病理生理学：5-糖代谢紊乱
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44
5. 眼晶状体：白内障 6. 其他器官、系统 (1)皮肤：萎缩性棕色斑、皮疹样黄瘤 (2)骨和关节的病变：关节损伤、骨质疏松
高
血
骨
糖
质
视
疏
网
松
膜
线
病
变
45
X
高血糖对机体功能的影响
46
三、高血糖症防治的病理生理基础
糖尿病治疗的五架马车： 健康教育、饮食、运动、药物、心理
第三节 低血糖症(Hypoglycemia)
2.受体缺陷
✓细胞膜上胰岛素受体(IR)功能下降，或数量减少 ✓不能与INS正常结合，INS不能发挥作用
(1)IR异常：
胰岛素受体基因(IRG)突变，受体减少或活性下降
(2)IR抗体形成：
竞争性抑制INS与受体的结合
3.受体后缺陷：胰岛素信号转导障碍是胰岛素 抵抗和高糖血症的主要机制
信号传递引起蛋白质交联、磷酸化与脱磷酸化以及酶促反应
✓ 可引起高血糖症。 ✓ 血液中胰岛素含量可正常或高于正常 ✓ 与遗传缺陷密切相关。分为受体前、受体和受体后三
个水平
1.受体前缺陷：胰岛素生物活性下降
(1)胰岛素基因突变 ➢ INS基因表达是个复杂的网络体系 ➢ INS基因点突变→INS一级结构改变→胰岛素原
转变成胰岛素不完全→与受体结合能力或生物 活性降低 (2)胰岛素抗体形成： 内源性抗体：β细胞破坏产生的 外源性抗体：与治疗的胰岛素制剂纯度有关
抑制邻近的胰岛细胞分泌 ➢PP细胞：少----胰多肽，
抑制胃肠运动、胰液分泌及胆囊收缩
胰岛(pancreas islet)--胰腺内分泌部
外分
D
泌部
A
B
外分 泌部
(一)胰岛素
➢ 由胰岛β细胞分泌 ➢ 体内唯一降低血糖水平的激素 ➢ 51个氨基酸组成的双链(A、B链)蛋白激素
➢ 成人胰岛素的分泌量约40-50∪/d ➢ 空腹状态下血清胰岛素水平约10ng/dL
➢细胞毒性T淋巴细胞对胰岛细胞特殊抗原产生的 破坏作用
➢激活的T淋巴细胞使辅助性T淋巴细胞分泌各种自 身抗体
➢激活的T淋巴细胞、巨噬细胞释放细胞因子 IL-1：抑制β细胞分泌 TNF-α,IFN：诱导Ⅱ类抗原表达
(2)自身抗体形成：1型DM
➢ 抗胰岛细胞抗体（ICA） ➢ 胰岛素自身抗体（IAA）：阻止胰岛素发挥作用 ➢ 抗谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）:干扰合成与分泌 ➢ 抗酪氨酸磷酸酶抗体（IA-2）
一、病因与发病机制
(一)胰岛素分泌障碍 (二)胰岛素抵抗 (三)胰高血糖素分泌失调 (四)其他因素
(一)胰岛素分泌障碍
遗传因素 环境因素 自身免疫因素
胰岛β细胞结构与功能损害
胰岛B细胞(免疫组化，辣根过氧化物酶标记)
1.免疫因素是关键环节：
导致胰岛β细胞进行性损害，胰岛素分泌不足
(1)细胞免疫异常更为重要
主要依靠激素的调节 降低血糖：胰岛素
升高血糖：胰高血糖素、肾上腺素(几分钟) 糖皮质激素、生长激素(3-4h)
糖代谢调节的精细机制，使血糖水平 不会出现大的波动和持续升高。
5
图4A 胰腺光镜像(示胰小叶, ↑胰岛)
胰岛(pancreas islet)--胰腺内分泌部
➢分散于腺泡之间的大小不等的浅色细胞团 ➢A细胞(α)：25%---- 胰高血糖素 ➢B细胞(β)：60~70%----胰岛素 ➢D细胞(δ)：10%----生长抑素，
