脂代谢及相关疾病与骨质疏松症关系研究进展

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中国骨质疏松杂志 2021年5月第27卷第5期 Chin J Osteoporos, May 2021,Vol 27, No. 5Published online doi ：10. 3969/j.issn.1006-7108. 2021. 05. 027
* ^综^述*
*基金项目：河南省自然科学基金( 182300410316)；河南大学大
学生创新创业训练计划(2020101906)
* 通信作者：周云，Email ：***************
脂代谢及相关疾病与骨质疏松症关系研究进展
王龙梅刘康佳刘子欣周云*
河南大学基础医学院，河南开封475004中图分类号：R589.5；R335.9
文献标识码：A 文章编号：1006-7108(2021) 05-0767-05
摘要：随着社会经济发展和人口老龄化日益加剧，脂代谢相关疾病和骨质疏松症作为两种常见的代谢相关疾病，严重影响患
者健康及生活质量,这已成为重要的公共问题。

传统观点认为脂代谢异常与骨质疏松症发病是独立的,然而最近许多研究表 明二者之间存在一定相关性，不仅具有共同的影响因素，在病理生理上也密切相关。

高脂血症、肥胖、动脉粥样硬化等脂代谢
相关疾病受多种相关分子机制调控，包括Wnt 、TGF0/BMPs 、Notch 、Hhs/Ptch1/Smo-Gli1等主要信号通路和激活的转录因子， 这些信号通路及转录因子并不是孤立的发挥作用，在特定的微环境中可以被同时激活，诱导MSCs 的分化，影响脂肪和成骨细
胞的分化及功能,使骨形成和骨吸收之间的平衡失调，进一步导致骨质疏松症的发生发展。

越来越多的证据显示临床骨质疏 松症患者也常并发高脂血症等脂代谢指标的异常，且随着对骨质疏松症的治疗缓解，脂代谢紊乱现象会有所逆转。

本文重点
阐述脂代谢与骨质疏松症之间主要的信号通路及脂代谢相关疾病对骨质疏松症的影响并探讨其分子机制，这将为预防和治
疗骨质疏松症提供理论基础和指导理念。

关键词：骨质疏松;脂代谢;高脂血症;信号通路
The relationships between lipid metabolism-related diseases and osteoporosis
WANG Longmei, LIU Kangjia, LIU Zixin, ZHOU Yun *
College of Basic Medicine ， Henan University ， Kaifeng 475004， Henan ， China
* Corresponding author ： ZHOU Yun ， Email ： 36682564@
Abstract ： With the development of society and economy and the aging of the population ， lipid metabolism-related diseases and
osteoporosis ， as two common metabolism-related diseases ， seriously affect the health of people ， and has become a serious public health problem. It is traditionally believed that dyslipidemia and osteoporosis are independent. However ， many recent studies have
shown that there is a certain correlation between them ， not only in common pathogenic factors but also closely in pathophysiology. Hyperlipidemia ， obesity ， atherosclerosis ， and other lipid metabolism-related diseases are regulated by a variety of signaling pathways , including Wnt, TGF 0/BMPs, Notch , Hhs/Ptchl/Smo-Glil, and activated transcription factors. These signaling
pathways and transcription factors do not function independently. They can be simultaneously activated in a specific micro ­environment to induce the differentiation of MSCs. This will affect the differentiation and function of adipose and osteoblasts and the
balance between bone formation and bone resorption ， leading to the development of osteoporosis. More and more evidence shows
that patients with osteoporosis are often complicated with abnormal lipid metabolism such as hyperlipidemia. With the relief of osteoporosis after treatment ， the disorder of lipid metabolism may be reversed. This review focuses on the main signaling pathways
between lipid metabolism and osteoporosis and the relationship between lipid metabolism-related diseases and osteoporosis. Exploring the molecular mechanism of hyperlipidemia and osteoporosis will provide a theoretical basis for the prevention and treatment of
osteoporosis.
Key words : osteoporosis ； lipid metabolism ； hyperlipidemia ； signaling pathway
骨质疏松症( osteoporosis ， OP ) 是一种以人体内 骨量减少,骨质改变,致骨脆性增加，易发生骨折为
特征的全身性骨骼疾病。

