第26章抗心衰药
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Regulation of nervous system activity
Diuretic effect
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
Cardiac effects
正性肌力作用（Positive inotropic actions）
选择性直接作用心肌 加强心肌收缩力
增加心输量
动脉供血增多 心脏排空完全
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
苷
Cardiac effects
治疗量强心苷适度抑制心肌细胞Na+、K+-ATP酶 （强心苷受体） Na+-K+主动交换胞内Na+、 K+ Na+-Ca2+双向交换Na+外流、Ca2+内流 胞内Ca2+心肌收缩力
中毒量强心苷强烈抑制Na+、K+-ATP酶 胞内 Na+、Ca2+ K+心肌细胞自律性、传导性 心律失常
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
心衰症状被纠正
作用特点
选择性直接作用于心脏 加强心肌收缩性
收缩时张力的提高 心肌缩短速率的提高
增加心衰患者心输出量 降低心衰患者氧耗量
Cardiac effects
作用特点的依据和意 义
强心苷直接作用离体体 外心 培肌 养乳 心头 肌肌 细胞 搏动
Cardiac effects
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
Foxglove Digitalis purpurea
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
• Structure-activity relationship
• 由苷元与糖结合而成
• 苷元由甾核和一个不饱 和内酯环构成
• 糖多由2个洋地黄毒糖 和1个葡萄糖连接而成
勇于开始，才能找到成 功的路
Hale Waihona Puke 结构变化心肌细胞凋亡 ECM各种成分增多 心肌肥厚与重建(remodeling)
药物作用的主要环 节
正性肌力药物：
加强心肌收缩力
强心苷类
受体激动药 新多巴胺受体激动药 双吡啶类药物 苯并咪唑类药物
利尿药 前负荷
扩血管药 后负荷
血管紧张素转化酶抑制剂 硝基扩血管药
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
Cardiac effects
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
Cardiac effects
负性频率作用
（Negative Chronotropic Action）
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
主要表现在心功能不全而心率加快的病例 治疗量强心苷通过增加心肌收缩性，提高每搏输
均表现为强心苷的直接作用。
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
对电生理特性的影响
Cardiac effects
↓窦房结自律性
↑迷走N活性→↑K+外流→最大舒张电位↑→自律性↓
↑浦肯野纤维自律性
抑制Na+-K+-ATP酶→胞内K+↓→最大舒张电位↓→自律性↑
抑制房室结传导
↑迷走N活性→ Ca2+ 内流↓→0相上升最大速率与幅度↓→传 导减慢。
心脏收缩排血时所承受的负荷增加 常见：
▪ 肺动脉瓣狭窄、肺动脉高压加重右心室后负荷 ▪ 高血压、主动脉瓣狭窄和主动脉缩窄加重左室后负荷 左室舒张期顺应性减退 ▪ 左室舒张充盈时的扩张能力减退 ▪ 见于严重冠心病、高血压和肥厚型心肌病患者。其左室舒
张压明显增高，影响心室充盈致心力衰竭。
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
苷元 强心活性所必需，有三个活性部位
C3位点有β-羟基，与糖相连，脱糖后变成α便失去活性 C14位点有β-羟基，失去便失活 C17位连接β构型的不饱和内酯环，打开此环或变成α位，便失去活性
糖
无强心作用 但可增加苷元的水溶性 提高与心肌亲和力，穿透力、附着力 延长作用时间
洋地黄毒苷（digitoxin） 地高辛（digoxin） 毛花苷C（cedilanide） 毒毛花苷K（strophanthin K）
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
• 多种植物含有强心 苷 • 紫花洋地黄 • 毛花洋地黄 • 康毗毒毛旋花 • 羊角拗 • 夹竹桃
勇于开始，才能找到成 功的路
强心苷类 Cardiac glycosides
毒毛旋花子甙K、西地兰、地高辛
血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素II受体拮抗药
卡托普利，氯沙坦
利尿药 Diuretics
呋塞米，氢氯噻嗪，螺内酯
其他
钙拮抗药 calcium channel blockers ：氨氯地平
非强心苷类正性肌力药物non-glycoside positive inotropic agents ：米力农
作用机制
间接作用
迷走神经在心肌组织分布不均匀，主要支配窦房结、心房、房 室结，以房室结的密度最高，心室几乎无分布
迷走神经促进K＋外流，使最大舒张电位负值增大，自律性降低 治疗量强心苷因增加心肌收缩力而继发反射性兴奋迷走神经 治疗量强心苷通过兴奋迷走神经的间接作用，
▪ 降低窦房结、心房、房室结的自律性 ▪ 降低房室结传导性（抑制Ca＋＋内流） ▪ 缩短心房有效不应期
起因：心脏泵的功能降低 定义：在静息或一般体力活动情况下，心脏不能有效地将静脉
回流的血液充分排出以满足机体组织所需的一种病理状态和临 床综合征，又称超负荷心肌病
常伴有明显静脉淤血，也称为充血性心力衰竭 多种心脏病的终末阶段，按发病急缓分为慢性心衰急性发作和
慢性心力衰竭。
5年存活率仅50%
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
勇于开始，才能找到成 功的路
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
Pharmacological effects
Cardiac effects
Positive inotropic effects(加强心肌收缩性) Negative chronotropic effects(减慢心率) Electrophysiological effects Influences on ECG
甾核上羟基数目
与强心苷作用长短、快慢呈正相关 毒K：C3，C5 ，C14，C12 －OH ，C10 CHO 地高辛：C3， C12 ，C14 －OH 洋地黄毒甙：C3，C14 －OH
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
• Pharmacokinetics of Cardiac glycosides
know the use of diuretics, β-adrenoceptor blockers in congestive heart failure.