➢ Tc细胞相关性抗原4(CTLA-4)基因：
调节T细胞增生与凋亡
➢ 叉头蛋白3(FoxP3)基因：
诱导自身免疫耐受，防止自身免疫性反应。 FoxP3突变的新生儿几天内即可发生1型DM
➢ 胸腺胰岛素基因：
位于胰岛素启动区内，影响胸腺中胰岛素基因表达
3.环境因素
以病毒感染最为重要
(1)病毒感染：激发β细胞自身免疫反应 柯萨奇B4、巨细胞、腮腺炎、肝炎、风疹病毒等 1)直接破坏β细胞 2)作用于免疫系统 (抗原) 3)分子模拟作用或刺激T细胞
9
(一)胰岛素
➢ 体内唯一降低血糖水平的激素
促进葡萄糖转运和利用：促进组织细胞摄取葡萄糖 调节糖原的合成，抑制糖原分解 加快糖的有氧氧化 抑制肝内糖异生 ➢ 促进脂肪合成，抑制脂肪分解 ➢ 促进蛋白质的合成 ➢ 促进机体的生长
(二)胰高血糖素
➢ 由胰岛α细胞分泌 ➢ 体内促进分解代谢的（升高血糖水平）主要激素 ➢ 血清中的浓度为50~100ng/L ➢ 主要在肝内降解失活
➢急性脑缺血损伤 机制：1)缺血缺氧 2)细胞外谷氨酸盐积聚 3)脑血管内皮损伤
41
2. 神经系统
42
3. 免疫系统：吞噬细胞功能降低
➢ 机制： (1)黏附、趋化、吞噬和杀菌减弱 (2)血中超氧化物水平增高，氧化损伤
43
4. 血液系统：血液凝固性增高，血栓形成
➢ 机制： (1)PAI-1活性增加，PA活性降低 (2)糖代谢紊乱，血黏度增高 (3)血液高渗，血黏度的升高 (4)能耗增加，供能减少
39
(二)多系统损害 1. 心血管系统
➢心肌细胞凋亡，心肌损伤 ➢内皮细胞损伤 ➢血黏滞度增加 ➢血管基底膜增厚：
微血管病变：视网膜病、肾病 小血管病变：心脏疾病 外周血管病变：肢端坏疽 大血管病变：动脉粥样硬化
40
2. 神经系统
➢神经病变：外周神经、自主神经病变 机制：代谢改变；渗透压张力改变
13
(四)肾上腺素 ——强有力的升血糖激素
➢ 通过肝和肌肉的细胞膜受体、cAMP、蛋白激 酶级联激活磷酸化酶，加速糖原分解。
➢ 主要在应激状态下发挥调节作用。
第二节 高血糖症
高血糖症：空腹血糖>6.9mmol/L（125mg/dl） 尿糖：血糖高于肾阈值9.0mmol/L（160mg/dl）
15
第五章 糖代谢紊乱
(Glucose metabolism disorders)
1
病例
患者男，40岁，多食、多饮、消瘦2个月。
患者2个月前无明显诱因逐渐食量由每天 450g增加到800g，体重减轻3kg，伴口渴多 饮、尿量增多。查体无异常。实验室检查： 尿糖（++），空腹血糖 10.78mmol/L。
(2)化学损伤：四氧嘧啶、喷他林 1)直接毒性作用，破坏β细胞 2)通过-SH基因致β细胞溶解并诱导自身免疫损伤
(3)饮食因素： ✓ 针对携带HLA DQ/DR易感基因的敏感个体 ✓ 如牛奶蛋白与β细胞表面抗原交叉免疫
(二)胰岛素抵抗
✓ INS作用的靶组织和靶器官(主要是肝脏、肌肉和脂肪 组织)对INS生物作用的敏感性降低。
概述
血糖水平：血液中的葡萄糖浓度。 正常值：3.89～6.11mmol/L
或 70-110mg/dl
一、血糖来源和去路
食 物 糖 消化，
吸收
氧化
CO2 + H2O
分解
肝糖原 分解
糖异生
非糖物质
血 糖原合成 肝/肌糖原 糖 磷酸戊糖途径等
其他糖