由于骨质疏松症造成脆性
骨折的危害极大，病残率风险也随之增加[1]o 血脂
是人体至关重要的能量代谢物质之一，其代谢紊乱
可导致多种疾病，如高脂血症、肥胖症、动脉粥样硬
化、脂肪肝、高血压等。

近年来脂代谢异常相关疾病
与骨质疏松症日益受到关注，高脂血症患者可同时发生骨丢失和骨质疏松性骨折，此外,骨质疏松症及骨量减少的患者也常并发脂代谢异常及血管钙化［2］，这也提示了骨质疏松症与脂代谢之间紧密相关。

现就两者相关分子机制以及脂代谢疾病与骨质疏松症关系进行综述。

1脂代谢与骨质疏松症
骨质疏松症的病理机制主要是由于骨吸收和骨形成紊乱所造成的骨代谢失调，与成骨细胞数量和功能的下降而脂肪分化增加有关。

Saoji等［3］通过多因素回归分析发现脂质代谢与骨质疏松有明显相关性，脂蛋白参与一系列调控影响成骨细胞和破骨细胞的功能,并提出高密度脂蛋白、甘油三酯可作为骨质疏松和骨质减少的重要预测因子。

脂代谢中的脂肪细胞和骨质疏松症中的成骨细胞均由骨髓间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs）分化而来［4］。

长期高脂饮食促进MSCs的脂肪生成，抑制骨形成，增加骨质疏松症发病风险。

骨髓成骨细胞倾向于转化为一些脂肪细胞,这一过程可能是由脂肪细胞本身特性所触发的［5］。

老年骨质疏松症患者骨髓中脂肪含量明显大于健康人群,脂肪组织取代了骨髓中的细胞群体。

由于MSCs向脂肪细胞而非成骨细胞分化的转变引发骨质疏松,因此，抑制脂肪细胞的增殖并促进成骨分化对骨质疏松症的治疗至关重要。

阐明脂肪-成骨平衡的分子机制，有助于为治疗脂代谢相关疾病和骨质疏松症提供新的靶点。

2主要相关信号通路
MSCs的双向分化功能将脂代谢与骨质疏松症骨代谢紧密相连，脂肪细胞和成骨细胞分化的相互转化受多种信号通路调控，包括Wnt、TGFB/BMPs、Notch、Hhs/Ptch1/Smo-Gli1等（图1）。

如TGF0/ BMPs有效诱导Runx2和PPAR y的转录，达到调控成脂和成骨的目的［6-7］。

这些信号通路交互影响，在特定的微环境中协同调控MSCs成脂和成骨分化的精细平衡。

2.1Wnt信号通路
Wnt信号通路在MSCs从成脂分化到成骨细胞分化的转换中起着至关重要的作用［8］，激活Wnt信号通路促进成骨分化，同时抑制MSCs的成脂分化。

经典Wnt通路中,Wnt蛋白受到刺激时,相关配体与FZD受体和LRP5/6复合物结合，抑制GSK-30的活性，促使p-catenin转运至细胞核中，与TCF/LEF1和CREB结合蛋白（CBP）结合,诱导Runx2的表达，促进成骨细胞的分化［9-10］。

在Wnt非经典通路中，Wnt蛋白相关配体（如Wnt5a）与FZD受体或FZD-Ror1/2复合物结合，激活Wnt/Ca"和Wnt/PCP信号通路，最终导致细胞骨架发生改变。