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
Ⅰ.Background Knowledge
Congestive heart failure (CHF)的概念
CHF血流动力学改变 所致临床症状和体征
心肌收缩力 心输出量
心室内残余血
回心血量
静脉压
静脉系统淤血
肺淤血、肺水肿 右心淤血
咳嗽 呼吸困难等
体循环淤血
肾血流量
醛固酮 钠水潴留
颈静脉怒张 肝脾肿大 腹水 双下肢水肿
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
心衰的病理生理特点
功能变化
收缩性减弱 心率加快 前后负荷及心肌耗氧量增加 心脏收缩和舒张功能障碍
CHF治疗目标
传统目标
仅限于缓解症状，改善血流动力学变化
现代目标
缓解症状，改善血流动力学变化 防止并逆转心室肥厚 延长患者生存期，提高生活质量 降低患者死亡率和改善预后。
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
Classification of drugs
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
Cardiac effects
直接作用
强心苷直接抑制心肌细胞膜上Na＋－K＋ ATP酶，导致 ：
▪ 细胞内失K＋ ，最大舒张电位减小，自律性增高 ▪ 最大舒张电位减小易使Na通道失活，Ca通道激活，Ca＋＋
内流触发迟后除极，自律性增高 ▪ 因浦肯野氏纤维几乎不受迷走神经支配，治疗量和中毒量
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
强心苷
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
心衰
Cardiac effects
心肌收缩力
每博输出量
交感神经张力 舒张期残留血量
心率
外周阻力
心肌耗氧量
心室壁压力 心室壁张力
Cardiac effects
Mechanisms of action
影响心肌收缩的因素 收缩蛋白及其调节蛋白
提示：其作用并非依赖传出神经
选择性作用
研究发现，强心苷在极低的浓度下就可以产生心肌作用， 而在此浓度下对其他组织器官没有明显作用。
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
Cardiac effects
加强心肌收缩性
心肌收缩时张力提高 提示：
在相同值的初长度下，强心
苷能促使心肌产生更大张力
张
足量哇巴因
力
心脏负荷增加
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
前负荷(Preload)增加
心脏收缩前所承受的负荷增加，超过一定限度，可致心肌 收缩力下降，心排血量降低
常见： ▪ 输液速度过快 ▪ 房间隔缺损和室间隔缺损等左向右分流的先天性心脏 病 ▪ 二尖瓣和主动脉瓣关闭不全等
后负荷(Afteload)增加
肌动蛋白(actin) 肌凝蛋白(myosin) Ca2+调蛋白(troponin)等
物质代谢与能量供应
O2 、三羧酸循环、ATP等
Ca2+
强心苷对前二者无直接影响，而是增加兴奋时心肌细胞内 Ca2+
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
强心苷增加兴奋时心肌细胞内Ca2+量
Cardiac effects
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
增加心衰患者的心输出量 心衰
Cardiac effects
强心苷
心肌收缩力 每博输出量
交感神经张力
外周阻力
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
心输出量
Cardiac effects
降低心衰患者的氧耗量
？ 决定心肌耗氧量的主要因素
心肌收缩力
室壁张力
心肌耗氧量
心率
对于衰竭而扩大的心脏，因心室容积增大，心室壁 肌张力显著提高，加上心率代偿性加快，造成心肌 耗氧量提高。
第26章抗心衰药
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
2023年12月28日星期四
Stugying points
beware of the major drug groups for the treatment of CHF;
understand the action mechanisms, clinical uses and adverse reactions of cardiac glycosides, and of RAS inhibitors;
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
• 对心肌电生理的影响
作用复杂，其影响随用药剂量、心肌部位、心肌状态不同而异
自律性
窦房结
心房 房室结 浦氏纤维
治疗量 中毒量 治疗量
中毒量 治疗量 中毒量 治疗量 中毒量
勇于开始，才能找到成 功的路
传导性
有效不应期
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
Cardiac effects
CHF发病机理
正常心脏血流动力学
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
心脏重构过程
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
正常胸片
慢性心衰——球形心
Pathological changes of CHF
心肌收缩力减弱
常见：急性心肌梗塞、心肌炎、心肌病和肺心病
其他扩血管药vasodilators ：硝酸甘油，硝普钠 β受体阻断药：普萘洛尔，卡维洛尔
Please describe the effects and mechanisms of cardiac glycosides.
