非甾体抗炎药的不良反应机制及用药安全

非甾体抗炎药的不良反应机制及用药安全
非甾体抗炎药(non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs)是与激素相对而言的，这一类药物其化学结构中缺乏激素所具有的甾环，故而得名。

NSAIDs自阿司匹林于1898年首次合成后，100多年来已有百余种上千个品牌上市，这类药物包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布等，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解。

NSAIDs的不良反应主要表现在以下多个方面。

1 胃肠道不良反应
可出现上腹不适、隐痛、恶心、呕吐、饱胀、嗳气、食欲减退等消化不良症状。

长期口服非甾体抗炎药的患者中，大约有10％~25％的患者发生消化性溃疡，其中有小于1％的患者出现严重的并发症如出血或穿孔。

2 肝脏不良反应
在治疗剂量下，能导致10％的患者出现肝脏轻度受损的生化异常，但谷丙转氨酶明显升高的发生率低于2％。

3 神经系统不良反应
可出现头痛、头晕、耳鸣、耳聋、弱视、嗜睡、失眠、感觉异常、麻木等。

有些症状不常见，如多动、兴奋、幻觉、震颤等，发生率一般小于5％。

4 泌尿系统不良反应
可引起尿蛋白、管型，尿中可出现红、白细胞等，严重者可引起间质性肾炎。

在一项多中心的临床研究中，长期口服NSAIDs的患者肾脏疾病发生的风险率是普通人群的2．1倍。

5 血液系统不良反应
部分NSAIDs可引起粒细胞减少、再生障碍性贫血、凝血障碍等。

6 过敏反应
特异体质者可出现皮疹、血管神经性水肿、哮喘等过敏反应。

7 心血管系统不良反应
有研究发现，NSAIDs能明显干扰血压，使平均动脉压上升。

另有报道，服用罗非昔布18个月后，患者发生心血管事件(如心脏病发作和中风)的相对危险性增加了。

8 妊娠期的不良反应
NSAIDs被认为是诱发妊娠期急性脂肪肝的潜在因素；孕妇服用阿司匹林可导致产前、产后和分娩时出血；吲哚美辛可能会引起某些胎儿短肢畸形、阴茎发育不全。

NSAIDs的药理作用机制主要是通过抑制环氧化酶，减少炎性介质前列腺素的生成，从而产生抗炎、镇痛、解热的作用。

但是由于NSAIDs特殊的分子结构，在胃粘液低pH情况下NSAIDs呈非离子型状态，当进入中性环境的胃黏膜细胞时解离成离子型。

离子型不易跨膜，因而在细胞内积聚成高浓度而使细胞受损。

高浓度的水杨酸离子在细胞中积聚产生刺激就是其中之一。

另一方面，NSAIDs 抑制环氧化酶(COX)活性，干扰花生四烯酸代谢，阻断前列腺素(PG)的生物合成。

PG具有多种生理功能，能抑制胃酸分泌及H+逆向弥散，增加胃黏液及碳酸氢盐分泌，维护黏膜微血管系统及正常的毛细血管通透性和黏膜的良好血流状态，从而提供有利于黏膜复原的环境；PG还能稳定溶酶体膜，减少溶酶体释放，保持内皮细胞的完整性。

由于NSAIDs抑制了COX而使PG减少，结果使胃黏膜失去保护屏障而造成了胃肠道的损害。

另一方面，由于COX被抑制而产生白三烯，促进中性粒细胞脱颗粒，损伤黏膜细胞。

白三烯还是强平滑肌收缩剂，能引起胃黏膜血管收缩从而形成局部缺血造成黏膜损伤。

近年来研究表明，COX有两种亚型，即COX-1和COX-2。

COX-1为结构酶，通过促进某些PG的生物合成而发挥各种内环境的平衡作用，保护胃黏膜层及抑制胃酸分泌，调节肾血流动力学和水电解质平衡，维持胃黏膜的完整性。

由COX-1引发的另一个花生四烯酸代谢产物血栓素A2(TXA2)还能刺激血小板聚集以维持体内正常的凝血机制。

COX-2是诱导酶，存在于白细胞中，炎症和疼痛时合成PG。

传统的NSAIDs对COX-1和COX-2的抑制无选择性，因此在发挥治疗作用的同时会对消化道产生不同程度的毒副作用。

NSAIDs的心血管副作用首先可能源于体内两种COX抑制作用不平衡。

COX-1抑制作用的衰退可能较COX-2快，在剂量区间的某些部分药物将被后者结合。

COX-1是表达在血小板的惟一同工酶，它激活血小板产生的TXA2具有促血小板聚集、血管收缩和血管增生的作用；而在内皮细胞由COX-2催化产生的前列环素(PGI2)则可抑制血小板聚集，促使血管舒张，并可防止血管平滑肌细胞增生；正常情况下，TXA2和PGI2处于平稳状态。

一般认为，非阿司匹林非选择性NSAIDs(如布洛芬和萘普生等)可通过抑制血小板聚集降低心肌梗死的发病危险；而COX-2抑制剂强力抑制COX-2，却不抑制COX-1，导致PGI2产生受阻但不影响TXA2形成，势必增强血小板聚集和血管收缩作用，从而可致血压升高，加速动脉硬化以及在动脉粥样斑块破裂时易发血管栓塞事件。

NSAIDs是近年来发展迅速的消炎镇痛药，是治疗风湿性关节炎及疼痛等疾病的基础药物，临床需求量大，全世界每年的销售额已达到几十亿美元，因而用药安全极为重要。

David Henry等对7种NSAIDs的胃肠道不良反应相关文献进行了荟萃分析。

结果表明，不同的NSAIDs对胃肠道并发症的危险性有很大的差别。

在常规剂量下，如将布洛芬对胃肠道相对危险度定为1．0，那么其余6种药则在1．63~3．21之间，它们依次为：阿司匹林(1．63)，双氯芬酸(1．73)，萘普生(1．78)，吲哚美辛(1．88)，酮洛芬(2．45)，吡罗昔康(3．21)。

布洛芬在问世之初即是以它的快速起效和良好的胃肠道耐受性为特点，多年来的临床应用结果进一步支持并确立了这一观点。

最近的一项研究比较了患者在使用塞来昔布、罗非昔布、双氯芬酸、布洛芬、萘普生等药物180 d后的胃肠道并发症和心肌梗死发生率。

结果显示在胃肠道安全性上布洛芬最优(相对危险度1．27)；在心肌梗死危险度上布洛芬(相对危险度1．20)明显优于COX-2抑制剂罗非昔布和
塞来昔布，仅次于萘普生，大多数关于NSAIDs使用的研究没有发现布洛芬增加心血管事件的发生率。

但高剂量(每天2400 mg)的布洛芬可能导致不良的心血管效应。

对于低剂量布洛芬(小于或等于1200 mg/d)，流行病学研究未提示有心肌梗死的风险。

NSAIDs虽然可以引起上述诸多的不良反应，但绝大多数患者在短期服用该类药物时出现的不良反应较轻微，能耐受，而且停药后不良反应即可消失，不会对该类药物发挥疗效产生影响。

现在已有许多NSAIDs的品种作为非处方药(OTC)使用，患者不需要凭医师的处方就可以直接在药店里购买到OTC品种。

因此，有必要提醒患者重视NSAIDs的安全使用、了解NSAIDs的安全使用知识。