第六章芳香酸及其酯类药物的分析-PPT精品文档98页

水解：
COOH OCOCH3 +2NaOH
COONa OH +CH3COONa
剩余滴定：
2NaOH（过量）＋H2SO4 ＝Na2SO4＋2H2O
反应摩尔比为1∶1 优点：消除了酯键水解的干扰 缺点：酸性杂质干扰
羟苯乙酯含量测定亦可用此法
3. 两步滴定法 阿司匹林片、阿司匹 林肠溶片 氯贝丁酯
如阿司匹林片的测定：
USP（24） 离子对HPLC法（内标法）
三、双水杨酯中有关物质的检查
BP（2019）TLC
水杨酸：杂质对照品法
有关物质：高低浓度对比法
COONa
COOH
+ HCl 水—乙醚
+ NaCl
1. 杂质对照品法 方法： 供试品→供试品溶液 杂质对照品→对照品溶液
供对
试照 品品
判断：供试品中所含杂质斑点大小 及颜色不得超过相应的杂质对照斑点
四、特殊反应 1. 分解产物的反应 苯甲酸盐
苯甲H 酸 2S钠 4 O 苯甲
2. 与汞离子及茚三酮反应
氨甲 H （ 苯 A g） 2c 酸 弱 碱 白 性 色
氨甲苯 茚酸 三 蓝 酮紫色
3. 氧化反应 含硫的药物
丙磺舒 NaO H Na2SO3 H N 3OSO24
3. 双相滴定法 （芳酸碱金属盐） 如苯甲酸钠 ChP(2019)
COONa
COOH
+ HCl 水—乙醚
+ NaCl
溶剂：水——乙醚
取本品1.5g，精密称定，置分液漏斗中， 加水25m1、乙醚50ml及甲基指示液2滴，用盐 酸滴定液（0.5mo1/L）滴定，随滴随振摇，至 水层显橙红色，分取水层，置具塞锥形瓶中， 乙醚层用水5ml洗涤，洗液并入锥形瓶中,加乙 醚20m1，继续用盐酸滴定液0.5mo1/L)滴定， 随滴定随振摇，至水层显持续的橙红色。每 1ml的盐酸滴定液（0.5mol/L）相当于72.06mg
③ 适用范围：不能用于含水杨酸过 高或制剂分析，只能用于合格原料药 的含量测定
2. 水解后剩余滴定法 酯的一般含量
测定方法
阿司匹林
USP（24）方法：取本品约1.5g，精密 称定,加入氢氧化钠滴定液（0.5mo1/L） 50.0m1，混合，缓缓煮沸10min，放冷， 加酚酞指示液，用硫酸滴定液 （0.25mo1/L）滴定剩余的氢氧化钠， 并将滴定结果用空白试验校正。每1ml 的氢氧化钠滴定液（0.5mol/l）相当于 45.04mg的C9H8O4。
水杨酸类药物与三氯化铁试液反应结果
药物
试验方法
水杨酸
本品水溶液，
与三氯化铁试液反应
水杨酸二乙胺
本品水溶液，
与三氯化铁试液反应
阿司匹林
加热水解后，
与三氯化铁试液反应
对氨基水杨酸钠 加稀盐酸呈酸性后，
与三氯化铁试液反应
贝诺酯
加氢氧化钠试液煮沸水解后，
与三氯化铁试液反应
双水杨酯
本品稀溶液，
与三氯化铁试液反应
—CH3、—NH2等斥电子取代基存在 使酸性减弱
邻位取代>间位、对位取代，尤其是 邻位取代了酚羟基，由于形成分子 内氢健，酸性大为增强
2. 芳酸碱金属盐易溶于水，水解， 溶液呈碱性，但碱性太弱，所以其含 量测定方法为双相滴定法或非水碱量 法。
3. 芳酸酯可水解，利用其水解得 到酸和醇的性质可进行鉴别；利用芳 酸酯水解定量消耗氢氧化钠的性质， 芳酸酯类药物可用水解后剩余滴定法 测定含量；芳酸酯类药物还应检查因 水解而引入的特殊杂质。
剩余滴定：
2NaOH（过量）＋H2SO4 ＝Na2SO4＋2H2O
反应摩尔比为2∶1 本法消除了酸性杂质的干扰，降 低了酯键水解的干扰
