吡仑帕奈粗品的除钯方法[发明专利]

(10)申请公布号
(43)申请公布日 (21)申请号 201410370697.1
(22)申请日 2014.07.30
C07D 213/64(2006.01)
(71)申请人连云港宏创药业有限公司
地址222006 江苏省连云港市经济技术开发
区大浦工业区开泰路
(72)发明人张小兵 孙长安 孙井龙 王瑞军
袁恒立
(74)专利代理机构北京戈程知识产权代理有限
公司 11314
代理人程伟
(54)发明名称
吡仑帕奈粗品的除钯方法
(57)摘要
本发明公开了吡仑帕奈粗品的除钯方法。

具
体地，本发明涉及一种除去或降低化合物中钯残
留的方法，其中除钯剂为含有巯基官能团的有机
物或者负载有巯基官能团的硅胶，进一步的，提供
了去除3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯
基-1,2-二氢嘧啶-2-酮(以下称为吡仑帕奈)
中钯残留的方法。

本方法制备的吡仑帕奈原料药
中的钯残留远远低于国家药典限度要求，可重复
性好，适合药物开发。

(51)Int.Cl.
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书3页CN 105294547 A 2016.02.03
C N 105294547
A
1.一种清除化合物原料粗品中钯残留的方法，其特征在于，使用的除钯剂为含有巯基官能团的有机物或者负载有巯基官能团的硅胶。

2.根据权利要求1所述的清除化合物原料粗品中钯残留的方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤：
1)将含钯的化合物原料粗品、除钯剂溶解于溶剂中；
2)将上述混合物加热回流；
3)过滤、降温、析出、干燥后得目标产品。

3.根据权利要求2所述的清除化合物原料粗品中钯残留的方法，其特征在于，所述除钯剂选自巯基衍生化硅胶、半胱氨酸、吡啶-2,6-二硫醇、2,4,6-巯基-S-三嗪或1,4-二硫苏糖醇中的一种或多种。

4.根据权利要求2所述的清除化合物原料粗品中钯残留的方法，其特征在于，所述溶剂为有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂。

5.根据权利要求4所述的清除化合物原料粗品中钯残留的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、环己烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、环氧丙烷、乙腈、吡啶、丙酮和/或苯酚，优选乙酸乙酯、乙腈和/或丙酮。

6.根据权利要求2所述的清除化合物原料粗品中钯残留的方法，其特征在于，所述回流的温度为55～90℃，优选65～75℃。

7.根据权利要求1所述的清除化合物原料粗品中钯残留的方法，其特征在于，所述除钯剂与化合物原料粗品的重量比为1:4～15，优选1:5～13，最优选1:5～7和1:10～13。

8.根据权利要求1-7任意一项所述的清除化合物原料粗品中钯残留的方法，其特征在于，所述化合物原料粗品为吡仑帕奈。

9.根据权利要求8所述的清除化合物原料粗品中钯残留的方法，其特征在于，所得目标产品中钯残留为0～10ppm，优选0～6ppm，更优选0～3ppm，最优选0～2ppm，特别优选0～1ppm。

吡仑帕奈粗品的除钯方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种除去化合物粗品中钯残留的方法，尤其涉及3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢嘧啶-2-酮(以下简称吡仑帕奈)的除钯方法。

背景技术
[0002] 1,2-二氢嘧啶化合物具有APMA受体拮抗作用及/或红藻氨酸受体阻断作用，适合用作神经变性疾病等的治疗剂或预防剂，其中，卫材制药开发吡仑帕奈临床用于12岁或12岁以上癫痫患者(有无继发性全身性痉挛均可)的辅助治疗。

[0003] 其结构式如下：
[0004]
[0005] 关于吡仑帕奈的合成有一系列相关的专利CN02827926.3、CN200550011565.9、CN200910138575.9、CN200580023071.2和文献Synthesis2012,44,57-62报道，在目前的专利和文献报道中合成吡仑帕奈时均使用到醋酸钯或者四三苯基膦钯作为催化剂，但是都没有提及原料药中如何去除过量的钯残留，根据国家药典的要求，钯残留的限度为10ppm，因此降低吡仑帕奈原料药中的钯残留是吡仑帕奈原料药备样过程中急需解决的问题，也是稳定提供吡仑帕奈原料药的关键工艺。

[0006] 常见的钯后处理方法有活性炭吸附法、配体螯合法(三丁基膦、1,2-双(二苯基膦)乙烷、乙二胺四乙酸等)以及巯基沉淀法等。

同一试剂对于不同的价态和体系中的钯有着完全不同的处理效果。

而目前最常用的活性炭吸附法对于吡仑帕奈原料药中的钯基本没有去除效果；文献中常用到的钯清除配体如三丁基膦、三苯基膦、三甲基膦、1,2-双(二苯基膦)乙烷、乙二胺四乙酸、1,4-双(二苯基膦)丁烷、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁等虽然能够降低吡仑帕奈中的钯残留，但是效果并不理想。

因此，清除吡仑帕奈原料药中的钯残留使其符合药典限度是一项复杂而又极具有创新力的一项工作。

发明内容
[0007] 本发明的目的在于提供一种可靠的降低含钯化合物粗品中钯残留的方法。

[0008] 本发明的技术方案是通过下列方式实现的：
[0009] 本发明的目的在于提供一种清除化合物原料粗品中钯残留的方法，所使用的除钯剂为含有巯基官能团的有机物或者负载有巯基官能团的硅胶。

[0010] 优选的，所述方法包括下列步骤：
[0011] (1)将含钯的化合物原料粗品、除钯剂溶解于溶剂中；
[0012] (2)将上述混合物加热回流；
[0013] (3)过滤、降温、析出、干燥后得目标产品。

