血液透析抗凝药物的选择及不良反应

血液透析抗凝药物的选择及不良反应
一、抗凝剂剂量的选择
(一)普通肝素
1.血液透析、血液滤过或血液透析滤过：一般首剂量
37.5~62.5U/kg(0.3~0.5mg/kg)，追加剂量625~1250U/h(5~10mg/h)，间歇性静脉注射或持续性透析器/滤器前静脉输注(常用)；血液透析结束前30~60min停
止追加。

应依据患者的凝血状态个体化调整剂量。

2．血液灌流、血浆吸附或血浆置换：一般首剂量
62.5~125U/kg(0.5~1.0mg/kg)，追加剂量1250~2500U/h(10~20mg/h)，间歇性
静脉注射或持续性透析器/滤器前静脉输注(常用)；预期结束前30min停止追加。

实施前给予500U/dl(4mg/dl)的肝素生理盐水预冲、保留20min后，再给予生
理盐水500ml冲洗，有助于增强抗凝效果。

肝素剂量应依据患者的凝血状态个体化
调整。

3．连续性肾脏替代治疗：采用前稀释的患者，一般首剂量
1875~2500U(15~20mg)，追加剂量625~1250U/h(5~10mg/h)，静脉注射或持续性透析器/滤器前静脉输注(常用)；采用后稀释的患者，一般首剂量
2500~3750U(20~30mg)，追加剂量1000~1875U/h(8~15mg/h)，静脉注射或持续性静脉输注(常用)；治疗结束前30~60min停止追加。

抗凝药物的剂量依据患者的凝血状态个体化调整；治疗时间越长，给予的追加剂量应逐渐减少。

(二)低分子量肝素
一般给予60~80IU/kg静脉注射。

血液透析、血液灌流、血浆吸附或血浆置换
的患者无需追加剂量；CRRT患者可每4~6h给予30~40IU/kg静脉注射，治疗时间越长，给予的追加剂量应逐渐减少。

有条件的单位应监测血浆抗凝血因子Xa活性，根据测定结果调整剂量。

(三)枸橼酸钠
用于血液透析、血液滤过、血液透析滤过或CRRT患者。

枸橼酸浓度为4%~46.7%，以临床常用的一般给予4%枸橼酸钠为例。

在使用无钙透析液/置换液时4%枸橼酸钠180ml/h滤器前持续注入，控制滤器后的游离钙离子浓度
0.25~0.35mmol/L；在静脉端给予氯化钙生理盐水(10%氯化钙80ml加入到1000ml生理盐水中)40ml/h或10%葡萄糖酸钙25~30ml/h，控制患者体内游离钙离子浓度1.0~1.35mmol/L；直至血液净化治疗结束。

也可采用枸橼酸透析液/置换液实施，或采用含钙透析液/置换液进行体外枸橼酸局部抗凝。

重要的是，无论采用何种透析液/置换液，均应控制体外循环的游离钙例子浓度在0.25~0.35mmol/L ，否则达不到抗凝作用；控制体内游离钙离子浓度1.0~1.35mmol/L，否则将增加出血风险；并且临床应用局部枸橼酸抗凝时，需要考虑患者实际血流量、并应依据游离钙离子的检测相应调整枸橼酸钠(或枸橼酸透析液/置换液)和钙剂的输入速度。

治疗过程中，如果管路动脉端或患者静脉采血检测的总钙/游离钙(TCa/iCa)＞2.5，提示机体不能及时充分代谢枸橼酸盐，应减少枸橼酸钠输入剂量或停止治疗。

需要注意的是：使用1mmol的枸橼酸盐抗凝治疗，最终体内将增加3mmol 钠、1.5mmol钙和3mmol碳酸氢根。

因此，单纯血液灌流、单纯血浆吸附或双重血浆置换时，不宜采用枸橼酸钠抗凝。

(四)阿加曲班
血液透析、血液滤过、血液透析滤过或CRRT患者，一般首剂量250μg/kg、追加剂量2μg/(kg.min)，或2μg/(kg.min)持续滤器前输注；CRRT患者给予
1~2μg/(kg.min)持续滤器前输注；血液净化治疗结束前20~30min停止追加。

