例 为 激 素 受 体 阳 性 （ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ⁃
ｐｏｓｉｔｉｖｅ，ＨＲ）［即雌激素受体和 ／ 或孕酮受体（ ｐｒｏｇｅｓ⁃
ｔｅｒｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ， ＰＲ）］。 靶向雌激素作用的内分泌疗
法（ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ，ＥＴｓ） 大大降低了乳腺癌的死
亡率。 然而，它们的功效受到天然和获得性内分泌抗
性的限制［１５］ 。 例如，使用他莫昔芬的患者中有 １ ／ ３
最终将在 １５ 年内因内分泌耐药性晚期肿瘤复发；在
ｃｏｍｍｏｎ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ， ｗｈｉｃｈ ｍａｋｅｓ ｔｈｉｓ ｐａｔｈｗａｙ ａ ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ． Ａ ｖａｒｉｅｔｙ ｏｆ
盘点2020上市的抗体新药-（1）Eptinezumab
盘点2020上市的抗体新药-（1）Eptinezumab2020年2月21日，FDA批准了Eptinezumab-jjmr （简称Eptinezumab，商品名VYEPTI ™）用于预防成人偏头痛。
这是第一个用于预防偏头痛的静脉（IV）治疗方法，也是用于预防偏头痛的新型单克隆抗体中的最新方法。
偏头痛是由三叉神经血管系统异常引起的神经血管疾病，引起疼痛和周围神经末梢释放血管活性神经肽，其中包括血管舒张剂-降钙素基因相关肽（CGRP）。
有大量有证据表明CGRP在偏头痛的病理生理过程中发挥重要作用。
Eptinezumab是一种人源化单克隆抗体，与CGRP配体结合并阻断其与内源性受体的相互作用，由Alder BioPharmaceuticals开发。
这项批准是基于两项III期临床试验（发作性偏头痛中的PROMISE-1 和慢性偏头痛中的PROMISE -2）的积极数据结果。
这些试验证明了Eptinezumab 的有效性和安全性。
主要终点是1-3个月内平均每月偏头痛天数（MMD）相对于基线的变化。
药效学与药代动力学Eptinezumab是一种人源化IgG亚型的单克隆抗体（分子量≈143 kD），通过重组DNA技术由毕赤酵母细胞表达。
在健康人和发作性偏头痛（EM）以及慢性偏头痛的患者（CM）的I期临床实验中（总n = 2123），Eptinezumab单剂量10–1000 mg药代爬坡呈线性梯度，在输注30分钟或1小时后达到Cmax。
Eptinezumab每3个月注射1次，每剂量100-300mg，在首次给药后药物血浆浓度达到稳态，Eptinezumab的中心分布量（Vc）约为3.7 L，体内的清除率约为0.0062 L/h，半衰期约为27天。
Eptinezumab可选择性地与CGRP配体的α形式和β形式结合，亲和力可达皮摩尔水平（分别为4和3 pmol/L），从而防止CGRP激活受体。
它起效快，半衰期长，可以快速地与CGRP结合，并且拥有极慢的解离速率，其确切的作用机制目前尚不清楚。
PIK3CA突变的再思考
PIK3CA突变的再思考编译：oyasimi来源：肿瘤资讯在ER+/HER2-乳腺癌中，PI3K/AKT通路常被异常激活，该通路中的PIK3CA，PIK3R1等基因存在高频突变，近年来国内外的学者致力于绘制乳腺癌中的PI3K通路图谱。
本文主要介绍了Luen等人对BIG1-98研究进行了再分析，通过测序，对PI3K通路进行了研究，并就PIK3CA突变这一生物标志物的来处与归处进行了分析与探讨。
2018ASCO，PIK3CA突变靶向药物Taselisib的III期临床试验公布了阳性结果，在这个背景下，对PIK3CA突变作为生物标志物的价值进行重新思考，显得尤为重要。
尚无明确生物标记物可用于指导乳腺癌的AI治疗策略选择辅助内分泌治疗是I-III期激素受体阳性乳腺癌的标准治疗之一。
辅助内分泌的治疗目的为改善患者的DFS与提高患者OS，具体治疗策略因人而异，包括5-10年三苯氧胺（TAM），5-10年的芳香化酶抑制剂（AI），或三苯氧胺2-5年后序贯3年或以上的芳香化酶抑制剂。
临床试验证明AI联合TAM对比AI仅获得较小的DFS获益。
因此，指南多推荐AI作为绝经后乳腺癌患者的辅助内分泌治疗选择，绝经前的高危乳腺癌也可考虑AI联合卵巢抑制的方案。
在对辅助内分泌治疗研究的过程中，发现了一些具有较好预测价值的生物标志物，如激素受体表达状态等，在内分泌策略选择中还需考虑绝经状态、骨骼健康和并发症等因素。
但还未发现对内分泌策略选择有明确指导作用的生物标志物。
BIG1-98研究的再分析BIG1-98试验将8010例绝经后HR+乳腺癌随机化后分入4个5年治疗组，分别予以三苯氧胺，来曲唑，三苯氧胺序贯来曲唑，来曲唑序贯三苯氧胺的治疗，该试验对初始接受三苯氧胺及初始接受来曲唑的两组人群进行了对比，中位随访时间为8.1年，随访期间出现841例复发，5年DFS在初始使用来曲唑的乳腺癌中显著提高（84% vs.81.4%; HR 0.81; 95%CI, 0.70-0.93,P=0.003）。
乳腺癌CDK46抑制剂哌柏西利，...