[0014] 优选的，所述除钯剂选自巯基衍生化硅胶、半胱氨酸、吡啶-2,6-二硫醇、2,4,6-巯基-S-三嗪或1,4-二硫苏糖醇中的一种或多种。

[0015] 优选的，所述溶剂为有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂。

[0016] 进一步优选的，所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、环己烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、环氧丙烷、乙腈、吡啶、丙酮和/或苯酚，优选乙酸乙酯、乙腈和/或丙酮。

[0017] 优选的，所述回流的温度为55～90℃，优选65～75℃。

[0018] 优选的，所述除钯剂与化合物原料粗品的重量比为1:4～15，更优选1:5～13，特别优选1:5～7和1:10～13。

[0019] 优选的，所述化合物原料粗品为吡仑帕奈。

[0020] 进一步优选的，当粗品为吡仑帕奈时，所得目标产品中钯残留为0～10ppm，优选0～6ppm，更优选0～3ppm，最优选0～2ppm，特别优选0～1ppm。

[0021] 我们通过大量的实验发现含有巯基的化合物对于吡仑帕奈体系中的钯残留具有最佳效果。

本发明可以将吡仑帕奈原料药中的钯残留由500ppm～2000ppm降低至0～10ppm。

具体实施方式
[0022] 为进一步说明本发明及其所取得的有益效果，下面将结合具体实施例对本发明做具体阐述，但本发明的保护内容并非限定于具体实施例。

[0023] 参考例1
[0024] 1-苯基-5-(3-吡啶基)-3-(2-氰基苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮
[0025]
[0026] 氮气保护下将1-苯基-5-(2-吡啶基)-3-溴-1,2-二氢吡啶-2-酮(10g)、2-氰基苯硼酸丙二醇酯(9.5g)、醋酸钯(0.34g)、三苯基膦(1.61g)、碘化亚铜(0.29g)碳酸钾(6.43g)的乙二醇二甲醚(200mL)溶液加热至回流(80～85℃)，反应4h，反应完全后加入200ml乙酸乙酯，70℃搅拌30分钟，过滤，100ml乙酸乙酯洗涤滤饼，将滤液全部转移至反应容器中，用12.5％氨水溶液(400ml)60℃(外温)下搅拌53分钟，分离反应混合物中的下层，将5％食盐水(200ml)、25％氨水(200ml)加入到残留的有机层中，交班后，分离下层(水层)，再将5％食盐水(400ml)加入到残留的有机层中，搅拌后分离下层(水层)，再将5％食盐水(400ml)加入到残留的有机层中，搅拌后分离水层，有机层减压浓缩，之后
加入200ml丙酮进行减压浓缩，所得固体鼓风干燥12h(干燥温度50～60℃)得吡仑帕奈粗品13.2g(钯残留1320ppm)。

1HNMR(400MHz,CDCl
)：δ7.15(t,1H),7.43～7.55(m
3
,6H),7.64(d,1H),7.71-7.76(m,2H),8.70(s,1H),8.71(s,1H),8.73(d,1H),8.75(d,1H)；MS(ESI):350(M+H)+,372(M+Na)+。

[0027] 实施例1
[0028] 向反应瓶中加入吡仑帕奈粗品2.04g(钯残留1320ppm)，巯基衍生化硅胶(0.2g)，乙酸乙酯100ml，65～75℃回流搅拌15分钟后压滤，降温至0～10℃搅拌10h，抽滤，鼓风干燥12h得吡仑帕奈成品1.35g(钯残留0ppm)。

[0029] 实施例2
[0030] 向反应瓶中加入吡仑帕奈粗品2.07g(钯残留1320ppm)、半胱氨酸(0.35g)、乙腈80ml、水20ml，65～75℃回流搅拌15分钟后压滤，降温至0～10℃搅拌10h，抽滤，鼓风干燥12h得吡仑帕奈成品1.24g(钯残留1.3ppm)。

[0031] 实施例3
[0032] 向反应瓶中加入吡仑帕奈粗品2.14g(钯残留1320ppm)、吡啶-2,6-二硫醇(0.18g)、丙酮80ml、水20ml，65～75℃回流搅拌15分钟后压滤，降温至0～10℃搅拌10h，抽滤，鼓风干燥12h得吡仑帕奈成品1.37g(钯残留2.8ppm)。

[0033] 实施例4
[0034] 向反应瓶中加入吡仑帕奈粗品2.08g(钯残留1320ppm)、2,4,6-巯基-S-三嗪(0.21g)、乙腈80ml、水20ml，65～75℃回流搅拌15分钟后压滤，降温至0～10℃搅拌10h，抽滤，鼓风干燥12h得吡仑帕奈成品1.26g(钯残留3.3ppm)。

[0035] 实施例5
[0036] 向反应瓶中加入吡仑帕奈粗品2.15g(钯残留1320ppm)、1,4-二硫苏糖醇(0.17g)、丙酮80ml、水20ml，65～75℃回流搅拌15分钟后压滤，降温至0～10℃搅拌10h，抽滤，鼓风干燥12h得吡仑帕奈成品1.40g(钯残留5.2ppm)。

[0037] 结论：本发明的方法对于吡仑帕奈中的钯残留就有良好的去除效果，能够稳定的得到钯残留符合限度要求的吡仑帕奈原料药。

[0038] 此外，可以作为本发明的一种变形，其他含有钯残留的化合物粗品也可以使用本发明的方法去除残留，并至少会取得与上述实施例类似的效果。