安毅：支架内再狭窄发病的机制及防治进展

安毅：支架内再狭窄发病的机制及防治进展作者：李健安毅（青岛大学附属医院）支架内再狭窄是冠心病介入治疗技术中面临的重要医学难题。

目前研究其主要发生机制有：血管弹性回缩；血栓形成；平滑肌过度增生和炎症反应等，针对其主要机制产生了防治支架内再狭窄的方法有：抗血小板药物的使用，药物涂层支架的使用和新型材料支架的使用等。

本文旨在对支架内再狭窄发生机制及防治进展作一综述。

最新资料统计，2015年我国每年接受支架植入治疗的冠心病患者已超过50万余例，且以每年约20-30％的速度增长。

裸金属支架植入术后，发生支架内再狭窄的病例约有20％-30％；雷帕霉素、紫杉醇等药物涂层支架，虽对支架内再狭窄起到了有效控制作用，但尚存在因内皮延迟愈合而导致的再狭窄及延迟血栓形成的危险，因此，研究支架内再狭窄的机制及研发经济、环保、高效的新型支架涂层材料，加快受损内皮有效修复是解决问题的关键。

1、支架内再狭窄的机制1.1血管弹性回缩血管弹性回缩是指球囊扩张结束后血管在几分钟内做出的急性反应，可造成血管壁的机械性塌陷，导致管腔直径的丢失。

血管壁中层具有弹性纤维，球囊扩张时积聚了弹性回缩力，球囊撤出后急性回缩导致管腔塌陷。

1.2血栓形成球囊扩张及支架植入造成对血管壁的损伤，血管内膜撕裂，血管内皮细胞的完整性受到破坏，导致内皮下细胞外基质暴露于血液中，胶原是细胞外基质的主要成分，其中Ⅰ、Ⅲ型胶原分别占血管壁胶原总量的70％-75％、20％-25％，二者可促进血小板聚集黏附，分泌各种凝血因子和黏附因子，激活凝血酶，从而产生血管内附壁血栓，因此凝血过程中血小板的聚集和激活导致了血小板纤维血栓的形成。

此外，内皮细胞的损伤还可促进纤溶酶抑制物、血栓素和血小板活化因子的产生，而肝素类物质及纤溶酶激活物合成和分泌减少，也可引起血管局部血栓。

1.3平滑肌过度增生血管平滑肌细胞具有两种表型：收缩型和合成型。

收缩型平滑肌细胞的主要作用是维持血管壁张力，维持血压，是成人动脉壁的主要平滑肌细胞类型。

其几乎没有粗面内质网和合成细胞器，其细胞分裂能力和合成细胞外机制的能力较低。

一旦血管损伤，平滑肌细胞能从收缩表型转变为合成表型，表现为复制能力增强，几乎无收缩能力，合成功能随着粗面内质网的增加而增强，细胞外机制的产生是收缩表型的5倍，参与血管损伤的组织修复。

1.4炎症反应炎症反应在支架内再狭窄过程中起重要作用。

球囊扩张及支架植入后血管损伤部位有大量单核巨噬细胞及T淋巴细胞浸润，并产生多种生长因子、趋化因子、细胞因子，进一步促进白细胞浸润，引起局部炎症反应。

Drachman等将炎症反应作为支架内再狭窄的机制及防治目标之一，认为内皮损伤、血小板和白细胞相互影响以及炎症介质等在支架植入后炎症形成中起关键作用。

2、支架内再狭窄的防治2．1抗血小板及抗凝药物的使用优化的辅助药物治疗包括早期抗栓以及有效的抗血小板治疗可进一步降低支架内血栓形成，尤其在ＳＴ段抬高型心肌梗死患者中。

（1）环氧化酶抑制剂环氧化酶是强大的血小板释放及聚集的诱导物，环氧化酶抑制剂（阿司匹林）可抑制环氧化酶的合成，影响血小板的聚集，从而抑制血栓形成。

（2）ADP受体抑制剂ADP是天然的血小板激活剂，当血管内皮损伤时，局部ADP酶活性减弱，造成ADP在损伤局部浓度升高，激活血小板，ADP受体抑制剂（氯吡格雷）能特异性的阻断ＡＤＰ介导的血小板活化。