氯贝丁酯：消除供试品中共存的酸 性杂质
片剂含量测定结果的计算
标示量 %每 标片 示含 量量 100% 供 测试 得品 标 量g重 示 g） （ ） （ 量 平 g（ /片 均） 片重 g） （ 100%
COOH OCOCH3
+NaOH
COONa OCOCH3
+ H2O
（1）测定方法及计算 Ka=3.27×10-4 反应摩尔比为1∶1
（2）讨论 ① 中性乙醇 溶解阿司匹林且防止酯
键水解。“中性”是对中和法所用的 指示剂而言
② 优点：简便、快速 缺点：酯键水解干扰（不断搅拌、
快速滴定） 酸性杂质干扰（如水杨酸）
4. UV
5. IR
6. 取代芳酸类药物可利用其取代基 的性质进行鉴别和含量测定。如具有 酚羟基的药物可用FeCl3反应鉴别；具 芳伯氨基的药物可用重氮化—偶合反 应鉴别、亚硝酸钠滴定法测定含量。
7. 色谱法—制剂分析
常见的芳酸及其酯类药物
水杨酸类
(C2H5)2NH2+
COO OH
COOH OH
NaOH直接滴定测定其含量。
其他芳酸类药物
CH3
Cl
O C COOC2H5
CH3
氯贝丁酯
SO3H
OH C2H5
· HN
HO
C2H5
酚磺乙胺
1.溶解性：水中不溶，有机溶剂溶解，氯贝丁酯为液 体；布洛芬为固体，有一定熔点。
2.UV和IR特征吸收光谱：基于分子结构中具有苯环和 特征基团。
鉴别试验
一、FeCl3反应
优点：同一物质，同一Rf值比较， 准确度高、直观性强；
缺点：需要杂质对照品。
2. 高低浓度对比法 方法：
S溶 剂 溶 解 供试品溶液 一定量供试 品 稀 释 溶对液照溶
供对 试照 品品
判断：
① 控制杂质斑点个数，控制 杂质种类
② 供试品溶液所显杂质斑点不 得深于对照溶液的主斑点（或荧光 强度）
第六章 芳酸及其酯类药物的 分析
基本要求
一、掌握本类药物的鉴别反应。 掌握本类药物特殊杂质检查方法。 掌握本类药物含量测定方法。
二、了解本类药物的结构特征和理化性质。 了解本类药物体内分析方法。
结构分析 包括：芳酸、芳酸酯、芳酸盐 共同点：苯环、羧基 不同点：不同的取代基（如酚羟基、 芳伯氨基等）
剩余滴定法
T（ V0V） F平均片
标示 %量
Ws 标示量
10
含量计算
ASA的标示量百分含量=
(V0 - V) * C实际 * 18.02 * 10-3 0.05 Ws
*
W
标示量
*100%
? 讨论: 1)加中性乙醇,助溶,防止水解. 2)空白实验,因为碱液受热时易吸收二氧 ? 化碳,形成碳酸钠,碳酸钠对酚酞不显红 色.
结果 紫堇色 紫堇色 紫堇色 紫红色 紫堇色 紫色
二、重氮化—偶合反应 芳香第一胺类鉴别反应
具芳伯氨基或潜在芳伯氨基
NH2
的药物
R
Ar
NH2
HCl NaNO2
重氮盐
OH- 橙黄～猩红色
萘酚
直接：对氨基水杨酸钠、盐酸普
鲁卡因、苯佐卡因、盐酸普鲁卡因胺
间接：对乙酰氨基酚（扑热息
痛）、醋氨苯砜、贝诺酯
阿司匹林 ChP（2019） [鉴别] （1）取本品约0.1g，加水 10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液 1滴，即显紫堇色。
阿司匹 林 水杨酸
苯甲酸 F（ e3C 钠 碱 l 性 ） 或 中 赭 性 色
丙磺 舒 N a O H钠盐 pH5 .0～ 6.0 F ea2.98）
COOH OCOCH3
阿司匹林（pKa3.49）
COONa OH
NH2 对氨基水杨酸钠?
COOH O O OH
双水杨酯?