见图1o有学者发现维生素C通过激活Wnt/0-catenin活化转录因子4通路促进成骨细胞的形成并抑制破骨作用,阻止骨质疏松的发生［11］。

也有报道Wnt拮抗剂（SOST和DKK1）刺激成骨分化,促进骨形成,增加骨密度［12］。

2.2Notch信号通路
Notch通路主要由Notch、DSL蛋白和CSL等组成,参与体内多种病理生理过程，如骨骼和脂肪细胞分化方面。

Notch信号在成脂分化中表现为抑制作用，Notch靶基因HES-1或Notch配体Jagged1在3T3-L1细胞中的过表达抑制了PPAR y和C/EPBa 的表达，阻碍成脂分化。

阻断Notch信号后，通过PTEN-P13K/AKT/mTOR途径促进自噬介导的MSCs脂肪分化［13］。

除了成脂分化作用外,Notch通路还可抑制Wnt/0-catenin途径，进而抑制成骨分化。

也有数据表明，Notch信号在与BMP2信号通路交叉的情况下促进成骨分化［14］。

2.3Hedgehogs信号通路
Hedgehogs（Hhs）与锌指蛋白Gli1共同组成Hhs 信号通路,对促进MSCs的成骨分化具有积极作用。

Hhs通过结合细胞表面受体Ptch,激活Hhs-Ptch1-Smo-Gli1信号通路，诱导MSCs的成骨分化［15］o Hhs信号通路在MSCs的成骨分化中由于Gli活性降低而下调，诱导MSCs向脂肪细胞分化。

此外，Hhs途径的激活抑制细胞中PPAR y和C/EPBa的表达，阻碍脂肪细胞分化，也可以通过上调胰岛素样生长因子激活mT0RC2-AKT途径促进成骨分化。

Hhs信号通路的这种促成骨和抗成脂的分子机制为骨质疏松症的治疗提供更多的可能性。

3脂代谢相关疾病与骨质疏松症
近年来由于脂代谢异常诱发的各种疾病呈逐年增加的趋势，引起了国内外学者的广泛研究,常见的有高脂血症、肥胖症、动脉粥样硬化等，临床统计发现此类患者发生骨质疏松的概率较正常人群明显升高，同时骨质疏松症患者也会出现高脂血症、脂肪肝等脂代谢相关疾病（表1）o
Jagged1
Wnt Notch BMP Hhs
P-catenin HES-1P38MAPK Smad Gli
I-______、______、I
\C PPARy)C C/EBP J©Runx2)(Osx
|成脂分化成骨分化|
脂代谢
、/
骨质疏松症
MSCs
图1脂代谢与骨质疏松症主要相关信号通路
Fig・1The signaling pathways between lipid metabolism and osteoporosis
表1脂代谢相关疾病与骨质疏松症
Table1Lipid metabolism-related diseases and osteoporosis
脂代谢相关疾病与骨质疏松症之间的相关性
高脂血症在遗传性和饮食诱导的高脂血症环境中，骨再生功能受到抑制，破骨细胞功能增强，破坏骨微结构，同时PPAR y表达增强,脂肪生成增加，成骨细胞分化减少［16］。

高脂血症还显著降低骨密度，增加CTX-1和TRAP等骨吸收与骨形成标记的水平,过度促进骨重塑活性,使骨量减少,骨强度降低,诱发骨质疏松［17］
肥胖肥胖能增强MSCs的脂肪细胞分化并加剧脂肪积累,从而减少成骨细胞分化及骨形成。

脂肪组织释放的促炎细胞因子和瘦素能够阻断成骨细胞的分化途径，破坏骨稳态［⑻。

此外，两种疾病具有潜在的共同基因组区域和多向性SNP［19］，肥胖可影响CNR2基因SNP与骨质疏松症发生风险的关系［20］
动脉粥样硬化动脉粥样硬化和骨质疏松症在老年人群中发病率较高，两者症状隐匿,具有相似的影响因素和部分相关发病机制，如典型的Wnt/0-catenin信号通路在动脉粥样硬化和骨质疏松症的致病过程中均发挥重要作用［2］。