脂类、氨基酸合成代谢
脂肪、氨基酸
二、血糖水平的调节
1(GLP-1)受体双活化异常 IRG调节β细胞cAMP生成，加速肝糖原脂肪分解及 糖异生，减少INS分泌 4.胰岛α细胞的胰岛素抵抗：信号通路受损
FFA增加，脂毒性导致细胞氧化应激
(四)其他因素
➢ 肝源性：糖耐量减退 肝硬化、急慢性肝炎、脂肪肝等
➢ 肾源性：肝糖原分解、肾糖阈改变 尿毒症、肾小球硬化等
➢ 应激性：儿茶酚胺、GC、IRG ➢ 内分泌性：INS拮抗激素--AD、GC、HGH
肢端肥大症、嗜铬细胞瘤、甲亢、库欣综合征 ➢ 妊娠性：雌激素、孕酮、催乳素等 ➢ 药物性：rhGH、他克莫司 ➢ 其他：肥胖、高脂血症、有机磷中毒、肌病
二、高血糖对机体的影响
38
(一)代谢紊乱： 渗透性脱水和糖尿、酮症酸中毒
➢ 低血糖 ：空腹血糖浓度低于
2.8mmol/L(50mg/dl) ➢ 低血糖症：血糖浓度降低、交感
神经兴奋、脑细胞缺氧 ➢ 临床：出现头晕、倦怠无力、心
悸等症状，严重时出现昏迷，称 为低血糖休克
一、低血糖症的病因和机制
50
二、低血糖对机体的影响：
头部MRI
NS为主，尤其是交感神经和脑部
51
三、低血糖防治的病理生理基础
胰岛素抵抗的机制
基因缺陷(遗传性)
环境因素(获得性)
受体前缺陷
受体缺陷
受体后缺陷
胰岛素基 胰岛素抗体 胰岛素受体
因突变
形成
异常
胰岛素受体 抗体形成
胰岛素信号 转导障碍
胰岛素抵抗
(三)胰高血糖素（IRG）分泌失调
1.IRG分泌的抑制机制受损：胰岛素缺乏 2.胰岛α细胞对葡萄糖敏感性下降：高血糖 3.IRG对β细胞的作用异常：IRG受体、IRG样肽
(二)胰高血糖素
① 促进肝糖原分解，抑制糖原合成
② 抑制酵解途径，促进糖异生 ③ 促进脂肪分解
(三)糖皮质激素(GC) ——引起血糖升高，肝糖原增加
① 促进肌肉蛋白质分解，分解氨基酸转移到 肝进行糖异生
② 抑制丙酮酸的氧化脱羧，抑制肝外组织摄 取和利用葡萄糖
③允许作用：GC存在时，其他促进脂肪动员的 激素才能发挥最大效果，间接抑制周围组织 摄取葡萄糖
(3)胰岛β细胞凋亡 ➢ TNF-α,IFN-γ 诱导NOS表达,NO增加，使β细胞DNA断裂 ➢ 磷脂酶A2（PLA2）激活 ➢ Fas-FasL途径
2.遗传因素
某些基因突变可促发或加重β细胞自身免疫性损伤 ➢ 组织相容性抗原(HLA)基因：
促进胰岛素分泌障碍， DQ/DR基因决定免疫易感性
1.病因学防治 (1)积极寻找致病原因 (2)摄入足够碳水化合物 (3)避免过度疲劳及剧烈运动 2.低血糖发作时的处理原则
迅速补充葡萄糖，恢复正常血糖水平
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给生命以时间 给时间以生命
——WHO
5. 眼晶状体：白内障 6. 其他器官、系统 (1)皮肤：萎缩性棕色斑、皮疹样黄瘤 (2)骨和关节的病变：关节损伤、骨质疏松
高
血
骨
糖
质
视
疏
网
松
膜
线
病
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X
高血糖对机体功能的影响
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三、高血糖症防治的病理生理基础
糖尿病治疗的五架马车： 健康教育、饮食、运动、药物、心理
