线粒体脑肌病合并癫痫发作

线粒体脑肌病是指因线粒体DNA或核DNA缺陷导致线粒体的结构和功能异常，导致细胞呼吸链及能量代谢障碍而引起的一组多系统疾病。病变以侵犯骨骼肌为主者，称为线粒体肌病；伴有中枢神经系统症状者称线粒体脑肌病。本病为一组临床综合征，中枢神经系统的线粒体功能障碍可以导致癫痫发作。肌阵挛性癫痫与线粒体tRNA Lys和tRNASer基因突变有关，其突变类型均可出现全面性癫痫发作。部分性癫痫发作常出现在线粒体脑病中，这一类疾病与线粒体tRNA Leu基因突变有关。鉴于线粒体结构和功能异常导致癫痫发作的特殊性，以及近年报道的应用某些抗癫痫药物还可加重该类患者癫痫发作的局限性，有必要对线粒体脑肌病癫痫发病机制和药物治疗等进行总结，以指导该类患者的抗癫痫药物选择。

一、常见的合并癫痫发作的线粒体脑肌病类型

1．线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)：是临床中最为常见的线粒体脑肌病类型，以癫痫发作、呕吐、偏头痛样发作和卒中样表现(如轻偏瘫、偏盲或皮质盲等)为常见的症状和体征。身材矮小、智力衰退、运动不耐受、耳聋、进行性眼外肌麻痹、糖尿病、扩张性心肌病或肾小管酸中毒等症状常常提示MELAS的诊断。MELAS大部分是由线粒体DNA A3243G的点突变引起的。线粒体脑肌病是一组多系统异常，临床以大范围的生化和遗传功能障碍以及多种形式的遗传为特点。在所有这些异常中，MELAS综合征是最常见的母系遗传性线粒体异常。卒中样发作是MELAS最典型的症状，并且通常在15岁之前发生。该病的临床进程呈高度多样性，包括从早期的无症状到进行性肌肉衰弱、乳酸中毒、认知障碍、肌阵挛性发作、卒中样发作、脑病和过早死亡等。该综合征与大量线粒体DNA点突变有关，80％以上的突变发生在线粒体tRNA二氢尿嘧啶环RNA(Leu)。其病理生理学特点尚不完全清楚，目前有几种可能的机制，包括线粒体tRNA氨酰化减少导致了线粒体蛋白质合成减少、钙平衡的改变和一氧化氮代谢改变等。

2．肌阵挛性癫痫伴不整红边纤维(MERRF)：也是线粒体脑肌病中比较常见的一种类型，多见于儿童，有明显的家族史，以肌阵挛性癫痫发作为主要特征，并伴有智能减退、小脑共济失调等。研究发现，MERRF主要是由于线粒体DNAA8344G点突变，使tRNA赖氨酸结构发生改变，蛋白质合成受阻所致。尽管线粒体DNA存在于各个组织中，但在MERRF综合征中，脑和骨骼肌是主要受影响部位。也有文献报道MERRF-MELAS重叠综合征，两种病症的主要突变同时存在。

MERRF和MELAS是线粒体脑肌病中已确定的表型。tRNA(Lys)基因8356 T>C 转换是MERRF致病的突变，大多数MELAS患者存在tRNA(Leu)基因3243A>G 转换。大多数MELAS患者可检测到线粒体基因突变。虽然先前的线粒体DNA 双重突变的分析对理解其本质是有用的，但仍然有很多未解决的问题。

二、线粒体脑肌病癫痫的发病机制

线粒体DNA突变是线粒体脑肌病的主要发病原因，MELAS大部分是由线粒体

DNA A3243G的点突变引起的，但有人认为其与多重线粒体DNA缺失有关。MERRF以A8344G的点突变为主。这些基因编码特定的蛋白酶，用来维持线粒体DNA的稳定和复制，这些突变使线粒体蛋白合成受阻，线粒体氧化磷酸化过程中所需要的酶缺乏，ATP不足从而导致线粒体病。发生在线粒体病背景下的卒中样发作可由传统的缺血性血管机制导致，也可由大脑能量衰竭造成非缺血性血管机制引起。缺血性血管机制学说即线粒体血管病学说，最早由Ohama和Ikuta提出并证实，表现为在肌肉、大脑以及小脑等小血管壁平滑肌细胞和内皮细胞出现异常线粒体沉积。非缺血性神经血管细胞学说主要由日本学者Iizuka

和Sakai提出，他们发现MELAS综合征患者卒中样发作的病理生理机制主要是由于神经元过度兴奋、毛细血管通透性增加、过度灌注以及神经元易损所致，核心作用是由神经元过度兴奋引起。一旦神经元的过度兴奋在大脑的局部发生，癫痫的活动区使临近的神经元去极化，导致癫痫活动传播到邻近的皮质区，并导致了能量的不平衡。这种神经元的超兴奋机制仍然需要进一步研究。

分子生物学研究证实线粒体DNA的tRNA基因突变与MERRF表型高度关联，并对细胞色素C氧化酶活性有很大影响，故线粒体tRNA基因突变被认为是MERRF的标记。在过去，类似的组织特异性尚不能用不同的线粒体DNA突变负荷来解释。Brinckmann等在一项特定部位的病理研究中确定了1例16岁女性MERRF患者和以往健康的交通事故受害者的43种不同死后组织样本的线粒体DNA／nDNA比例和突变负荷。在脑和肌肉样本中，进一步确定了线粒体蛋白(环氧化酶Ⅱ和Ⅳ亚单位)、转录因子(核转录因子-1和线粒体转录因子A)和作为线粒体质量标记的电压依赖阴离子选择性通道蛋白1(孔蛋白)的量。该患者的突变负荷为89％～100％，但是线粒体DNA的重复数量增加了3～7倍，显著影响了脑区(海马、皮质和壳核)和骨骼肌。类似的增加在未受影响的组织(心脏、肺、肾脏、肝脏和胃肠道)中没有见到。在一些组织中类似的线粒体DNA重复数量的增加与线粒体质量的增加同步出现，其中最明显的部位是受影响最严重的大脑区域。因此认为“无效地”增加线粒体质量的刺激mtDNA复制，可能导致MERRF综合征的病理表现。

三、线粒体脑肌病癫痫的抗癫痫药物选择

当前尚未统一治疗MELAS综合征、MERRF综合征和其他线粒体功能异常性疾病的标准。以往所采取的许多治疗策略由于多数为孤立的病例报道或少量的临床研究，目前多已经被废弃，包括MELAS与由于丙酮酸代谢障碍造成的氧化磷酸化异常或乳酸中毒。目前治疗MELAS综合征的措施主要是基于抗氧化剂、呼吸链底物和维生素生成所需的辅助因子等。然而，这些治疗方法疗效并不稳定。线粒体功能异常导致的癫痫发作症状顽固，可选择应用的药物有限，且缺乏有明确疗效的药物。目前尚无有效针对MELAS特异性治疗的抗癫痫药物应用研究。对MERRF肌阵挛的治疗更困难，目前的药物主要是针对进行性肌阵挛癫痫。

▲．丙戊酸(valpmic acid)：是一类广谱抗癫痫药物，为全面性强直一阵挛发作、肌阵挛发作的首选药物。已经有大量证据表明，丙戊酸能增加γ-氨基丁酸(GABA)的周转，可通过增强大脑某些特殊区域的GABA而控制癫痫异常脑电波发放和