Ⅱ. 强心苷类 Cardiac glycosides
一类具有强心作用的苷类化合物，主要源于植物 这类药物包括
半量哇巴因
生理盐水
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
初长度
离体心肌的长度－张力曲线
Cardiac effects
心肌缩短速率的提高
收缩期
舒张期
缩
短
足量哇巴因
收缩期
舒张期
速
度
半量哇巴因
生理盐水
心动周期
负荷(g) 离体心肌的负重与缩短速度之间的关系
意义：
使心动周期的收缩期缩 短，舒张期相对延长 •有利于心肌休息，降低氧耗量 •促进静脉回流 •增加心输出量
出量，反射性增强迷走神经活性，促进迷走神经 传出冲动发放，导致窦房结自律性降低，心率减 慢 心率减慢可使每个心动周期中舒张期相对延长， 有利于静脉回心和氧耗量降低。
Cardiac effects
注意 强心甙负性频率作用是间接性作用 是其正性肌力作用的结果，只在病人原来 心率较快的情况下才较明显，更不是其产 生疗效的必要条件。
Diuretic effect
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
Cardiac effects
正性肌力作用（Positive inotropic actions）
选择性直接作用心肌 加强心肌收缩力
增加心输量
动脉供血增多 心脏排空完全
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
苷
Cardiac effects
治疗量强心苷适度抑制心肌细胞Na+、K+-ATP酶 （强心苷受体） Na+-K+主动交换胞内Na+、 K+ Na+-Ca2+双向交换Na+外流、Ca2+内流 胞内Ca2+心肌收缩力
中毒量强心苷强烈抑制Na+、K+-ATP酶 胞内 Na+、Ca2+ K+心肌细胞自律性、传导性 心律失常
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
心衰症状被纠正
作用特点
选择性直接作用于心脏 加强心肌收缩性
收缩时张力的提高 心肌缩短速率的提高
增加心衰患者心输出量 降低心衰患者氧耗量
Cardiac effects
作用特点的依据和意 义
强心苷直接作用离体体 外心 培肌 养乳 心头 肌肌 细胞 搏动
Cardiac effects
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
Foxglove Digitalis purpurea
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
• Structure-activity relationship
• 由苷元与糖结合而成
• 苷元由甾核和一个不饱 和内酯环构成
• 糖多由2个洋地黄毒糖 和1个葡萄糖连接而成
勇于开始，才能找到成 功的路
Hale Waihona Puke 结构变化心肌细胞凋亡 ECM各种成分增多 心肌肥厚与重建(remodeling)
药物作用的主要环 节
正性肌力药物：
加强心肌收缩力
强心苷类
受体激动药 新多巴胺受体激动药 双吡啶类药物 苯并咪唑类药物
利尿药 前负荷
扩血管药 后负荷
血管紧张素转化酶抑制剂 硝基扩血管药
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
Cardiac effects
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
Cardiac effects
负性频率作用
（Negative Chronotropic Action）
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
主要表现在心功能不全而心率加快的病例 治疗量强心苷通过增加心肌收缩性，提高每搏输
均表现为强心苷的直接作用。
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
对电生理特性的影响