OPG与OPN作为骨稳态调节因子同时也参与动脉粥样硬化等血管钙化的过程［21］
3.1高脂血症与骨质疏松症
高脂血症可影响成骨细胞及破骨细胞的分化和功能，诱发骨质疏松症。

遗传性和饮食诱导高脂血症小鼠均导致骨量减少，骨质疏松和脆性骨折风险增加［16］。

在高脂环境中，骨再生受到明显抑制［⑺,且骨髓中发现脂质过氧化物相关产物，同时从骨髓中获取的前破骨细胞具有更大的潜能，进一步表明高脂血症通过增强破骨细胞骨吸收，增加CTX-1和TRAP水平,骨强度下降，导致骨质疏松症发生几率增加。

基于高脂血症与骨质疏松症之间相关性的研究结果，他汀类药物也被应用于骨质疏松症治疗的研究中［22］，此类药物不仅具有调脂作用，还可以增加骨密度,减少骨质疏松的发生,其作用机制可能与抑制HMG-CoA还原酶，促进BMP2基因表达，进而促进骨形成有关。

3.2肥胖症与骨质疏松症
肥胖症与骨质疏松症存在共同的危险因素，流行病学及临床研究发现肥胖与骨质疏松密切相关,肥胖患者骨质疏松及脆性骨折发生率明显增高。

肥胖可能通过多种机制影响骨骼代谢［23］。

具体来讲,肥胖能增强MSCs的成脂分化并加剧脂肪积累，从而减少成骨分化及骨形成14］。

肥胖可刺激多种促炎性细胞因子，激发NF-k B(RANK)/RANKL通路受体活性,刺激破骨细胞形成,加速骨吸收,破坏骨
骼稳态[18,24]。

此外，肥胖与骨质疏松症之间存在重叠遗传易感性，两者共有的基因组区域，包括IL-6和TNFa等均能影响肥胖和骨质疏松症[20]o近期研究报道，肥胖可影响CNR2基因多态性与骨质疏松症发生风险的关系[21]。

两种疾病有潜在共同基因及其多向性SNP,在单个全基因组关联分析中，MARK3、ZNF423、DNM3及TRPS1基因位点已被发现是肥胖和骨质疏松的潜在多效性基因。

结合这些不同调节机制综合分析可以为全面理解这两种疾病的关系提供更合理的思路。

3.3动脉粥样硬化与骨质疏松症
动脉粥样硬化和骨质疏松症在老年人群中常同时发生，两者症状隐匿，其发病机制具有较强相关性[25],OX-LDL作为动脉粥样硬化的前体颗粒，同时能激发PPAR y的活性，抑制Wnt/p-catenin信号通路，减弱TCF/LEF的转录表达，使成骨细胞减少，导致骨质疏松，提示OX-LDL在动脉粥样硬化和骨质疏松之间可能起关键转导作用。

骨稳态调节因子OPG与OPN同时也参与动脉粥样硬化的病理生理过程[24]o动脉粥样硬化患者的瘦素分泌水平升高，其可依赖JAK2/STAT3和COX-2等多条信号途径参与脂肪-骨骼细胞代谢的调节。

临床研究显示伴有严重低骨量的老年人是预防动脉粥样硬化的主要目标人群[26]o
综上所述，脂代谢及相关疾病与骨质疏松症密切相关，其病理之间的联系部分取决于共同的危险因素，也取决于参与调节脂代谢和骨代谢的分子机制。

