卡瑞利珠单抗对晚期三阴乳腺癌患者的影响

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*基金项目：2020年度上海市黄浦区卫生健康系统科研项目（HLZ202006）
①上海美中嘉和肿瘤门诊部　上海　200020
卡瑞利珠单抗对晚期三阴乳腺癌患者的影响
*
陆琼①　吕萍①
【摘要】　目的：分析卡瑞利珠单抗对晚期三阴乳腺癌患者的影响。

方法：回顾性分析2017年12月—2021年3月上海美中嘉和肿瘤门诊部就诊的80例晚期三阴乳腺癌患者的临床资料。

根据治疗方法的不同将其分为观察组和对照组，各40例。

对照组给予常规化疗，观察组在对照组基础上给予注射用卡瑞利珠单抗。

比较两组治疗后临床疗效，治疗前后肿瘤标志物、免疫功能指标及毒副反应。

结果：两组疾病控制率（DCR）、客观缓解率（ORR）比较，差异无统计学意义（P >0.05）。

治疗后，两组糖类抗原125（CA125）、糖类抗原153（CA153）、癌胚抗原（CEA）水平均低于治疗前，观察组CA125、CA153、CEA 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P <0.05）。

治疗后，两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均降低，CD8+均升高，观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于对照组，CD8+低于对照组，差异有统计学意义（P <0.05）。

两组毒副反应发生率比较，差异无统计学意义（P >0.05）。

结论：卡瑞利珠单抗可有效改善晚期三阴乳腺癌患者免疫功能，降低血清肿瘤标志物表达量，且未增加毒副反应发生率，具有一定的安全性。

【关键词】　PD-1抑制剂　晚期三阴乳腺癌　临床疗效　免疫功能
doi：10.14033/ki.cfmr.2023.30.006 文献标识码　B 文章编号　1674-6805（2023）30-0021-04 Effect of Camrelizumab on Patients with Advanced Triple Negative Breast Cancer/LU Qiong, LYU Ping. //Chinese and Foreign Medical Research, 2023, 21(30): 21-24
[Abstract]　Objective: To analyze the effect of Camrelizumab on patients with advanced triple negative breast cancer. Method: The clinical data of 80 patients with advanced triple negative breast cancer from December 2017 to March 2021 in Shanghai Concord Medical Cancer Center were retrospectively analyzed. According to the different treatment methods, the patients were divided into observation group and control group, 40 cases in each group. The control group received conventional chemotherapy, and the observation group received Camrelizumab for Injection on the basis of the control group. The clinical efficacy after treatment, tumor markers, immune function indexes before and after treatment, toxic and side effects were compared between the two groups. Result: There were no significant differences in disease control rate (DCR) and objective response rate (ORR) between the two groups (P >0.05). After treatment, the levels of carbohydrate antigen 125 (CA125), carbohydrate antigen 153 (CA153) and carcinoembryonic antigen (CEA) in the two groups were lower than those before treatment, and the levels of CA125, CA153 and CEA in observation group were lower than those in control group, the differences were statistically significant (P <0.05). After treatment, CD3+, CD4+, CD4+/CD8+ were decreased in both groups, and CD8+ were increased in both groups, CD3+, CD4+, CD4+/CD8+ in the observation group were higher than those in the control group, and CD8+ was lower than that in the control group, the differences were statistically significant (P <0.05). There was no significant difference in the incidence of toxic and side effects between the two groups (P >0.05). Conclusion: Camrelizumab can effectively improve the immune function of patients with advanced triple negative breast cancer, reduce the expression volume of serum tumor markers, and do not increase the incidence of toxic and side effects, so it has a certain safety.
[Key words]　PD-1 inhibitor　Advanced triple negative breast cancer　Clinical effect　Immune function First-author's address: Shanghai Concord Medical Cancer Center, Shanghai 200020, China
乳腺癌是一种临床常见恶性肿瘤，具有高发病率、高死亡率等特征[1]。

近年来，随着人们生活方式、饮食结构改变及女性生活压力增大，乳腺癌的发病率显著增高，且发病人群有低龄化趋势[2]。

三阴乳腺癌是指孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER2）、雌激素受体（ER）均为阴性的乳腺癌，大部分患者在病情确诊时多伴有转移现象[3]。

常规化疗治疗晚期三阴乳腺癌整体效果欠佳，且容易引起免疫功能减退，具有一定的局限性。

程序性死亡受体-1（PD-1）是近年来临床发现的恶性肿瘤主要免疫检查点，通过靶向PD-1，改善免疫功能，调节调节性T 细胞（Tregs）功能紊乱，发挥抗肿瘤效应[4-5]。

卡瑞利珠单抗是一种人源化抗PD-1单克隆抗体，可阻断PD-1结合程序性死亡受体配体-1（PD-L1），激活T 淋巴细胞，抑制癌细胞发生免疫逃逸，在多种恶性肿瘤治疗中取得了一定成
效[6]。