第三节 低血糖症(Hypoglycemia)
2.受体缺陷
✓细胞膜上胰岛素受体(IR)功能下降，或数量减少 ✓不能与INS正常结合，INS不能发挥作用
(1)IR异常：
胰岛素受体基因(IRG)突变，受体减少或活性下降
(2)IR抗体形成：
竞争性抑制INS与受体的结合
3.受体后缺陷：胰岛素信号转导障碍是胰岛素 抵抗和高糖血症的主要机制
信号传递引起蛋白质交联、磷酸化与脱磷酸化以及酶促反应
✓ 可引起高血糖症。 ✓ 血液中胰岛素含量可正常或高于正常 ✓ 与遗传缺陷密切相关。分为受体前、受体和受体后三
个水平
1.受体前缺陷：胰岛素生物活性下降
(1)胰岛素基因突变 ➢ INS基因表达是个复杂的网络体系 ➢ INS基因点突变→INS一级结构改变→胰岛素原
转变成胰岛素不完全→与受体结合能力或生物 活性降低 (2)胰岛素抗体形成： 内源性抗体：β细胞破坏产生的 外源性抗体：与治疗的胰岛素制剂纯度有关
抑制邻近的胰岛细胞分泌 ➢PP细胞：少----胰多肽，
抑制胃肠运动、胰液分泌及胆囊收缩
胰岛(pancreas islet)--胰腺内分泌部
外分
D
泌部
A
B
外分 泌部
(一)胰岛素
➢ 由胰岛β细胞分泌 ➢ 体内唯一降低血糖水平的激素 ➢ 51个氨基酸组成的双链(A、B链)蛋白激素
➢ 成人胰岛素的分泌量约40-50∪/d ➢ 空腹状态下血清胰岛素水平约10ng/dL
➢细胞毒性T淋巴细胞对胰岛细胞特殊抗原产生的 破坏作用
➢激活的T淋巴细胞使辅助性T淋巴细胞分泌各种自 身抗体
➢激活的T淋巴细胞、巨噬细胞释放细胞因子 IL-1：抑制β细胞分泌 TNF-α,IFN：诱导Ⅱ类抗原表达
(2)自身抗体形成：1型DM
➢ 抗胰岛细胞抗体（ICA） ➢ 胰岛素自身抗体（IAA）：阻止胰岛素发挥作用 ➢ 抗谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）:干扰合成与分泌 ➢ 抗酪氨酸磷酸酶抗体（IA-2）
一、病因与发病机制
(一)胰岛素分泌障碍 (二)胰岛素抵抗 (三)胰高血糖素分泌失调 (四)其他因素
(一)胰岛素分泌障碍
遗传因素 环境因素 自身免疫因素
胰岛β细胞结构与功能损害
胰岛B细胞(免疫组化，辣根过氧化物酶标记)
1.免疫因素是关键环节：
导致胰岛β细胞进行性损害，胰岛素分泌不足
(1)细胞免疫异常更为重要
主要依靠激素的调节 降低血糖：胰岛素
升高血糖：胰高血糖素、肾上腺素(几分钟) 糖皮质激素、生长激素(3-4h)
糖代谢调节的精细机制，使血糖水平 不会出现大的波动和持续升高。
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图4A 胰腺光镜像(示胰小叶, ↑胰岛)
胰岛(pancreas islet)--胰腺内分泌部
➢分散于腺泡之间的大小不等的浅色细胞团 ➢A细胞(α)：25%---- 胰高血糖素 ➢B细胞(β)：60~70%----胰岛素 ➢D细胞(δ)：10%----生长抑素，
➢ Tc细胞相关性抗原4(CTLA-4)基因：
调节T细胞增生与凋亡
➢ 叉头蛋白3(FoxP3)基因：
诱导自身免疫耐受，防止自身免疫性反应。 FoxP3突变的新生儿几天内即可发生1型DM
➢ 胸腺胰岛素基因：
位于胰岛素启动区内，影响胸腺中胰岛素基因表达