尽管目前临床诊疗尚不能在治愈这些疾病的同时有效控制继发性骨质疏松症的发生发展，但严重的并发症及其危害已经引起了医学界的广泛关注。

相信随着对脂代谢及其相关疾病与骨质疏松症联系的深入研究，有望开发新的药物靶点,为脂代谢疾病患者早期发生骨质疏松的预防和治疗提供新思路。

【参考文献】
[1]Ukon Y,Makino T,Kodama J,et al.Molecular-based treatment
strategies for osteoporosis:A literature review[J].Int J Molecul
Sci，2019，20(10)：2557-2580.
[2]Hu X,Ma S,Yang C,et al.Relationship between senile
osteoporosis and cardiovascular and cerebrovascular diseases[J].
Exp Ther Med，2019，17(6)：4417-4420.
[3]Saoji R,Das RS,Desai M,et al.Association of high-density
lipoprotein，triglycerides，and homocysteine with bone mineral
density in young Indian tribal women[J].Arch Osteoporos，
2018，13(1)：108-115.
[4]Hu L,Yin C,Zhao F,et al.Mesenchymal stem cells:Cell fate
decision to osteoblast or adipocyte and application in osteoporosis
treatment[J].Int J Mol Sci，2018，19(2)：360-378.
[5]Paspaliaris V，Kolios G.Stem cells in osteoporosis：From biology
to new therapeutic approaches[J].Stem Cells Int，2019，2019
(2)：1-16.
[6]王凯，宋敏，文皓楠，等.转化生长因子-p在骨代谢中作用
机制的研究进展[J].中国骨质疏松杂志，2020，26(2)：
308-312.
[7]Zhang Y，Gu X，Li D，et al.METTL3regulates osteoblast
differentiation and inflammatory response via smad signaling and
MAPK signaling[J].Int J Mol Sci，2019，21(1)：199-213. [8]Maeda K，Kobayashi Y，Koide M，et al.The regulation of bone
metabolism and disorders by Wnt signaling[J].Int J Molecul
Sci，2019，20(22)：5525-5561.
[9]Sweeney K，Cameron ER，Blyth plex interplay between
the RUNX transcription factors and Wnt/beta-catenin pathway in
cancer：A tango in the night[J].Mol Cells，2020，43(2)：
188-197.
[10]Yin Y,Ding L,Hou Y,et al.Upregulating microRNA-410or
downregulating Wnt-11increases osteoblasts and reduces
osteoclasts to alleviate osteonecrosis of the femoral head[J].
Nanoscale Res Lett，2019，14(1)：383-398.
[11]Choi HK，Kim GJ，Yoo HS，et al.Vitamin C activates
osteoblastogenesis and inhibits osteoclastogenesis via Wnt/beta-
catenin/A TF4signaling pathways[J].Nutrients,2019,11(3):
506-525.
[12]Morse A，Cheng TL，Schindeler A，et al.Dkk1kO mice treated
with sclerostin antibody have additional increases in bone volume
[J].Calcif Tissue Int，2018，103(3)：298-310.
[13]Ziouti F，Ebert R，Rummler M，et al.NOTCH signaling is
activated through mechanical strain in human bone marrow-
derived mesenchymal stromal cells[J].Stem Cells Int，2019，
2019：1-13.
[14]Zieba JT，Chen YT，Lee BH，et al.Notch signaling in skeletal
development，homeostasis and pathogenesis[J].Biomolecules，
2020，10(2)：332-349.
[15]Zhu Y，Zhang X，Gu R，et MA2regulates the fate
commitment of mesenchymal stem cells via hedgehog signaling
[J].Stem Cell Res Ther，2020，11(1)：135-144.
[16]Chen X，Wang C，Zhang K，et al.Reduced femoral bone mass
in both diet-induced and genetic hyperlipidemia mice[J].Bone，
2016，93：104-112.
[17]Wu X，Zhang Y，Xing Y，et al.High-fat and high-glucose
microenvironment decreases Runx2and TAZ expression and
inhibits bone regeneration in the mouse[J].J Orthop Surg Res，
2019，14(1)：55-63.
