ampk在糖尿病肾病发生发展中的作用

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(收稿日期：2019-07-⑵
方法栏目编辑：张 健)
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综述讲座
AMPK 在糖尿病肾病发生发展中的作用*
*国家自钱科学基金资助项0(81441133)
河北省高校重点发展苧科"人体解剖与组织胚胎学"建设项目资助
承德医学席国家自然科学基金项目培育基金(201911)
A 通讯作者
宋妤轩，史硕,阮鸿娇，葛婷,宋成军人,陈志宏△
(承德医学院人体解剖学教研室，河北承德067000)
【关键词】糖尿病肾病(DN)；腺昔酸活化蛋白激酶(AMPK)；足细胞
[中图分类号】R285.5 【文献标识码】A 糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病,通
常由胰岛素产生不足或对胰岛素的无效应答引起， 是世界范围内的主要健康问题。

糖尿病肾病(diabetic
nephropathy , DN)是糖尿病最常见的慢性并发症之一，
是终末期肾病的主要原因,大约有40%以上的糖尿病患
者受到D N 的影响叫D N 的发病机制非常复杂，且尚未完 全明确，目前认为主要与血流动力学改变、代谢因子的改
变、氧化应激、炎症、遗传等多种因素相关;此外,长期高 血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗和高脂血症导致的蚀
失衡也与DN 的发生密切相关叫DN 时蛋白尿的成因主要 是肾小球滤过屏障损伤导致其通透性增加,蛋白质漏入 尿液。

足细胞是肾小球滤过屏障的主要结构，对肾小球 功能的完整性起着重要作用，在DN 的早期可出现足细胞
足突融合，随着病情的进展,足细胞从肾小球基底膜上脱
离，甚至出现足细胞丢失叫因此，足细胞损伤参与了DN 时蛋白尿的发生发展过程。

腺昔酸活化蛋白激酶(adenc&ne 5' -monophosphate
activated protein kinase,AMPK)是一种细胞重要的能量
【文聲号】1004-6879(2020)02-0161-05
感受器,不仅能调节机体的糖、脂代谢，还具有调节细胞
活性的作用。

有研究发5&AMPK 可能参与了DN 的发生 发展过程，其表达异常造成的足细胞损伤可能是DN 发生
发展的关键点。

本文对AMPK 及相关因素在DN 发生发 展中的作用进行综述,以期为探寻DN 的发生机制和防治
方法提供依据。

1肾小瞬曲障
肾小球毛细血管壁构成滤过膜，从内到外由三层构
成:内层为内皮细胞层，为附着在肾小球基底膜的扁平细
胞，其上有无数直径大小不等的小孔,小孔有一层极薄的 隔膜冲层为肾小球基膜，为控制滤过分子大小的主要部
分；外层为垃细胞层，上皮细胞又称足细胞。

足细胞又称肾小球脏层上皮细胞,呈多突状,贴附于 肾小球基底膜(glomerular basement membrane,GBM)
外侧，是血浆蛋白滤过的最后屏障。

成熟足细胞有三个 结构和功能不同的部分:细胞体、主突和足突。

相邻的
足突之间有直径约30〜40nm 的裂孔,并通过具有渗透性 的裂孔隔膜(slit diaphragm,SD)相连,形成一个微蛋白
网织状结构，水和小分子物质可以自由通过SD ,但大分 子的血浆蛋白不能通过，是阻拦蛋白质等某些大分子物
• 161 •
质通过肾小球的最后屏障皆律因此,SD的完整性是决定肾小球滤过屏障通透性的关键。

SD由一些裂孔膜蛋白组成，在肾小球滤过屏障中起重要作用，与蛋白尿的产生密切相关。

这些裂孔膜蛋白有Nephrin、podocin、闭锁小带蛋白l(zonula occludens-1,ZO-1)、CD2相关蛋白(CD2-assodiated protein,CD-2AP)等，其中Nephrin是SD的关键组成成分，只在肾小球足细胞特异性表达，且集中表达于SD上，在维持足细胞基础功能的同时，还影响肾小球滤过屏障的通透性和蛋白尿的产生性
正常情况下,尿液中存在微量足细胞，但D N时足细胞损伤严重,表现为细胞数量与密度减少、形态发生变化、相关蛋白丢失等，足细胞一旦受损脱落,尿液中足细胞的雄会显著帥落后的足细胞缺乏增殖再生的修复能力，肾脏功能严重受损。