Cardiac effects
↓窦房结自律性
↑迷走N活性→↑K+外流→最大舒张电位↑→自律性↓
↑浦肯野纤维自律性
抑制Na+-K+-ATP酶→胞内K+↓→最大舒张电位↓→自律性↑
抑制房室结传导
↑迷走N活性→ Ca2+ 内流↓→0相上升最大速率与幅度↓→传 导减慢。
心脏收缩排血时所承受的负荷增加 常见：
▪ 肺动脉瓣狭窄、肺动脉高压加重右心室后负荷 ▪ 高血压、主动脉瓣狭窄和主动脉缩窄加重左室后负荷 左室舒张期顺应性减退 ▪ 左室舒张充盈时的扩张能力减退 ▪ 见于严重冠心病、高血压和肥厚型心肌病患者。其左室舒
张压明显增高，影响心室充盈致心力衰竭。
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
苷元 强心活性所必需，有三个活性部位
C3位点有β-羟基，与糖相连，脱糖后变成α便失去活性 C14位点有β-羟基，失去便失活 C17位连接β构型的不饱和内酯环，打开此环或变成α位，便失去活性
糖
无强心作用 但可增加苷元的水溶性 提高与心肌亲和力，穿透力、附着力 延长作用时间
洋地黄毒苷（digitoxin） 地高辛（digoxin） 毛花苷C（cedilanide） 毒毛花苷K（strophanthin K）
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
• 多种植物含有强心 苷 • 紫花洋地黄 • 毛花洋地黄 • 康毗毒毛旋花 • 羊角拗 • 夹竹桃
勇于开始，才能找到成 功的路
强心苷类 Cardiac glycosides
毒毛旋花子甙K、西地兰、地高辛
血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素II受体拮抗药
卡托普利，氯沙坦
利尿药 Diuretics
呋塞米，氢氯噻嗪，螺内酯
其他
钙拮抗药 calcium channel blockers ：氨氯地平
非强心苷类正性肌力药物non-glycoside positive inotropic agents ：米力农
作用机制
间接作用
迷走神经在心肌组织分布不均匀，主要支配窦房结、心房、房 室结，以房室结的密度最高，心室几乎无分布
迷走神经促进K＋外流，使最大舒张电位负值增大，自律性降低 治疗量强心苷因增加心肌收缩力而继发反射性兴奋迷走神经 治疗量强心苷通过兴奋迷走神经的间接作用，
▪ 降低窦房结、心房、房室结的自律性 ▪ 降低房室结传导性（抑制Ca＋＋内流） ▪ 缩短心房有效不应期
起因：心脏泵的功能降低 定义：在静息或一般体力活动情况下，心脏不能有效地将静脉
回流的血液充分排出以满足机体组织所需的一种病理状态和临 床综合征，又称超负荷心肌病
常伴有明显静脉淤血，也称为充血性心力衰竭 多种心脏病的终末阶段，按发病急缓分为慢性心衰急性发作和
慢性心力衰竭。
5年存活率仅50%
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
勇于开始，才能找到成 功的路
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
Pharmacological effects
Cardiac effects
Positive inotropic effects(加强心肌收缩性) Negative chronotropic effects(减慢心率) Electrophysiological effects Influences on ECG
甾核上羟基数目
与强心苷作用长短、快慢呈正相关 毒K：C3，C5 ，C14，C12 －OH ，C10 CHO 地高辛：C3， C12 ，C14 －OH 洋地黄毒甙：C3，C14 －OH
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
• Pharmacokinetics of Cardiac glycosides
know the use of diuretics, β-adrenoceptor blockers in congestive heart failure.