乳腺癌CDK46抑制剂哌柏西利，...CDK4/6也成为了各大企业争相布局的热门靶点，除了哌柏西利，2020年12月，唯择®（阿贝西利，玻玛西林）在中国获得批准，成为国内获批的第二款CDK4/6抑制剂，该药用于治疗HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌：（1）与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗；（2）与氟维司群联合用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者。
基于此，虽然今年无缘医保，但自2021年1月18日起，哌柏西利降价，125mg21粒每瓶售价从29799元降至13667元，降幅超50%。
哌柏西利——无进展生存期延长了一倍！这项临床试验招募了666名没有接受过系统性治疗ER阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者。
患者分成2组，一组接受哌柏西利+来曲唑治疗，另一组接受安慰剂+来曲唑治疗。
治疗结果是：哌柏西利+来曲唑治疗，患者的中位无进展生存期为24.8个月，而对照组仅有14.5个月，哌柏西利组延长了10个月！患者的客观缓解率对比是55.3% VS 44.4%。
那么哌柏西利对亚洲患者的疗效怎么样？哌柏西利+来曲唑治疗组，患者的中位无进展生存期超过2年，达到25.7个月。
安慰剂+来曲唑治疗组，患者的中位无进展生存期是13.9个月，哌柏西利组延长了11个月，接近一倍！哌柏西利耐药后还有办法吗？Alpelisib——首个FDA批准的PI3Kα抑制剂终于出现了。
Alpelisib是特异性选择的PI3K抑制剂，能够特异性靶向PI3Kα亚型，不仅疗效好，而且副作用较低、患者耐受性佳。
一项全球性III期临床研究——SOLAR-1研究证实：在PIK3CA突变患者中，Alpelisib联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群，显著延长患者的无进展生存期（PFS）近一倍，且安全性良好。
研究结果显示，在PIK3CA突变队列，Alpelisib 氟维司群治疗组中位PFS（mPFS）为11个月，而氟维司群单药组为5.7个月。
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（责任编辑：王昌栋）
FDA批准首种用于治疗乳腺癌的PI3K抑制剂Piqray（alpelisib）
美国FDA于2019年5月24日批准诺华制药公司（Novartis）的Piqray（alpelisib；CAS登记号1217486-61-7）片剂与内分泌治疗药物氟维司群（fulvestrant，CAS登记号129453-61-8）联用治疗激素受体（HＲ）阳性、HEＲ2（human epidermal growth factor receptor2，人表皮生长因子受体2）阴性、PIK3CA基因变异型晚期或转移性乳腺癌，适用于经内分泌药（如芳香化酶抑制剂）治疗无效的男性及绝经后女性患者。
FDA同时还批准了QIAGEN公司（QIAGEN Manchester，Ltd．）生产的一种名为PIK3CAＲGQ PCＲKit的检测试剂盒用于检测患者是否携带PIK3CA 基因突变，只有经检测具有PIK3CA基因变异特征的患者才可使用Piqray（alpelisib）进行治疗。
晚期/转移性乳腺癌患者肿瘤已扩散到乳腺以外的其他器官，通常是骨骼、肺部、肝脏或大脑。
转移性乳腺癌的治疗目的在于维持或改善患者的生活质量，延长生存时间。
激素受体（HＲ）阳性乳腺癌患者可以单独采用抗激素疗法（也称内分泌疗法）进行治疗，或者采用抗激素疗法与其他药物（化疗药物）联合用药进行治疗。
Piqray（alpelisib）是一种新分子实体（new molecular entity，NME）类新药（new drug application，NDA），也是FDA 批准首种用于治疗乳腺癌的PI3K抑制剂。
Piqray的有效性经1项名为SOLAＲ-1的随机临床试验得到验证。
该项试验共招募了572名HＲ阳性、HEＲ2阴性的男性及绝经后女性晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者的乳腺癌肿瘤在接受芳香化酶抑制剂治疗期间或治疗之后继续发生进展（即治疗无效）。
结果表明，携带PIK3CA基因突变的患者在接受Piqray与氟维司群联合用药治疗可显著延长无进展生存期（progression-free survival，PFS），中位PFS为11个月，而对照组仅为5．7个月。
Piqray常见的毒副作用有血糖水平升高、肌酐水平升高、腹泻、皮疹、淋巴细胞减少、肝酶水平升高、恶心、疲倦、血红细胞减少（贫血）、胰脂肪酶升高、食欲减退、口腔炎、呕吐、体重下降、低血钙、aPTT延长（即凝血时间比正常的要长）、脱发等。
在患者服用Piqray时，医生应注意监测其严重过敏反应（不耐受）情况。
此外，患者可能发生严重的皮肤反应，如导致皮肤或黏膜（如嘴唇和牙龈）等脱皮或起泡的皮疹。
对于有严重皮肤反应病史（如Stevens-Johnson综合征、多形性红斑、中毒性表皮坏死松解症）的患者，不建议给予Piqray治疗。
有服用Piqray的患者曾出现过严重高血糖，1型糖尿病患者和血糖控制不良的2型糖尿病患者服用Piqray的安全性尚未经临床试验验证。
建议医生在患者开始使用Piqray治疗前对其进行空腹血糖和HbA1c检查，并在治疗期间对其血糖水平进行监测。
FDA在审批Piqray时采用了优先审评审批程序（PriorityＲeview designation）。
（来源：美国FDA政府公告，2019-05-24夏训明编译）474广东药科大学学报第35卷。