应依据患者血浆APTT的监测来调整剂量。

(五)无抗凝剂
需要血液透析、血液滤过、血液透析滤过或CRRT，且无肝素类药物禁忌的患者，血液净化实施前给予500U/dl(4mg/dl)的肝素生理盐水预冲、保留20min 后，再给予生理盐水500ml冲洗；存在肝素类药物禁忌的患者仅用生理盐水充分冲洗。

血液净化治疗过程中每30~60min，给予100~200ml生理盐水冲洗管路和滤器。

对于有条件实施枸橼酸钠或阿加曲班抗凝治疗时，应尽可能避免应用无抗凝剂的方案。

二、抗凝治疗的监测
由于血液净化患者的年龄、性别、生活方式、原发疾病，以及合并症的不同，患者个体间血液凝血状态差异较大。

因此，为确定个体化的抗凝治疗方案，应实施凝血状态监测。

(一)血液净化前和结束后凝血状态的监测
血液净化前凝血状态的监测主要是为了评估患者基础凝血状态，指导血液净化过程中抗凝剂的种类和剂量选择；血液净化结束后凝血状态的监测主要是了解患者血液净化结束后体内凝血状态是否恢复正常，以及是否具有出血倾向，目的是评估抗凝治疗方案的安全性。

因此，血液净化前和结束后凝血状态的评估是全身凝血状
态的监测，需要从血液净化管路动脉端或患者外周静脉采集血样进行检测。

(二)血液净化过程中凝血状态的监测
血液净化过程中凝血状态的监测主要是为了评估患者血液净化过程中体外循环是否达到充分抗凝、患者体内凝血状态受到抗凝剂影响的程度以及是否易于出血。

因此，不仅要监测体外循环管路中的凝血状态，而且还要监测患者全身的凝血状态。

从血液净化管路静脉端采集的样本，由于血液刚刚流过体外循环管路，因此各项凝血指标的检测可反映体外循环的凝血状态，目的是评估抗凝治疗方案的有效性；从血液净化管路动脉端采集的样本，由于血液刚刚从体内流出，因此各项凝血指标的检测可反映患者的全身凝血状态，目的是评估抗凝治疗方案的安全性。

血液净化过程中凝血状态的监测，需要同时采集血液净化管路动、静脉端血样进行凝血指标的检测，两者结合才能全面地判断血液透析过程中的凝血状态。

(三)不同抗凝剂的监测指标
1.以肝素作为抗凝剂时，推荐采用ACT进行监测，也可采用APTT进行监测。

理想的状态应为血液净化过程中，从血液净化管路静脉端采集的样本的ACT/APTT维持于治疗前的1.5~
2.5倍，治疗结束后从血液净化管路动脉端采集的样本的
ACT/APTT基本恢复治疗前水平。

2.以低分子量肝素作为抗凝剂时，可采用抗凝血因子Xa活性进行监测。

建议无出血倾向的患者抗凝血因子Xa活性维持在500~1000U/L，伴有出血倾向的血液透析患者维持在200~400U/L。

但抗凝血因子Xa活性不能即时检测，临床指导作用有限。

3.以枸橼酸钠作为抗凝剂时，应监测滤器后和患者体内游离钙离子浓度，也可监测ACT或APTT从血液净化管路静脉端采集的样本的ACT或APTT维持于治疗前的1.5~2.5倍，而治疗过程中和结束后从血液净化管路动脉端采集的样本的ACT或APTT应与治疗前无明显变化。

4.以阿加曲班作为抗凝剂时，可采用APTT进行监测。

从血液净化管路静脉端采集的样本的APTT维持于治疗前的1.5~2.5倍，而治疗过程中和结束后从血液净化管路动脉端采集的样本的APTT应与治疗前无明显变化。

(四)监测时机
1.对于第一次进行血液净化的患者，推荐进行血液净化治疗前、治疗过程中和结束后的全面凝血状态监测，以确立合适的抗凝剂种类和剂量。

2.对于某个患者来说，每次血液净化过程的凝血状态差别不大，因此，一旦确定患者的抗凝药物种类和剂量，则无需每次血液净化过程都监测凝血状态，仅需要定期(1~3个月)评估。

三、抗凝治疗的并发症与处理
(一)抗凝不足引起的并发症
主要包括：透析器和管路凝血，透析过程中或结束后发生血栓栓塞性疾病。

1.常见原因
(1)存在出血倾向而没有应用抗凝剂。

(2)透析过程中抗凝剂剂量不足。

(3)先天性或因大量蛋白尿引起的抗凝血酶不足或缺乏，而选择普通肝素或低分子量肝素作为抗凝药物。

2.预防与处理
(1)对于合并出血或出血高危风险的患者，有条件的单位应尽可能选择枸橼酸钠或阿加曲班作为抗凝药物；采用无抗凝剂时应加强滤器和管路的监测，加强生理盐水的冲洗。