OCOCH3 COO
NHCOCH3
贝诺酯
主要理化性质
1.酸性 SA(PKa2.95)、ASA(PKa3.49)、双水杨酯均有酸性。 2. 溶解性: 均为固体，有一定溶点。除钠盐溶于水，其余不溶。 3. UV和IR光谱特性：分子结构中具有苯环,有UV和IR特征吸收。 4. 芳伯氨基和酚羟基特性： 5. 水解特性：ASA、双水杨酯及其制剂应检查水杨酸,对氨基水
特殊杂质检查
（二）检查
1.溶液澄清度
特殊杂质检查
2. 水杨酸的检查
（1）杂质来源 原料残存（生产过程中乙酰化不完
全）、水解产生（贮存过程中水解产生）
（2）检查方法 对照法 反应原理 三氯化铁反应 限量 原料：0.1%； 阿司匹林片：0.3%； 阿司匹林肠溶片：1.5%； 阿司匹林栓：1.0%（HPLC法）
取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量 （约相当于阿司匹林0.3g），置锥形瓶中，加 中性乙醇（对酚酞指示液显中性）溶解后，振 摇使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3滴，滴加 氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）至溶液显粉红色， 再精密加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）40m1， 置水浴上加热15分钟并时时振摇，迅速放冷至 室温，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定，并将 滴定的结果用空白试验校正。每lml的氢氧化钠
酚磺 H 乙 N 3 胺 O S2 4 O
4. 异羟肟酸铁反应
氯贝 丁 N a酯 O H盐 酸 羟 异 胺羟肟 F酸 e3C盐 l 弱 酸 紫 性 色异羟肟酸铁
五、UV 六、IR
特殊杂质检查
一、阿司匹林中特殊杂质的检查
（一）合成工艺
性质 （一）物理性质 （1）固体 具有一定的熔点 （2）溶解性 游离芳酸类药物几乎 不溶于水，易溶于有机溶剂；芳酸 碱金属盐及其它盐易溶于水，难溶 于有机溶剂。
（二）化学性质 1. 芳酸具游离羧基，呈酸性，其
pKa在3～6之间，属中等强度的酸或 弱酸；
—X 、 —NO2 、 —OH 等 吸 电 子 取 代 基存在使酸性增强
滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。
第一步 中和
酒石酸
枸橼酸 水杨酸
+ NaOH
醋酸
COOH OCOCH3
+NaOH
钠盐 + H2O
COONa OCOCH3
+H2O
第二步 水解后剩余滴定
水解：
COONa OCOCH3
+NaOH
(定量过量）? ©
COONa
OH
+ CH3COONa
杨酸钠和贝诺酯检查间氨基酚和对氨基酚。
苯甲酸类
COONa
COOH 苯甲酸钠
苯甲酸（pKa4.20）
H2N CH2
COOH
氨甲苯酸
HO
COOC2H5
羟苯乙酯
(CH3CH2CH2)2NSO2
COOH
H2NO2S
丙磺舒（pKa3.4）
COOH NH(CH2)3CH3
O
布美他尼
主要理化性质
1. 溶解性: 均为固体，有一定溶点。除钠盐溶于水，其余不溶。 2. UV和IR光谱特性：分子结构中具有苯环,有UV和IR特征吸收。 3. 具有酚羟基特性： 4.分解反应特性：苯甲酸钠分解为苯甲酸；丙磺舒分解为SO2 5. 酸性：苯甲酸、丙磺舒和甲芬那酸有游离的羧基 ，可用
三、水解反应
阿司匹林 Na2CO3 水杨酸钠 醋酸钠 硫 酸 水杨酸（白 ）色醋酸臭气
OH +
双水杨 N酯aO H 稀 盐 酸 水杨酸白 （色 测定熔点 可） 溶， 于醋酸
酚磺乙胺NaOH 二乙胺臭气 且可使湿润的红试 色纸 石变 蕊兰色
具酚羟基或水解后能产生酚羟基
的药物
OH
ArOHFeC3l
R
pH4 ～ 6紫堇色铁配位化合
直接：水杨酸、对氨基水杨酸钠、
双水杨酯、水杨酸二乙胺、酚磺乙胺、 对乙酰氨基酚
水杨酸 ChP（2019） [鉴别] （1）取本品的水溶液，加三 氯化铁试液1滴，即显紫堇色。
间接：阿司匹林、贝诺酯
优点：以供试品的稀溶液作为对 照液，不需要杂质对照品，简单、价 廉，还可配成几种限量的对照溶液；
缺点：不同物质，不同Rf值比较， 准确度差、直观性差。
四、羟苯乙酯中有关物质的检查 BP（2019）反相TLC 高低浓度对比 法
五、酚磺乙胺中氢醌的检查 ChP（2000）HPLC法
六、 氯贝丁酯中对氯酚及挥发性杂质 的检查 GC
其他杂质：乙酰水杨酸酐（ASAN）、 乙酰水杨酰水杨酸（ASSA）、水杨 酰水杨酸（SSA）
二、对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查
1. 杂质来源 原料残存、脱羧产生
2. 检查方法 ChP（2019） 含量测定法（双相滴定法）。
利用对氨基水杨酸钠不溶于乙醚， 间氨基酚溶于乙醚的性质，使二者分 离后，在乙醚中加水适量，用盐酸滴 定，控制盐酸滴定液体积以控制间氨 基酚限量。
含量测定
一、中和法
1. 直接滴定法 pKa3～6
S中 性 乙 醇 sol 酚 酞 Na O滴 H定 终点
阿司匹林 ChP（2019） 取本品约0.4g，精密称定，加中性乙
醇（对酚酞指示液显中性）20ml，溶解后， 加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液 （0.1mo1/L）滴定。每lml的氢氧化钠滴 定 液 （ 0.1mo1/L ） 相 当 于 18.02mg 的 C9H8O4。