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
Ⅰ.Background Knowledge
Congestive heart failure (CHF)的概念
CHF血流动力学改变 所致临床症状和体征
心肌收缩力 心输出量
心室内残余血
回心血量
静脉压
静脉系统淤血
肺淤血、肺水肿 右心淤血
咳嗽 呼吸困难等
体循环淤血
肾血流量
醛固酮 钠水潴留
颈静脉怒张 肝脾肿大 腹水 双下肢水肿
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
心衰的病理生理特点
功能变化
收缩性减弱 心率加快 前后负荷及心肌耗氧量增加 心脏收缩和舒张功能障碍
CHF治疗目标
传统目标
仅限于缓解症状，改善血流动力学变化
现代目标
缓解症状，改善血流动力学变化 防止并逆转心室肥厚 延长患者生存期，提高生活质量 降低患者死亡率和改善预后。
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
Classification of drugs
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
Cardiac effects
直接作用
强心苷直接抑制心肌细胞膜上Na＋－K＋ ATP酶，导致 ：
▪ 细胞内失K＋ ，最大舒张电位减小，自律性增高 ▪ 最大舒张电位减小易使Na通道失活，Ca通道激活，Ca＋＋
内流触发迟后除极，自律性增高 ▪ 因浦肯野氏纤维几乎不受迷走神经支配，治疗量和中毒量
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
强心苷
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
心衰
Cardiac effects
心肌收缩力
每博输出量
交感神经张力 舒张期残留血量
心率
外周阻力
心肌耗氧量
心室壁压力 心室壁张力
Cardiac effects
Mechanisms of action
影响心肌收缩的因素 收缩蛋白及其调节蛋白
提示：其作用并非依赖传出神经
选择性作用
研究发现，强心苷在极低的浓度下就可以产生心肌作用， 而在此浓度下对其他组织器官没有明显作用。
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
Cardiac effects
加强心肌收缩性
心肌收缩时张力提高 提示：
在相同值的初长度下，强心
苷能促使心肌产生更大张力
张
足量哇巴因
力
心脏负荷增加
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
前负荷(Preload)增加
心脏收缩前所承受的负荷增加，超过一定限度，可致心肌 收缩力下降，心排血量降低
常见： ▪ 输液速度过快 ▪ 房间隔缺损和室间隔缺损等左向右分流的先天性心脏 病 ▪ 二尖瓣和主动脉瓣关闭不全等
后负荷(Afteload)增加
肌动蛋白(actin) 肌凝蛋白(myosin) Ca2+调蛋白(troponin)等
物质代谢与能量供应
O2 、三羧酸循环、ATP等
Ca2+
强心苷对前二者无直接影响，而是增加兴奋时心肌细胞内 Ca2+
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
强心苷增加兴奋时心肌细胞内Ca2+量
Cardiac effects
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
增加心衰患者的心输出量 心衰
Cardiac effects
强心苷
心肌收缩力 每博输出量
交感神经张力
外周阻力
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
心输出量
Cardiac effects
降低心衰患者的氧耗量
？ 决定心肌耗氧量的主要因素
心肌收缩力
室壁张力
心肌耗氧量
心率
对于衰竭而扩大的心脏，因心室容积增大，心室壁 肌张力显著提高，加上心率代偿性加快，造成心肌 耗氧量提高。
第26章抗心衰药
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
2023年12月28日星期四
Stugying points
beware of the major drug groups for the treatment of CHF;
understand the action mechanisms, clinical uses and adverse reactions of cardiac glycosides, and of RAS inhibitors;
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
• 对心肌电生理的影响
作用复杂，其影响随用药剂量、心肌部位、心肌状态不同而异
自律性
窦房结
心房 房室结 浦氏纤维
治疗量 中毒量 治疗量
中毒量 治疗量 中毒量 治疗量 中毒量
勇于开始，才能找到成 功的路
传导性
有效不应期
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
Cardiac effects
CHF发病机理
正常心脏血流动力学
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
心脏重构过程
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
正常胸片
慢性心衰——球形心
Pathological changes of CHF
心肌收缩力减弱
常见：急性心肌梗塞、心肌炎、心肌病和肺心病
其他扩血管药vasodilators ：硝酸甘油，硝普钠 β受体阻断药：普萘洛尔，卡维洛尔
Please describe the effects and mechanisms of cardiac glycosides.
Ⅱ. 强心苷类 Cardiac glycosides
一类具有强心作用的苷类化合物，主要源于植物 这类药物包括
半量哇巴因
生理盐水
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
初长度
离体心肌的长度－张力曲线
Cardiac effects
心肌缩短速率的提高
收缩期
舒张期
缩
短
足量哇巴因
收缩期
舒张期
速
度
半量哇巴因
生理盐水
心动周期
负荷(g) 离体心肌的负重与缩短速度之间的关系
意义：
使心动周期的收缩期缩 短，舒张期相对延长 •有利于心肌休息，降低氧耗量 •促进静脉回流 •增加心输出量
出量，反射性增强迷走神经活性，促进迷走神经 传出冲动发放，导致窦房结自律性降低，心率减 慢 心率减慢可使每个心动周期中舒张期相对延长， 有利于静脉回心和氧耗量降低。
Cardiac effects
注意 强心甙负性频率作用是间接性作用 是其正性肌力作用的结果，只在病人原来 心率较快的情况下才较明显，更不是其产 生疗效的必要条件。