失去足细胞支撑的GBM会在毛细血管静水压的作用下受压,凸向肾小囊，进而与肾小球壁层上皮细胞黏连，造成细胞增生、损伤和细胞夕K 质成分的积聚，最终导致肾小球硬化叫基因突变、肾的血流动力学发生改变，高糖、高脂环境或氧化应激等因素，均会#胞^®伤施减少和最后的凋逹。

2AMPK
2.1AMPK的结构和分布AMPK是由一个催化a亚单位和两个调节亚单位P和V组成的异源三聚体复合物。

AMPK-a1与a琏生物体内的分布具有组织特异性,a 1主要分布在肾、肝、肺、心脏和脑，a2主要分布在心脏、肝、骨骼肌和脑神经元中;AMPK-p1主要存在于肝脏中,而AMPK-P2大量表达于骨骼肌和心肌中;AMPK-y1、Y琏肝、肺、心肌、骨骼肌、肾和胰腺中均有分布。

AMPK的a亚单位是起催化作用的核心部位，包含传统的丝氨酸/苏氨酸激酶结构域;此外，a亚单位的中间区域还是一个自身抑制区域,在没有AMPK信号通路主要激活剂AMP的情况下，它与激酶结构域相关联，并阻止活动性位点的激活。

卩亚单位则类似一个支架，可把a和丫亚单位连接起来。

V亚单位含有S串联的重复胱硫醸P一合酶(cystathionine-P-synthase,CBS)区域，形成B ateman^，是与其它蛋白的核昔酸相结合的部位,故Y亚基被认为是可直接结合AMP的部位。

AMPK的活性主要与AMP/ATP的比值有关。

y亚基含有两个能结合激活性核昔BAMP和抑制性核甘^ATP的调节位点，从而使AMPK能灵敏地检测到AMP/ATP比值叫
2.2AMPK的活化在代谢应激、低血糖、缺氧、缺血和运动等条件下,AMPK会随着AMP浓度的增加和AMP/ ATP比值的升高而激活,ATP的消耗也因此增加。

AMPK 的激活因子包括肝激酶Bl(Liver kinase B1,LKB1)、Ca/钙调素依赖蛋白激酶P(calmodulin dependent protein kinase□p,CaMKK P)和转化生长因子P一激活激酶(transforming growth factor P-activatingkinase, TAK1)等㈣。

LKB1几乎介导AMPK的所有活性，当LKB]过量表达时，可通过AMPK诱导细胞周期停滞。

CaMKK P能将Ca?+信号传导与AMPK的能量蚀调节联系起来,细胞内Ca?+的增加可以激活CaMKKP，并导致AMPK的活化;另夕卜,CaMMK P还以可直接使AMPK-a 亚单位的Thrl72位点磷酸化,激活a亚单位,从而激活AMPK.TAK1的活性多受细胞因子的影响，其相关蛋白TAK]结合蛋白1(transforming growth factorP-ac­tivatingbinding proteanl.TABl)能够使Thr172磷酸化，激活AMPK。

3Ah/PK在DN发生发展中的作用
AMPK在许多组织中表达,包括肾脏、骨骼肌、脂肪组织、肝脏和下丘脑等。

肾脏中AMPK在系膜细胞、肾小球内皮细胞和足细胞等细胞中均呈高表达。

AMPK信号级联缺陷和足细胞损伤、代谢稳态紊乱、胰岛素抵抗、脂联素等均与DN的发生发展有关。

研究发现, DN动的雄下调,DN患者肾伸M 细胞AMPK的活性降低,AMPK的艇学激活可以改善足细胞受损程度、脂质分布和胰岛素敏感性,因此，具有良好的册肾脏的作用吧垃研究结舷得AMPK财治疗DN的一个有吸引力的靶点。

3.1AMPK、胰岛素抵抗与EN DN时，肾力春滤过屏障损伤与高胰岛素血症和胰岛素抵抗有关㈣即可出现删槪伤岛素信胰岛素信劈导与AMPK 活性的关系已在胰岛素敏感细胞(包括足细胞)中得到了证实叫而作为肾力屏障的重要组分,足细翊胰岛素敏感，辟删儕的趟痂方面发挥重那用。

AMPK是调节细胞能量代谢的中心环节,激活后能引起胰岛素受体酪氨酸激酶活化,进而导致胰岛素受体下游底物蛋白磷酸化，然后进一步磷酸化激活Akt,最终
•162・
完成GLU74在胞膜上的定位,在增加I 骨骼肌对葡萄糖的 摄取、增强胰岛素敏感性、增加脂肪酸氧化及调节基因转 录等方面发挥重要作用问。