3.环境因素
以病毒感染最为重要
(1)病毒感染：激发β细胞自身免疫反应 柯萨奇B4、巨细胞、腮腺炎、肝炎、风疹病毒等 1)直接破坏β细胞 2)作用于免疫系统 (抗原) 3)分子模拟作用或刺激T细胞
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(一)胰岛素
➢ 体内唯一降低血糖水平的激素
促进葡萄糖转运和利用：促进组织细胞摄取葡萄糖 调节糖原的合成，抑制糖原分解 加快糖的有氧氧化 抑制肝内糖异生 ➢ 促进脂肪合成，抑制脂肪分解 ➢ 促进蛋白质的合成 ➢ 促进机体的生长
(二)胰高血糖素
➢ 由胰岛α细胞分泌 ➢ 体内促进分解代谢的（升高血糖水平）主要激素 ➢ 血清中的浓度为50~100ng/L ➢ 主要在肝内降解失活
➢急性脑缺血损伤 机制：1)缺血缺氧 2)细胞外谷氨酸盐积聚 3)脑血管内皮损伤
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2. 神经系统
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3. 免疫系统：吞噬细胞功能降低
➢ 机制： (1)黏附、趋化、吞噬和杀菌减弱 (2)血中超氧化物水平增高，氧化损伤
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4. 血液系统：血液凝固性增高，血栓形成
➢ 机制： (1)PAI-1活性增加，PA活性降低 (2)糖代谢紊乱，血黏度增高 (3)血液高渗，血黏度的升高 (4)能耗增加，供能减少
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(二)多系统损害 1. 心血管系统
➢心肌细胞凋亡，心肌损伤 ➢内皮细胞损伤 ➢血黏滞度增加 ➢血管基底膜增厚：
微血管病变：视网膜病、肾病 小血管病变：心脏疾病 外周血管病变：肢端坏疽 大血管病变：动脉粥样硬化
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2. 神经系统
➢神经病变：外周神经、自主神经病变 机制：代谢改变；渗透压张力改变
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(四)肾上腺素 ——强有力的升血糖激素
➢ 通过肝和肌肉的细胞膜受体、cAMP、蛋白激 酶级联激活磷酸化酶，加速糖原分解。
➢ 主要在应激状态下发挥调节作用。
第二节 高血糖症
高血糖症：空腹血糖>6.9mmol/L（125mg/dl） 尿糖：血糖高于肾阈值9.0mmol/L（160mg/dl）
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第五章 糖代谢紊乱
(Glucose metabolism disorders)
1
病例
患者男，40岁，多食、多饮、消瘦2个月。
患者2个月前无明显诱因逐渐食量由每天 450g增加到800g，体重减轻3kg，伴口渴多 饮、尿量增多。查体无异常。实验室检查： 尿糖（++），空腹血糖 10.78mmol/L。
(2)化学损伤：四氧嘧啶、喷他林 1)直接毒性作用，破坏β细胞 2)通过-SH基因致β细胞溶解并诱导自身免疫损伤