（３）血小板糖蛋白Ⅱｂ／Ⅲａ受体拮抗剂血小板糖蛋白Ⅱｂ／Ⅲａ受体与纤维蛋白原或ｖｗＦ因子结合是血小板聚集过程中的最后共同途径，因此血小板糖蛋白Ⅱｂ／Ⅲａ受体拮抗剂（替洛非班等）成为新型抗血栓的药物，通过选择性的与血小板膜上的糖蛋白Ⅱｂ／Ⅲａ受体结合而阻止其与纤维蛋白原结合，从而抑制血小板聚集。

（4）低分子肝素可选择性抑制凝血因子Xa的活性，从而起到抗血栓的作用。

2.2 药物涂层支架的使用药物涂层支架即将抗血栓和抗增殖的药物包被于冠脉支架上，植入冠脉后药物在局部以“洗脱”方式缓慢释放，既能增加局部药物浓度，又能减少全身副作用，从而降低再狭窄率。

药物涂层支架的使用可减少对再次介入治疗的需要以及降低主要心脏不良事件的风险。

在长期随访中发现，经皮冠脉药物涂层支架植入术降低了对靶血管再生的需要，且并不增加死亡和再梗的风险。

药物涂层支架包括抗血栓作用的涂层支架（携带肝素、磷酸胆碱、碳化物等）和抗增殖作用的涂层支架（携带雷帕霉素、紫杉醇、抗炎剂等）。

2.2.1抗血栓作用的涂层支架因现在的支架都是金属材料，金属所带负电荷暴露在血液中可促进凝血过程，此类物质在支架表面形成完整的包膜，能减少血栓形成，进而降低再狭窄率。

2.2.2 抗增殖作用的涂层支架因抗增殖药物与血管壁的持续相互作用从而抑制血管内膜的过度增殖，减少再狭窄。

雷帕霉素可使细胞周期停止在G1/S的过度期且抑制生长激素对免疫及非免疫细胞的信号转导作用。

紫杉醇是通过将有丝分裂持久地阻断在中期向后期过渡处而起到抑制细胞增殖的作用，还可以干预血小板诱导的生长因子激发的平滑肌细胞移行和增殖。

2.3 新型材料的支架2.3.1壳聚糖材料的支架壳聚糖是脱乙酰基的几丁质，其基本单位是N-乙酰-D氨基葡萄糖，是众所周知的生化刺激因素的载体，具有抗菌、调脂、增强免疫等多方面的生理活性，其广泛应用于生物医药和制剂，且可能通过减轻自由基与脂质过氧化损伤，下调血管内皮黏附分子（VCAM-1）的表达，从而抑制单核细胞与内皮细胞的黏附。

壳聚糖能够成为新型的纳米药物载体，主要因素是其特有的黏膜黏附性。

以壳聚糖制成的纳米载体可以延长药物在吸收位置的保留时间，增加药物浓度，减轻细胞毒性，达到控释的目的。

笔者（安毅）所在课题组实验研究发现壳聚糖衍生物作为涂层支架的材料，可以促进内皮细胞的生长，减少支架局部炎症反应，有助于PCI术后内皮损伤的早期修复，从而减少支架局部血栓形成，并可能减少再狭窄的发生，且动物实验已验证。

2.3.2可降解的多聚复合物支架自1988年Stack等研制出第一个生物可降解支架，大量研究表明生物可降解支架在介入治疗方面有广阔前景，其既可再短期内支撑血管达到学运重建的目的，又可最终在体内降解，欧洲及加拿大等国家2012年已批准该支架的应用。