[18]Tobeiha M，Moghadasian MH，Amin N，et al.RANKL/RANK/
OPG pathway：A mechanism involved in exercise-induced bone
remodeling[J].Biomed Res Int，2020，2020：6910312.
(下转第775页)
工程研究，2020，24(25)：3974-3980.
[26]李伟，王战伟,伍晓，等.载淫羊藿素多孔PLGA/TCP联合微
骨折术修复兔膝关节软骨缺损的初步观察[J].中国当代医
药，2016，23(22)：7-10.
[27]Xie Y,Sun W,Yan F,et al.Icariin-loaded porous scaffolds for
bone regeneration through the regulation of the coupling process
of osteogenesis and osteoclastic activity[J].International Journal
of Nanomedicine，2019，14：6019-6033.
[28]Qian W,Lingyan C,Yang L,et al.Evaluation of synergistic
osteogenesis between icariin and BMP2through a micro/meso
hierarchical porous delivery system[J].International Journal of
Nanomedicine，2017，12：7721-7735.
[29]Fan J,Bi L,Wu T,et al.A combined chitosan/nano-size
hydroxyapatite system for the controlled release of icariin[J].
Journal of Materials Science Materials in Medicine，2012，23
(2)：399-407.
[30]吴涛，吴金辉,郑国栋，等•仿生组装淫羊藿苷-壳聚糖/羟基磷
灰石骨修复材料的体外释药行为[J].中国组织工程研究，
2014，18(52)：8399-8404.
[31]宁钰,秦文,任亚辉，等•载淫羊藿苷/凹凸棒石/I型胶原/聚
己内酯复合支架修复兔胫骨缺损的实验研究[J].中国修复
重建外科杂志，2019，33(9)：1181-1189.
[32]Luo BH.Icariin immobilized electrospinning poly(L-lactide)
fibrous membranes via polydopamine adhesive coating with
enhanced cytocompatibility and osteogenic activity[J].Materials
Science&Engineering Materials for Biogical Applications,
2017，16(5)：256-258.
[33]李根，李志宏，王世勇，等•改性淫羊藿苷共价结合壳聚糖/聚
羟基丁酸酯-羟基戊酸酯构建组织诱导型骨修复支架材料
[J].复合材料学报，2016，33(8)：1645-1653.
[34]李根,甄平,成满平，等•用复合诱导型骨修复材料修复兔橈骨
缺损的实验研究[J].中国生物医学工程学报，2016，35(6)：
719-728.
(收稿日期：2020-06-22；修回日期：2020-07-24)
(上接第770页)
[19]Hu Y，Tan LJ，Chen XD，et al.Identification of novel potentially
pleiotropic variants associated with osteoporosis and obesity using
the cFDR method[J].J Clin Endocrinol Metab，2018，103(1)：
125-138.
[20]Zheng W,Liu C,Lei M,et al.Evaluation of common variants in
the CNR2gene and its interaction with abdominal obesity for
osteoporosis susceptibility in Chinese post-menopausal females
[J].Bone Joint Res，2019，8(11)：544-549.
[21]Lok ZSY，Lyle AN.Osteopontin in vascular disease[J].
Arterioscler Thromb Vasc Biol，2019，39(4)：613-22.
[22]Zhou Y，Deng T，Zhang H，et al.Hypercholesterolaemia
increases the risk of high-turnover osteoporosis in men[J].Mol
Med Rep，2019，19(6)：4603-4612.
[23]Liang J，Chen Y，Zhang J，et al.Associations of weight-adjusted
body fat and fat distribution with bone mineral density in Chinese
children aged6-10years[J].Int J Environ Res Public Health，
2020，17(5)：1763-1775.
[24]李智，曾凡伟，徐利军，等.健康中年人血清炎性标志物与
骨密度的相关性研究[J].中国骨质疏松杂志，2020，26(3)：
382-384.
[25]Zhu J，Guo F，Zhang J，et al.Relationship between carotid or
coronary artery calcification and osteoporosis in the elderly[J].
Minerva Med,2019,110(1)：12-17.
[26]Zhang M，Bai L，Kang J，et al.Links between arterial stiffness
and bone mineral density in middle-aged and elderly Chinese
individuals：a cross-sectional study[J].BMJ Open，2019，9
(8)：e029946.
(收稿日期：2020-04-17；修回日期：2020-08-13)。