(3)饮食因素： ✓ 针对携带HLA DQ/DR易感基因的敏感个体 ✓ 如牛奶蛋白与β细胞表面抗原交叉免疫
(二)胰岛素抵抗
✓ INS作用的靶组织和靶器官(主要是肝脏、肌肉和脂肪 组织)对INS生物作用的敏感性降低。
概述
血糖水平：血液中的葡萄糖浓度。 正常值：3.89～6.11mmol/L
或 70-110mg/dl
一、血糖来源和去路
食 物 糖 消化，
吸收
氧化
CO2 + H2O
分解
肝糖原 分解
糖异生
非糖物质
血 糖原合成 肝/肌糖原 糖 磷酸戊糖途径等
其他糖
脂类、氨基酸合成代谢
脂肪、氨基酸
二、血糖水平的调节
1(GLP-1)受体双活化异常 IRG调节β细胞cAMP生成，加速肝糖原脂肪分解及 糖异生，减少INS分泌 4.胰岛α细胞的胰岛素抵抗：信号通路受损
FFA增加，脂毒性导致细胞氧化应激
(四)其他因素
➢ 肝源性：糖耐量减退 肝硬化、急慢性肝炎、脂肪肝等
➢ 肾源性：肝糖原分解、肾糖阈改变 尿毒症、肾小球硬化等
➢ 应激性：儿茶酚胺、GC、IRG ➢ 内分泌性：INS拮抗激素--AD、GC、HGH
肢端肥大症、嗜铬细胞瘤、甲亢、库欣综合征 ➢ 妊娠性：雌激素、孕酮、催乳素等 ➢ 药物性：rhGH、他克莫司 ➢ 其他：肥胖、高脂血症、有机磷中毒、肌病
二、高血糖对机体的影响
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(一)代谢紊乱： 渗透性脱水和糖尿、酮症酸中毒
➢ 低血糖 ：空腹血糖浓度低于
2.8mmol/L(50mg/dl) ➢ 低血糖症：血糖浓度降低、交感
神经兴奋、脑细胞缺氧 ➢ 临床：出现头晕、倦怠无力、心
悸等症状，严重时出现昏迷，称 为低血糖休克
一、低血糖症的病因和机制
50
二、低血糖对机体的影响：
头部MRI
NS为主，尤其是交感神经和脑部
51
三、低血糖防治的病理生理基础
胰岛素抵抗的机制
基因缺陷(遗传性)
环境因素(获得性)
受体前缺陷
受体缺陷
受体后缺陷
胰岛素基 胰岛素抗体 胰岛素受体
因突变
形成
异常
胰岛素受体 抗体形成
胰岛素信号 转导障碍
胰岛素抵抗
(三)胰高血糖素（IRG）分泌失调
1.IRG分泌的抑制机制受损：胰岛素缺乏 2.胰岛α细胞对葡萄糖敏感性下降：高血糖 3.IRG对β细胞的作用异常：IRG受体、IRG样肽
(二)胰高血糖素
① 促进肝糖原分解，抑制糖原合成
② 抑制酵解途径，促进糖异生 ③ 促进脂肪分解
(三)糖皮质激素(GC) ——引起血糖升高，肝糖原增加
① 促进肌肉蛋白质分解，分解氨基酸转移到 肝进行糖异生
② 抑制丙酮酸的氧化脱羧，抑制肝外组织摄 取和利用葡萄糖
③允许作用：GC存在时，其他促进脂肪动员的 激素才能发挥最大效果，间接抑制周围组织 摄取葡萄糖
(3)胰岛β细胞凋亡 ➢ TNF-α,IFN-γ 诱导NOS表达,NO增加，使β细胞DNA断裂 ➢ 磷脂酶A2（PLA2）激活 ➢ Fas-FasL途径
2.遗传因素
某些基因突变可促发或加重β细胞自身免疫性损伤 ➢ 组织相容性抗原(HLA)基因：
促进胰岛素分泌障碍， DQ/DR基因决定免疫易感性
1.病因学防治 (1)积极寻找致病原因 (2)摄入足够碳水化合物 (3)避免过度疲劳及剧烈运动 2.低血糖发作时的处理原则
迅速补充葡萄糖，恢复正常血糖水平
52
给生命以时间 给时间以生命
——WHO