糖皮质激素在肾脏病中的应用ppt课件

糖皮质激素的问世－
一个新的治疗时代的开始
肯達爾 Edward Calvin Kendall
(1886—1972) 美國Mayo Clinic
賴希斯坦因 Tadeus Reichstein
( 1897—1996) 瑞士巴塞爾大學
亨奇
Philip Showalter Hench (1896—1965）
甲泼尼龙/CsA 19例 泼尼松龙/CsA 23例 • CsA的剂量和谷浓度无差异 • 随访24-84月
移植肾存活率比较
• 甲泼尼龙组 肾丢失 亲属肾 0， 尸体肾 20%
• 泼尼松龙组
42.9%
50%
p <0.05
• 甲泼尼龙剂量显著低于 泼尼松龙
• CsA及其谷浓度两组间 无差异
• 甲泼尼龙组血肌酐 和尿素氮浓度均略 低于泼尼松龙组
副作用比较
• 糖皮质激素的定义 • 药理作用和作用机制 • 药代动力学 • 分类和选择 • 临床应用注意事项 • 用药方法 • 在肾脏病的应用
有以下情况一般不使用 糖皮质激素
• 活动性消化性溃疡 • 肝硬化和门脉高压引
起的消化道大出血 • 新近接受胃肠吻合术
有以下情况时应严格掌 握指征
• 严重感染(病毒、细 菌、真菌和活动性结 核等)
• 糖皮质激素（Glucocorticoid,GC） • 由肾上腺皮质束状带合成和分泌包括一
类激素 • 化学结构特征是具有21个碳原子的典型
的固醇结构，其代表是皮质醇
糖皮质激素的合成
胆固醇
雄激素样类固醇
皮质类固醇
糖代谢 免疫 炎症
糖皮质激素 盐皮质激素 水、电解质代谢
• 糖皮质激素的定义 • 药理作用和作用机制 • 药代动力学 • 分类和选择 • 临床应用注意事项 • 用药方法 • 在肾脏病的应用
达作用靶位
- 组织渗透, 靶器 官浓度高
迅速起效、增加抗 甲基泼尼松龙 炎活性
甲泼尼龙的分子结构特点及意义
3
O
H O 11
CH3 9
19
6
CH3
21 CH2OH
20 C=O CH3
17 16
O H
C1=C2双键－增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱 糖皮质激素活性增加
C6甲基化 －迅速起效 C9未氟化 －HPA轴抑制弱
糖皮质激素的代谢
• 可的松和泼尼松在肝脏代谢为活性产物——氢 化可的松和泼尼松龙
分子结构改变对糖皮质激素作用的影响很大 如:C 1 = C2双键结构, C 11羟基基团, C 6甲基基团, C 9氟化
盐皮质激素性质 糖皮质激素性质
需肝脏转化 生物学强度
蛋白结合 跨膜能力
代谢转化速度 致糖尿病效应
Prednisolone
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 40 43 46 49 52 55 58 61 64 67 70 73 76 79
时间(天)
由于泼尼松龙的复杂的药代动力学特性， 要获得预期的浓度而估计剂量是非常困难的.当 同时用雌激素治疗时情况会变得进一步复杂化 (绝经后女性)
的合成和分泌，具有24小时的生物节律，凌晨 血浆内浓度最低，随后血浓度升高，上午8点 左右血浓度最高
ห้องสมุดไป่ตู้
糖皮质激素分泌的调节
下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴（HPA）
CRH
ACTH
GC
内源性糖皮质激素的昼夜节律
不同糖皮质激素制剂的比较
抗炎
作用
考的松
0.8
氢化考的松 1.0
泼尼松
3.5
泼尼松龙 4.0
甲泼尼龙 5.0
甲泼尼龙的作用特点
• 甲泼尼龙的血浆清除率稳定，不会随时间的延 长而增加，而泼尼松龙的血浆清除率随着用药 时间的延长而明显增加，因此长期用药时有效 血药浓度下降
药物清除
由于酶的激活，泼尼松龙的清除随着用药时间的延长而增
加，而甲泼尼龙无此现象
1
0.9
0.8
Methylprednisolone
0.7
作用部位效应 排泄速度
糖皮质激素的基本结构及变异
C11位羟基化 - 具有抗炎作用 - 若为酮基则需在肝脏内转化 - 肝功能不全时则不能转化
无需经肝脏转化直接起效
C1=C2双键结构 - 糖皮质激素作用 - 盐皮质激素作用 加强抗炎活性
3
O
H O 11
CH3 9 F
19
6
C6甲基化 - 亲脂性,快速到达作用靶位 - 组织渗透, 靶器官浓度高