基于此，为探究卡瑞利珠单抗在晚期三阴乳腺癌中对疾病控制率（DCR）等的影响，本文选取在上海美中嘉和肿瘤门诊部肿瘤内科2017年12月—2021年3月就诊的80例晚期三阴乳腺癌患者进行研究，报道如下。

1　资料与方法
1.1　一般资料
回顾性分析2017年12月—2021年3月本院就诊的80例晚期三阴乳腺癌患者的临床资料。

纳入标准：均符合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2019年版）》[7]中对“乳腺癌”诊断标准，且PR、HER2、ER均为阴性；年龄18~70周岁，均为女性；视听、沟通能力正常，配合度良好；预计生存期>3个月；临床资料齐全、完整；之前未接受过免疫治疗；局部晚期不能手术或有远处转移。

排除标准：重大脏器如肾、肝等功能异常；处于哺乳、备孕、妊娠期；合并其他恶性肿瘤；存在凝血功能、免疫功能异常；合并严重心脑血管疾病；存在药物依赖史、吸毒史、酒精成瘾史；同期参与其他研究。

根据治疗方法的不同将其分为观察组和对照组，各40例。

观察组年龄32~61岁，平均年龄（46.52±3.47）岁；病理类型：浸润性乳腺导管癌38例，浸润性小叶癌2例；病灶直径1.3~6.8 cm，平均病灶直径（4.06±0.57）cm；TNM分期：Ⅲ期12例，Ⅳ期28例。

对照组年龄34~60岁，平均年龄（46.63±3.42）岁；病理类型：浸润性乳腺导管癌37例，浸润性小叶癌3例；病灶直径1.6~6.2 cm，平均病灶直径（4.02±0.59）cm；TNM分期：Ⅲ期15例，Ⅳ期25例。

两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），有可比性。

本研究经医院医学伦理委员会审批，患者或家属知情同意本研究。

1.2　方法
对照组给予常规化疗。

第1天，给予260 mg/m2注射用紫杉醇（白蛋白结合型）（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20183378，规格：100 mg/瓶），溶于0.9%氯化钠溶液100 mL，静脉滴注0.5 h，21 d 为1个疗程，共计治疗6个疗程。

观察组在对照组基础上给予注射用卡瑞利珠单抗（苏州盛迪亚生物医药有限公司，国药准字S2*******，规格：200 mg/瓶）200 mg，溶于0.9%氯化钠溶液100 mL，静脉滴注，时间>60 min，21 d为1个疗程，治疗6个疗程。

1.3　观察指标及评价标准
（1）临床疗效：比较两组治疗后临床效果。

完
全缓解（CR）为病灶消失，持续4周；部分缓解（PR）：病灶比治疗前缩小≥30%，持续4周；无变化（NC）：病灶比治疗前缩小<30%，或增大<20%；疾病进展（PD）：病灶比治疗前增大≥20%或出现新病灶。

客观缓解率（ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，DCR=（CR+PR+NC）例数/总例数×100%[8]。

（2）肿瘤标志物、免疫功能指标：比较两组治疗前后肿瘤标志物、免疫功能指标。

抽取患者治疗前后5 mL空腹静脉血，离心10 min，离心速率4 000 r/min，离心半径10 cm，将上层清液分离后保存在-80 ℃环境，以ELISA检测糖类抗原125（CA125，参考值<35 U/mL）、糖类抗原153（CA153，参考值<25 U/mL）、癌胚抗原（CEA，参考值<5 ng/mL），以流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+，计算CD4+/CD8+。

（3）毒副反应：统计两组治疗期间毒副反应，包括骨髓抑制、恶心呕吐、肝功能异常总发生率。

1.4　统计学处理
本研究数据采用SPSS 26.0统计学软件进行分析和处理，正态分布计量资料以（x-±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果
2.1　两组临床疗效比较
两组DCR、ORR比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2　两组治疗前后肿瘤标志物比较
治疗前，两组CA125、CA153、CEA水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组CA125、CA153、CEA水平均低于治疗前，观察组CA125、CA153、CEA水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3　两组治疗前后免疫功能指标比较
治疗前，两组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均降低，CD8+均升高，观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于对照组，CD8+低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.4　两组毒副反应比较
两组毒副反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表4。

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表4　两组毒副反应比较[例（%）]
组别骨髓抑制恶心呕吐肝功能异常合计
观察组（n=40）20（50.00）2（5.00）2（5.00）24（60.00）对照组（n=40）12（30.00） 4（10.00） 4（10.00）20（50.00）χ2值0.808
P值0.369
3　讨论
据调查显示，目前，我国三阴乳腺癌的发病率在15%~20%[9]。

三阴乳腺癌具有进展性强、侵略性强、复发率高、死亡率高、预后差等特征，受经济条件、筛查方式等因素的影响，大部分患者病情确诊时基本发展到了中晚期，伴有转移现象，错失了最佳手术治疗时机[10-11]。

