鼓膜修补材料研究进展

•112■国际耳鼻咽喉头颈外科杂志202丨年3月第45卷第3期Int J Otolaryngol H e a d N e c k Surg, M a r c h 2021, Vol.45, No.2
•耳科学：综述•鼓膜修补材料研究进展
张械刘環别旭
大连医科大学附属第二医院耳鼻咽喉科116023
通信作者：刘璟，Email: 1171755267@
Research progress of tympanic membrane repair materials
Zhang Nan, Liu Jing, Bie Xu
Department o f Otorhinolaryngology, the Second A f filiated Hospital o f Dalian Medical University,
Dalian 116023, China
Corresponding author: LiuJing, Email: *****************
Fund program:National Natural Science Foundation of China(31500764)
DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4106.2021.02.013
【摘要】临床上造成鼓膜急性或慢性穿孔的原因很多，如急慢性中耳炎、外伤、肿瘤、气压伤
等。

大部分鼓膜穿孔可以自愈，其他不能自愈或病情严重者需行鼓膜修补治疗。

本文将从鼓膜修
补材料的研究进展方面进行综述，以期对临床上鼓膜修补材料的选择提供参考。

【关键词】鼓膜穿孔；鼓膜成形术；鼓室成形术；颞肌；筋膜；组织工程；干细胞
基金项目：国家自然科学基金（31500764)
DOI:10.3760/cma.j.issn.l673-4106.2021.02.013
鼓膜呈锥形半透明状，厚度约0.1mm,面积约85 mm2,由上皮层、纤维层、黏膜层三层结构组成。

外耳道及中 耳腔以鼓膜为分界，在声音传递中起重要作用。

临床上 造成鼓膜穿孔的常见原因有挖耳、耳道异物、急慢性中 耳炎、中耳或内耳肿瘤、颅底骨折、医源性损伤、压力伤 等。

耳痛、耳鸣、听力不同程度下降及感染后流脓为鼓膜穿孔的主要临床表现。

大部分鼓膜穿孔可以自愈，其 他不能自愈或病情严重者需手术干预。

1878年，Berthold 第一次通过植皮实现鼓膜的完全闭合，鼓膜修补术由此 逐渐发展成目前耳外科常用术式之一。

目前修补鼓膜常 用的两种治疗方法是鼓室成形术（tympanoplasty)和鼓 膜成形术（myringoplasty)。

鼓室成形术包含鼓膜成形 术，其目的是去除中耳和乳突的病变组织，恢复鼓膜完整性，防止中耳污染，恢复听力损失|1]。

对于鼓膜修补材 料应至少具有以下特点：①振动性能良好，具有很好的 声传导性；②抗张能力强，不易出现黏连、塌陷等术后并 发症；③低排斥率，不易与受体形成免疫排斥反应1\如今临床上多采用自体材料行鼓膜修补手术（如软骨-软 骨膜复合物、颞肌筋膜、脂肪等），取材方便，可避免异 体材料所致的免疫排斥反应，但也存在手术时间延长、术后再次穿孔后反复自体取材导致供区组织病变131等问 题。

因此，人们开始尝试使用多种新型生物组织材料修 复鼓膜。

一、自体组织修补材料
(一） 颞肌筋膜
从颞肌筋膜获得的筋膜移植物是目前应用最广泛的 移植材料之一，其供区与外科领域相邻w,属于中胚层组 织，具有代谢率低、抗感染力强等特点。

有研究表明颞肌 筋膜移植成功率达93%〜97%[5]，但在较大穿孔、咽鼓管 功能不良等情况下其手术成功率大大降低[6久且由于术中需行较大耳部切口，加之颞肌筋膜本身具有材质较薄、稳定性较差、遇水或血液容易出现变形卷曲等缺点，故 术后易继发感染等并发症。

1^〇1!5等|2]通过随访至少1年的 鼓膜闭合时间和术后至少3个月的听力结果，将其与软骨-软骨膜复合物对于鼓膜修补的手术疗效进行比较，认 为二者手术愈合率及术后听力水平变化无明显差异。