• 免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制，免 疫调节或免疫抑制是治疗这些肾脏疾病的基础
• 1935年发现第一个糖皮质激素可的松，1949年 应用于临床
• 糖皮质激素的种类较多，且不断增多 • 抗炎和免疫抑制作用确切而强大，在肾脏病临
床治疗中应用甚广
• 糖皮质激素的应用应有严格的指征，使用不当 会造成严重的副作用，因此有必要规范糖皮质 激素的使用
药理作用
• 糖皮质激素作用广泛而复杂 • 随剂量不同而有差异
√生理情况下所分泌的糖皮质激素主要 影响物质代谢过程
√超生理剂量的糖皮质激素尚有抗炎、 免疫抑制等药理作用
药理作用
对代谢的影响 •糖
√抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进糖元异生 √血糖升高，糖耐量下降
• 蛋白质
√抑制合成，促进分解 √皮肤变薄，伤口不易愈合 √肌肉质量减少，肌萎缩 √骨基质减少，骨质疏松，儿童骨骼发育停滞
性物质释放减少 • 减少巨噬细胞和粒细胞与受损的毛细血管内皮的粘连，
抑制趋化因子的产生 • 干扰巨噬细胞吞噬抗原及其在细胞内的转化。抑制磷
脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成减少 • 阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化。抑制中
性蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的作用
免疫抑制作用——T细胞
• 引起T 细胞减少
曲安西龙 5.0
倍他米松 25
地塞米松 30
等效 半衰期 作用时间
剂量 （min） （h）
25 30
8~12
20 90
8~12
5 60
12~36
5 200
12~36
4 180
12~36
4 120~>300 12~36
0.60 100~300 36~54
0.75 100~300 36~54
保钠 作用
2.0 2.0 1.0 1.0 0 0 0 0
肌肉毒性少 C11羟基化 －无需肝脏转化， 减
轻肝脏负担
甲泼尼龙的作用特点
• C6甲基化，亲脂性增强，组织渗透性提高，能 快速到达作用部位
穿透血脑屏障的能力
穿透血脑屏障的能力依次为： 甲泼尼龙，地塞米松和氢化可的松
穿透血脑屏障所需时间* 甲泼尼龙(甲强龙) 地塞米松
30分钟－ 6小时 24小时－72小时
受体介导的直接作用---对NFκB 的作用
受体介导的直接作用---对NFκB 的作用
• GR直接与亚单位P65结合 • GR与GRE结合并促进IκB的表达
作用机制
• 受体介导的基因效应---经典途径
泼尼松10-12mol/L
• 受体介导的非基因效应
泼尼松10-9mol/L， > 200mg/d
Kenneth J, Murray, M.D.,Ph.D. Current Trends in the Management of Primary Brain Tumors 神经外科 杂志学 1996
甲泼尼龙的作用特点
为活性药物，不需经肝脏转化，肝脏病时使用 √ 不增加肝脏负担 √ 不会因肝脏转化减少而影响其疗效
T细胞再分布至骨髓 凋亡——未成熟、新活化细胞
• 抑制T 细胞的抗原递呈
抑制巨噬细胞合成IL-1 抑制MHC II类抗原的表达
• 抑制T 细胞的活化
抑制IL-2的合成和作用 抑制IL-3、4、6和干扰素等
免疫抑制作用——B细胞
• 在 B 细胞受刺激前或刚受刺激时，能抑制 B 细 胞的增殖
• 大剂量时抑制抗体的产生、促进抗体降解 对 B 细胞的作用相对较弱
迅速起效、增加抗炎活性
CH3
21 CH2OH
20 C=O CH3
17 16
O H
C9位氟化 - 抗炎活性 - 对HPA轴的抑制 - 肌肉毒性 同时增加疗效和副作用
C11位羟基化
- 才具有抗炎作用 - 若为酮基则需在肝脏内转化 - 肝功能不全时则不能转化
无需经肝脏转化直接起效
3
O
O
11
CH3
9
• 细胞膜受体(mGR)介导的生化效应
泼尼松10-4mol/L
• 大剂量糖皮质激素与低亲和力受体
• 糖皮质激素的定义 • 药理作用和作用机制 • 药代动力学 • 分类和选择 • 临床应用注意事项 • 用药方法 • 在肾脏病的应用