内分泌治疗三阴乳腺癌的敏感性较差，且目前临床缺乏三阴乳腺癌治疗靶点，故对于三阴乳腺癌的治疗，仍旧以化疗为主。

阿霉素、环磷酰胺、紫杉醇是临床常用的抗肿瘤药物，通过结合游离的微管蛋白，可有效终止细胞分裂，抑制癌细胞生长、浸润[12]。

但近年来临床发现，常规化疗治疗三阴乳腺癌整体效果欠佳，且治疗过程中容易引发免疫功能减退，具有一定的局限性[13]。

PD-1属于T淋巴细胞表面的抑制性分子，在负性调控免疫应答中发挥着重要作用。

PD-1抑制剂是恶性肿瘤免疫哨点单抗药物，可诱导、增强抗肿瘤效应，在多种恶性肿瘤治疗中取得了一定成效[14-15]。

卡瑞利珠单抗是一种人源化的抗PD-1单克隆抗体，可提高抗肿瘤免疫活性，现已被临床应用到诸多恶性肿瘤治疗中。

本研究显示：两组DCR、ORR比较无差异，治疗后，两组CA125、CA153、CEA水平均低于治疗前，观察组CA125、CA153、CEA水平均低于对照组。

提示卡瑞利珠单抗可有效降低晚期三阴乳腺癌患者血清肿瘤标志物表达量，考虑是PD-1抑制剂对肿瘤微环境形成一定刺激，可激活淋巴器官、肿瘤组织中的细胞毒性、T淋巴细胞活性，增强抗肿瘤活性，抑制肿瘤细胞增殖、生长，促进肿瘤细胞凋亡，从而发挥长期抗肿瘤效应，抑制CEA等肿瘤标志物合成、分泌[16-17]。

另外，卡瑞利珠单抗和白蛋白紫杉醇有协同作用，联合应用后可杀死肿瘤细胞，暴露更多抗原，抗原经抗原递呈细胞加工后递呈给T细胞将其激活，维持甚至增强了T细胞的活化；同时还可杀灭免疫抑制细胞，降低负调节T细胞活性，从而调节免疫微环境增强免疫疗效；而免疫治疗可杀灭化疗耐药细胞。

恶性肿瘤的微环境改变，会降低免疫功能，引起免疫逃逸，促进恶性肿瘤进展[18-19]。

因此，如何
表1　两组临床疗效比较[例（%）]
组别CR PR NC PD ORR DCR
观察组（n=40）0（0）18（45.00）4（10.00）18（45.00）18（45.00）22（55.00）对照组（n=40）0（0）14（35.00）4（10.00）22（55.00）14（35.00）18（45.00）χ2值0.8330.800 P值0.3610.371
表2　两组治疗前后肿瘤标志物比较（x-±s）
组别
CA125（U/mL）CA153（U/mL）CEA（ng/mL）
治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后
观察组（n=40）146.82±30.6679.66±8.64*46.08±4.1132.13±1.62*19.34±0.8910.52±0.13*对照组（n=40）150.04±28.46128.66±13.07*47.03±3.7937.66±2.76*19.29±1.0512.13±0.34* t值0.48719.7800.16910.9300.23027.970 P值0.628<0.0010.866<0.0010.819<0.001
*表示与本组治疗前比较，P<0.05。

表3　两组治疗前后免疫功能指标比较（x-±s）
组别
CD3+（%）CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+
治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后
观察组（n=40）49.04±5.1143.55±4.28*32.52±5.0527.94±3.45*24.72±1.6228.66±3.45* 1.33±0.250.92±0.17*对照组（n=40）47.92±5.0432.16±3.05*31.16±5.1620.13±2.82*25.19±1.5534.82±5.14* 1.25±0.210.61±0.12* t值0.10613.7070.31511.0850.197 6.2930.387 9.422 P值0.916<0.0010.753<0.0010.844<0.0010.700<0.001
*表示与本组治疗前比较，P<0.05。

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提高晚期三阴乳腺癌患者免疫功能，对于增强抗肿瘤效果具有重要意义。

本研究显示：治疗后，两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均降低，CD8+均升高，观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于对照组，CD8+低于对照组。

提示卡瑞利珠单抗可有效纠正晚期三阴乳腺癌患者免疫失衡。

分析如下：PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗可结合T细胞表面的PD-1，阻断其与肿瘤细胞表面的PD-L1结合，调节T淋巴细胞免疫功能，削弱免疫逃逸，发挥免疫调节的作用，同时可促进T淋巴细胞供给肿瘤细胞，发挥抗肿瘤的效果。

彭雨等[20]学者发现，PD-1抑制剂具有抑制免疫检查点，调节免疫失衡，增强免疫功能的作用，与本研究结果接近。

本研究显示：两组毒副反应发生率比较无差异。

提示在常规化疗的基础上给予卡瑞利珠单抗治疗，未增加常规毒副反应，具有一定的安全性。

综上所述，晚期三阴乳腺癌在常规化疗的基础上接受卡瑞利珠单抗治疗，可有效抑制肿瘤标志物过度表达，调节免疫失衡，且未增加毒副反应发生率。

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（收稿日期：2023-09-12）　（本文编辑：冯乐乐）
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