目前认为,AMFK 是一种胰岛
素敏感性的正向调节因子°AMPK 基因敲除可诱导小鼠 胰岛素抵抗发生，而AMEK 过表达或AMPK 特异性激活均
具有胰岛素增敏效应，从而能减轻足细胞损伤，减少蛋白
尿，延缓DN 的发生发展[叫
因此,AMPK 激活可增强胰岛素的敏感性，对维持肾
小球滤过屏障的完整性十分重要，同时，在延缓DN 的发 生发展过程中起重要作用。

3.2
AMPK 、脂联素与DN 脂联素是由脂肪细胞分泌的
一种内源性生物活性多肽,可通过多条信号通路(如
AMPK)参与细胞的能量代谢，并可与胰岛素信号通路相
互作用，具有增强脂肪酸氧化和葡萄糖摄取、提高胰岛素 敏感性、抗动脉粥样硬化、抗炎等作用冋。

有研究指出,DN 人群脂联素的水平明显降低吧DN 患
者白蛋白排泄率与血浆脂联素水平呈负相关，用脂联素治 疗的脂K 素基因敲除(Ad-/-)小鼠的蛋白尿趋于正耙此 外，脂联素还可以逆转Ad-/-小据突消失同，并且脂联
素能减轻D N 时高血糖诱导的氧化应激和炎症反应,而这
一作用与AMFK 密切相关叫因此,脂联素是一个调节蛋
白尿的关键因子，其水平降低可能是DN 患者肾功能恶化 的原因之一，并通51AMPKM 路发挥作用0
3.3
AMPK 、SIRT 1与DN 沉默信息调节蛋白l(sirtuinl,
SIRT1)是在哺乳动物细胞中表达的一种蛋白去乙酰化 酶，具有改善外周胰岛素抵抗、促进脂类物质被动员的作 用，它可以对NF- k B 、FOXO 、p53等转录因子进行去乙酰
化修饰，进而调控细胞的增殖、分化等迅SIRT1受烟酰
胺腺瞟吟二核昔酸氧化态与还原态比值(NAD+/NADH) 的调节，当烟酰胺腺瞟吟二核昔酸(nistinamide adenine
dinudeotide,NAD+)含量增加或NAD+/NADH 比值升高
时,SIRT1被激活汽在DN 实验动物模型的研究中发现,
SIRT1对肾脏损伤有保护作用図，提示SIRT1激活是缓解 DN 的重要因素。

AMPK- a 是SIRT1的上游调节因子，可通过升高 AMP/ATP 比值，特别MNAD+/NADH 比值来提高SIRT]
瞒性，也可调!^核樺移酶(ntotinamide
phosphoribosyltransferase , NAMPT )提高NAD *含量,进
而增强SIRT1的活性㈣。

SIRT1亦可fiW^AMPK- a 上游
®BLKB 啲去乙酰化齡,<gaLKBl 魏至帧来激活 AMPK-a 洌。

由此可见,AMPK 与SIRT1之间存在相互作
用,適±影响肾力疇的滤过屏障,肾脏的病理改变，发
挥对受损肾脏的保护作用。

3.4
AMPK 、mTOR_^DN 雷帕霉素靶蛋白(mammalian
target of rapamydn,mTOR)是进化上保守的丝氨酸/苏
氨酸蛋白激酶，是生长因子和营养信号的整合器，可调节 多种细胞过程,如细胞生长、细胞周期、细胞存活和自噬
等。

mTOR 包括两个功能性复合物,mTORCl 和mT0RC2。

nfTORCl 直接受细胞能量和营养状态的调节，主要功能是
促进细胞的生物合成、细胞生长繁殖和细胞周期进程。

DN 时,mTOR 信号通路激活可导致足细胞肥大、细胞外
基质积聚等一系列病理变化叫AMPK 可通过抑制mTOR 信号通路的激活,参与DN 的发生发展过程㈣。

D N 时,高 糖诱导下，足细胞会出现增殖肥大损伤,甚至凋亡等现
象,这一过程通过激活mTORCl 完成,最终使足细胞足突 消失,从基底膜上脱落,导致蛋白尿测。

AMPK 激活剂能 恢复AMPK a 亚单位上Thrl72的磷酸化,降低高糖诱导 的mTO R C1的磷酸化,减少高糖诱导的足细胞凋亡,减 轻蛋白尿叫此外,AMPK 还可以磷酸化结节性硬化复
合物一2(tuberous sclerosis complex-2,TSC2),并能
激活结节性硬化复合物(tuberous sclerosis complex,
TSC),从而减弱mTORCl 活性同。