合成和分泌的负反馈调节
• 正常情况下，人体每天合成和分泌20mg皮质醇 • 通过下丘脑-垂体轴（HPA）调节内源性皮质醇
与泼尼松比较，美卓乐（甲泼尼龙片）具有 线性药代动力学特点，更稳定可靠
与强的松比较，美卓乐 血浆蛋白结合率呈线性，稳定1
游离部分AUC / 总剂量AUC
0.25 0.2
0.15 0.1
0.05 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110
剂量(mg)
美卓乐 泼尼松
1. Rohatagi S. et al. J. Clin. Pharmacol. 1997;37:916-925
J Clin Pharmacol，1997
甲泼尼龙的作用特点
• 根据其半衰期和作用时间，比较适用于 每天用药一次
中效制剂：甲泼尼龙
对HPA周的抑制作用弱，服药24小时后即恢复正常
甲泼尼龙的作用特点
• 盐皮质激素样作用弱，水钠潴留副作用较小
泼尼松龙和甲泼尼龙在肾移植中应用的比较
• 42例肾移植患者 • 非随机分组
药理作用
• 脂肪
√促进脂肪分解，使血浆中游离脂肪酸浓度升高 √脂肪再分布：四肢脂肪减少，面部和躯干脂肪增多
“满月脸”、“水牛背”
• 水电解质
√水、钠排泄减少 √钾、钙排泄增多
以上作用与剂量、疗程、药物种类和用药 方法等有关
药理作用
抗炎和免疫抑制作用 对炎症过程的各个阶段几乎均有作用
• 抑制IL2等的合成，从而阻止T细胞的活化 • 降低毛细血管通透性，促使水肿消退及组织中各种活
19
6
泼尼松
21 CH2OH
20 C=O
CH3
OH
17 16
C1=C2双键结构
- 糖皮质激素作用 - 盐皮质激素作用
加强抗炎活性
3
O
H
O
11
CH3
9
19
6
CH3
3
O
H O
11
CH3
9
19
2 CH2OH
1
20 C=O
CH3
OH
17 16
6
泼尼松龙
2 CH2OH
1
20 C=O
CH3
OH
17 16
C6甲基化 - 亲脂性,快速到
甲泼尼龙的作用特点
• 与蛋白的结合为一种恒定的线性关系，在11000mg剂量时，游离部分始终与剂量成正比。 因此可以预测激素剂量的改变而带来的血浆游 离糖皮质激素的变化，并进一步预估对患者病 情所带来的影响
• 泼尼松龙在10mg以下时与蛋白的结合为非线性 关系，在低剂量时与蛋白的结合较多，游离活 性药物较少
710 190
氢化可的松 泼尼松 泼尼松龙 甲泼尼龙
去炎松 比塞米松
2℃状态下胎儿肺细胞中糖皮质激素受体亲和力
1、糖皮质激素的抗炎作用机制提示GC必须与细胞内存在于胞浆和胞核中的GC受体结合后才能起到激活受体的 作用《培训手册》 * data from PNU file
2、甲泼尼龙比泼尼松龙有更强的支气管肺泡的渗透能力 J Allergy Clin Immunol 1989 3、甲泼尼龙比泼尼松龙在肺内有更高的浓度 Am Rev Resp Dis 1991
甲泼尼龙的作用特点
• 与血浆蛋白的结合较少，血浆游离成分 较多，而只有游离的糖皮质激素才有药 理学活性，因此有效药物浓度较高，有 利于快速发挥作用
• 与受体的亲和力最高，而糖皮质激素的 抗炎和免疫调节等作用是通过糖皮质激 素受体介导的
常用糖皮质激素药理学特性比较
1190
受
体
亲
220
和 100
力 5
作用机制
• 受体介导的基因效应---经典途径 • 受体介导的非基因效应 • 细胞膜受体(mGR)介导的生化效应 • 大剂量糖皮质激素与低亲和力受体
受体介导的基因效应
GC与GR结合 • 直接作用
GR与GRE结合 • 间接作用
GR干扰其它转录因子的活性，调节靶基因 的转录， 发挥抗炎和免疫抑制作用
糖皮质激素受体介导的直接作用
• 严重的骨质疏松 • 严重糖尿病 • 严重高血压 • 精神病 • 青光眼 • 病毒性肝炎
• 糖皮质激素的定义 • 药理作用和作用机制 • 药代动力学 • 分类和选择 • 临床应用注意事项 • 用药方法 • 在肾脏病的应用
美國 Mayo Clinic
• 糖皮质激素的定义 • 药理作用和作用机制 • 药代动力学 • 分类和选择 • 临床应用注意事项 • 用药方法 • 在肾脏病的应用
• 糖皮质激素的定义 • 药理作用和作用机制 • 药代动力学 • 分类和选择 • 临床应用注意事项 • 用药方法 • 在肾脏病的应用
糖皮质激素的定义