(2)应在血液净化实施前对患者的凝血状态充分评估，并在监测血液净化治疗过程中凝血状态变化的基础上，确立个体化的抗凝治疗方案。

(3)有条件的单位应在血液净化治疗前检测患者血浆抗凝血酶的活性，以明确是否适用肝素或低分子量肝素。

(4)发生滤器凝血后应及时更换滤器；出现血栓栓塞性并发症的患者应给予适当的抗凝、促纤溶治疗。

(二)出血
1.常见原因
(1)抗凝剂剂量使用过大。

(2)合并出血性疾病。

2.预防与处理
(1)血液净化实施前应评估患者的出血风险。

(2)在对患者血液透析前和过程中凝血状态检测和评估的基础上，确立个体化抗凝治疗方案。

(3)对于发生出血的患者，应重新评估患者的凝血状态，停止或减少抗凝药物剂量，重新选择抗凝药物及其剂量。

(4)针对不同出血的病因给予相应处理，并针对不同的抗凝剂给予相应的拮抗剂治疗。

肝素或低分子量肝素过量可给予适量的鱼精蛋白；枸橼酸钠过量可补充钙制剂；阿加曲班过量可短暂观察，严重过量可给予凝血酶原制剂或血浆。

(三)抗凝剂本身的药物不良反应
1.肝素诱发的血小板减少症 (heparin induced thrombocytopenia ，HIT)
(1)病因：机体产生抗肝素-血小板4因子复合物抗体(HIT抗体)所致。

(2)诊断：应用肝素类制剂治疗后5~10d内血小板下降50%以上或降至10万/μl以下，合并血栓、栓塞性疾病(深静脉最常见)，以及HIT抗体阳性可以临床诊断HIT；停用肝素5~7d后，血小板数可恢复至正常则更支持诊断。

(3)治疗：停用肝素类制剂，并给予抗血小板、抗凝或促纤溶治疗，预防血栓形成；发生HIT后，一般禁止再使用肝素类制剂。

在HIT发生后100d内，再次应用肝素或低分子量肝素可诱发伴有全身过敏反应的急发性HIT。

2.高脂血症、骨质脱钙
(1)病因：长期使用肝素或低分子量肝素所致。

与肝素相比，低分子量肝素较少发生。

(2)预防与处理：在保障充分抗凝的基础上，尽可能减少肝素或低分子量肝素剂量；对存在明显高脂血症和骨代谢异常的患者，推荐使用低分子量肝素。

3.低钙血症、高钠血症和代谢性碱中毒
(1)病因：枸橼酸钠使用剂量过大或使用时间过长，或存在电解质和酸碱失衡，或存在肝脏、肺脏功能异常。

(2)预防与处理：采用无碱、低钠的置换液；治疗过程中密切监测游离钙离子浓度、调整枸橼酸钠和钙剂的输入速度与剂量；发生后应改变抗凝方式，并调整透析液和置换液的成分，给予积极纠正。

附：无隧道无涤纶套/带隧道带涤纶套中心静脉导管的抗凝方案
1.对于没有枸橼酸盐使用禁忌的患者，无论是否合并活动性出血或高危出血风险，可采用4%枸橼酸钠溶液封管。

2.对于没有肝素使用禁忌、且无严重出血的患者，可采用1000U/ml浓度的肝素溶液封管。

3.合并导管内血栓形成的患者，建议每周1次使用1mg重组组织型纤溶酶原激活剂 (recombinant tissue plasminogen activator ，rtPA) 溶液封管；因患者经济条件等因素难以应用rtPA时，可采用10万单位尿激酶溶液封管或20万~30万单位尿激酶静脉注射。

4.对于血液高凝状态明显或血栓栓塞疾病高风险的患者，除外药物禁忌后，推荐给予抗血小板药物或低分子量肝素作为基础治疗。

5.发生导管感染、需要导管内使用抗菌药物时，推荐以4%枸橼酸钠作为基础抗凝药物；使用肝素溶液作为基础抗凝药物时，必须注意肝素与抗菌药物之间是否存在配伍禁忌。