方敏等[61指出颞肌筋膜的愈合率低于软骨作为移植物用 于鼓膜修补术，而术后听力水平改善程度无明显差异。

(二) 软骨-软骨膜复合材料
软骨-软骨膜复合材料结合了软骨和软骨膜的优点，
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具有良好的刚性，不易变形挛缩，可抵抗中耳负压，很大 程度避免术后鼓膜内陷、鼓室粘连等并发症的发生18]。

其既具有软骨的支撑力与机械稳定性，又能减小软骨过 厚对术后听力恢复水平的影响；且可根据需要改变大小 及形状，术后形态更接近于原有鼓膜的弧形形态。

近年 来，耳内镜下应用软骨-软骨膜复合材料修复鼓膜穿孔 显示出其良好的解剖及材料优越性。

Jalali等认为其与颞肌筋膜修补鼓膜获得的术后听力结果相似。

国内学者 姜妍等[i e i研究发现应用其修补鼓膜手术有效率可高达96.67%。

Loumi探究双层软骨-软骨膜复合材料的手术疗 效（外侧为软骨膜，内侧为完整的软骨），发现相较于单 筋膜移植，软骨-软骨膜复合物可用于修复中等或较大 的穿孔，远期移植成功率更高，手术时间更短。

因为双 层技术可使移植物和残余鼓膜紧密接触，较好保持移植物的稳定性，但远期听力结果无明显差异。

软骨-软骨 膜复合材料理论上可能具有继发胆脂瘤的风险，因为邻 接移植物边缘的鼓膜表面层可能迁移到移植物下方而不是覆盖其上，但目前临床上未见术后继发胆脂瘤病例 的报道。

如今临床多采用耳屏处软骨-软骨膜复合材 料修补鼓膜，其切口位于耳屏游离缘偏内侧，避免耳后 切口对美观的影响，减小创伤程度。

(三）脂肪组织
早在20世纪60年代就有学者提出应用脂肪组织作 为鼓膜修补材料。

脂肪移植鼓膜成形术成功率很高，通 常报道的成功率在80%~90%之间[12]。

如今临床上多采 用耳垂部位脂肪作为修补材料，因该部位相较于臀部或 腹部脂肪组织结构更致密，含更多纤维支架，从而起到 更好的支撑上皮细胞及内皮细胞作用[131。

但也因其结构 致密不利于血管生成，而修补鼓膜的必要因素是提供移 植物营养的血液供应系统及提供移植物营养的新生血管的建立^1。

且考虑到耳垂脂肪组织取出后耳垂外形 改变、部分患者耳垂脂肪组织不足等问题，Kwong等1121尝试采用脐部脂肪用于小儿鼓膜成形术，术后随访发现 鼓膜闭合成功率为100%。

虽然脂肪组织具有相对安全、方便取材等优点，但通过临床实践发现其使用也具有严格的适应证，对于儿童置管后鼓膜穿孔以及外伤性鼓 膜穿孔有着较好的临床效果[16],且应选择中小穿孔，术 中尽量使脂肪组织大于穿孔位置，以保证其稳固在位及 良好血供，并于术后严格控制感染，避免用力擤鼻、咳 嗽等[171。

对于其局限性，近年来卢耀礼1181报道将脂肪组 织制成脂肪压片，研究结果显示对于大穿孔来说脂肪压 片的手术愈合率明显提高，主要由于其硬度增加，易于铺设，植入方便，术后无明显萎缩等优点，弥补了脂肪
组织对于鼓膜大穿孔手术效果较差的缺点。

二、生物组织工程学材料
如今虽多应用自体材料修补鼓膜，但其手术时间
长、患者创伤大、二次修补导致自体材料不足、手术费用
较高等问题仍不容忽视。

采用生物组织工程学材料可很
大程度解决上述问题，克服手术操作风险，使用一系列
生物相容性支架、生长因子和干细胞来恢复、维护和改
善鼓膜结构及功能％,具有广阔的发展前景及临床应用
潜力。

生物组织工程学材料主要包含结构材料、生物因
子材料及干细胞材料等。

(一)支架结构材料
1. 脱细胞组织：20世纪90年代初，脱细胞真皮基质 (acellular derma]matrices,ADMs)生物材料在临床上
逐渐得到发展应用。