因此,AMPK 可通过抑
制mTOR 信号通路的激活,进而减轻高糖对足细胞的损
伤，抑制DN 的发生发展。

3.5
AMPK 、足细胞及相关蛋白与DN 足细胞损伤可影
响肾小球滤过屏障的功能,包括足细胞上以肌动蛋白为 主的细胞骨架系统(如a -actinin-4),以及在足细胞SD
上特异表达的蛋白分子,如Nephrin 、podocin 、CD2AP 、
ZO-1等的被破坏。

SD 相关蛋白和肌动蛋白细胞骨架系
统生理结构和功能的改变,均参与了 DN 的发生发展进
程,AMPK 活化能激活足细胞自噬,改善足细胞损伤,从 而发挥抗DN 作用阳。

Nghrin 是SD 的关键组成成分,只特异性地在肾小球
足细胞表达,通常与PododikCD2APa 成复合体,是肾小
球滤过屏障的组成部分1叫 高血糖时,AMFK-a?的活性
降低，使Nqfain 及相关蛋白的表达下调，进而使足细胞脱
・163・
落增加，肾小球滤过屏障受损，基底膜裸露出现蛋白尿及肾力赫硬化,最后发展如。

研究发现，上调AMPK-a 的表达,可提高Nephrin和Podocin蛋白的表达，且能有效改善足细胞损伤叭因此,Nephrin及其相关蛋白耀或表
伸删要碇鈞,而AMPK可能是DN时删胞SD上蛋白的保护因子。

Z0-1是一种上皮细胞间的紧密连接蛋白之一，主要表达于足突上,且在SD中高表达,并能将SD蛋白与肌动蛋白细胞骨架连接，对稳定足突结构非常重要泅。

研究发现洱DN时，小鼠肾小球Z0-1的表达明显降低，在足细胞从胞膜易位至胞浆,并重新分布,导致其它足细胞连接蛋白发生改变，使SD与肌动蛋白细胞骨架分离，导致肾小球滤过屏障的通透性增加，出现蛋白尿，最终进展为DN°5-氨基一4一咪哩甲酰胺核糖核#(5-amino-4-inndazolecarboxamide-riboside,AICAR),是一种可渗透细胞的AMPK激活剂，能恢复高糖环境下足细胞中Z0-]的易位，减少足细胞损伤，进而减轻蛋白尿，延缓DN的发生和发展叭
a_actinin-4属于肾小球足细胞肌动蛋白家族的成员之一，在维持足细胞正常形态和功能上发挥着重要作用°DN患者肾脏a_actinin-4的表达降低,破坏足细胞SD与肌动蛋白骨架的正常结构和功能，足突融合及足细胞与GBM的相互作用减弱倒。

因此，a-actinin-4表达下调可能是导致足细胞损伤且进展为DN的原因之一。

AICAR激活AMPK后,可通过上调肾小球足细胞a-actinin-4的表达,降低肾小球滤过屏障的通透性,减轻蛋白尿，进而延缓DN的进展囱。

综上，激活AMPK可以提高足细胞相关蛋白Nephrin、a-actinin-4,ZO-l等的表达,从而减轻足细胞损伤，甚至凋亡，因此而减少蛋白尿，延缓DN的发生发展。

4小结与
DN是糖尿病常见的微血管并发症之一,同时也是终末期肾病的主要原因,但是到目前为止还没有找到安全、有效的治疗DN的方法。

足细胞及其相关蛋白在DN发生发展中的作用逐渐被认可，足细胞作为一种不可再生的细胞，其损伤可导致蛋白尿，力口快肾小球硬化和肾功能衰竭的进程。

因此，如何保护及防治足细胞损伤已是DN 治疗措施中的重点。

其次，众多信号通路在DN的发生发展中也起到至关重要的作用,AMPK作为细胞的能量代谢调节器，在DN相关信号通路网络中起着关键的调节作用，激活AMPK能延缓DN的发生进展。

因此，深入研究AMPK在DN中的作用，从不同层面揭示DN发生的可能分子机制，将有助于探寻新的治疗方法，以AMPK作为靶标,通过药物或其它方式来减轻足细胞的损伤及调节足细胞相关蛋白的表达，为今后治疗DN提供了希望和依据。

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