最近（2016年5月）美国FDA正式批准了雅培医疗公司的完全可降解支架在美国上市。

我国（上海中山医院等）目前也开发出有自主产权的完全可降解支架，目前正在做IV临床实验，相信不久会应用于临床。

理论上药物可降解支架短期可减少血管弹性回缩和急性闭塞，预防再狭窄；长期可减少支架内血栓形成，缩短抗血小板治疗时间，降低再次学运重建率，避免金属永久支架引起的不良反应。

生物可降解支架是一种可供选择的有前景的方法，可能最终应用于解决支架内再狭窄的相关问题。

综上所述，支架内再狭窄是心血管研究热点，同时也是困扰血管介入治疗进展的难题。

目前针对防治支架内再狭窄的方法主要在抗血小板药物的使用，药物涂层支架的使用和新型材料支架等方面，相信不远将来，随着医学和材料学的研究的进展，支架内再狭窄问题终将会解决。

专家简介：安毅，男，1965年出生，教授，主任医师医学博士后，博士研究生导师。

专业方向：心血管内科临床及介入治疗任职：青岛大学医学院附属心血管病医院，常务院长，青岛大学医学院附属医院东区心内科主任。

社会兼职：中国医师协会心血管分会委员、中国生物工程学会委员，中国中西医结合学会委员、山东省心血管病学会委员。

中国中西医结合学会脑心同治分会常务委员、中国中西医结合学会脑心同治分会山东省主任委员、山东省心血管病介入分会副主任委员、青岛市心血管病分会副主任委员。

青岛市心血管介入学会主任委员、青岛市政府“两院院士”，特聘医疗专家。

业务专长：1992年考取硕士博士联读，黑龙江中医药大学中西医结合专业（中西医结合神经内科专业）从师于素有“东方神针”之称的，我国著名神经科专业中西医结合专家孙申田教授、哈尔滨医科大学附属医院神经内科葛茂振教授，1998年获批进入哈尔滨医科大学心血管专业博士后流动站合作导师我国著名心血管专业孟繁超教授。

作为国家最早的培养的医学复合人才-----心血管专业博士后，经历了从硕士、博士到博士后历时八年，从神经科、介入科、心血管内科的严格培养，拥有从基础到临床，多学科的知识构架。

95年率先开展中枢神经损伤康复研究，获黑龙江省科技进步三等奖。

96年率先参加全国“急性脑梗塞药物溶栓”、“心肌梗死绿色通道”协作研究及亚冬眠脑梗塞康复基础研究，获全国优秀博士论文奖及科技进步奖。

中西医结合在脑血管病后遗症、截瘫康复、癫痫、周围神经损伤治疗方面，研发出独到治疗方略，获得社会及患者高度认可。

配合团中央率先开展“博士万里行、送科技下乡”活动，获团中央颁发先进集体及先进个人称号，获黑龙江省政府1996年度“十大杰出青年志愿者称号”。

先后到日本、新加坡、德国接受介入技术培训98年在国内率先开展了“钬激光打孔治疗顽固性心绞痛”的基础和临床研究，获得了显著的临床效果。

在攻读博士及博士后期间，先后到日本等国接受正规的临床介入技能训练，熟练掌握冠心病及急性心肌梗塞的造影、支架植入；各类起搏器的植入；先天性心脏病封堵术；周围血管再通术等介入治疗。

完成各类手术近一万例，成功率达百分之九十九。

临床倡导中西医有效结合、社会心理药物三位一体模式赢得患者高度认可，年门诊人数近万人次。

目前承担着胶洲、胶南、即墨、莱阳、莱洲等半岛地区的临床会诊及介入指导任务。

创建的二、三级医院远程可视会诊体系，辐射30余家医院，受众人群近百余万人。

目前承担国家自然基金两项，其中海洋药物壳聚糖荷载支架预防再狭窄研究居国内领先地位。

抗内皮炎药物谱筛查研究居国内领先地位。

省、市级重点课题六项，完成鉴定三项，均达到国内领先水平，其中一项获青岛市科技进步二等奖。

发表国际论文SCI文章8篇，在国内各级杂志发表学术论文三十余篇，参与编写专著六部。

指导硕士、博士研究生二十余名。