它是指从同种异体或异种供体中
去除具有免疫原性的细胞成分后，形成的仅保留细胞外
基质的非活体真皮成分结构组织，其作为支架结构与
天然组织相互作用形成连续体，具有促进血管及细胞生
长、增殖、迁移和分化的作用12°]。

如今在临床上广泛应用
于组织器官重建中，包括修复鼓膜修补、鼻部和眶周软组
织缺损、硬脑膜和腮腺切除术后软组织缺损等方面[211。

Youssef等[221曾利用0.3 mm厚度的脱细胞真皮组织对
30例干性鼓膜中央穿孔患者行鼓膜修补，术后随访发现
27例实现鼓膜完全闭合,80%的病例气骨导差小于10 dB:
常明章等〜利用ADM s对34例鼓膜穿孔患者行鼓膜修
补术，术后3个月随访发现移植物成活率为94.4%,术后
1年随访所有患者均未出现移植膜挛缩。

ADM s作为生
物组织工程学的构建基础，具有低免疫排斥性、良好生
物相容性及来源方便、术后鼓膜愈合率较高等特点，其
相比于人工合成材料有更大优势及良好发展前景。

2.海藻酸轉：海藻酸耗（calcium alginate)是从海 藻中提取的天然有机聚合物，是良好的细胞植人支架结
构材料，具有促进细胞生长和基质形成的作用，通常被
用作组织再生的细胞载体。

基于海藻酸盐制成的敷料
具有促进愈合和上皮生长的作用，如今被广泛用于治疗
和护理慢性创面：Weber等124]尝试利用计算机辅助设计
开发用于鼓膜修补的海藻酸钙，在制成直径约5 m m的
慢性鼓膜穿孔动物模型下，分成对照组（无补片）、纸质
贴片组和海藻酸钙组进行对比：移植后10 w处死动物，
观察发现海藻酸钙组的鼓膜穿孔愈合率明显高于其他
两组：海藻酸钙组13例中有9例愈合，纸质贴片组9例中
有2例愈合，对照组11例中有1例愈合（三组户均<0.05)，
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认为以海藻酸钙为基础的鼓膜修补为修复中小型慢性 鼓膜穿孔提供一种安全、快速和有效的治疗方法，相比 传统技术具有明显优势，且不具耳毒性
3.蚕丝：蚕丝蛋d 是一种家蚕制成的弹性很高的 蛋白质聚合物，具有良好的生物相容性、生物降解性以 及作为结构支架支持细胞生长的能力，是已知的最坚固 的天然纤维之一。

Kim 等[25]曾对50只成年大鼠行直径约 1.8 mm 的双侧鼓膜切开术：40只大鼠右耳穿孔用蚕丝 补片修补，对侧穿孔用纸片修补（10只大鼠为对照组）， 内镜及组织学检查发现蚕丝组和纸质组鼓膜穿孔平均 愈合时间分别为（7.2 ± 1.48) d 和（9.1 ± 1.11) d ,对照组 (10.38± 1.70) d ,两者平均相差1.9 d ，差异具有统计学 意义，且两者平均愈合时间均明显短于对照组，认为蚕 丝贴片是修复鼓膜穿孔有效的结构材料。

Levin 等1261通 过制备蚕丝素蛋n 膜，培养人鼓膜角质形成细胞，发现 丝素蛋白支架可很好的支持角质形成细胞的生长及黏 附，同时保持了增殖分化和黏附所必需的完整细胞蛋 白的产生蚕丝素蛋内在鼓膜修补术中H 有重要意义， 有望用于临床慢性鼓膜穿孔的修补治疗以及改善患者 听力水平。

(二）生物因子材料1.
透明质酸：透明质酸是一种生物相容性良好的由
重复双糖单元组成的生物聚合物，包括由P -(丨-4)和P -(1-3)糖作连接而成的D -葡萄糖醛酸分子及N -乙酰氨 基葡萄糖分子。

它属于一组黏多糖物质，属于糖胺多糖家 族|27]t Sayin 等|2S 1曾尝试比较急性鼓膜穿孔后自然愈合与 透明质酸酯补片修复鼓膜的疗效差异，将155例急性鼓膜 穿孔患者分成两组，A 组为自然闭合组（对照组），B 组为 透明质酸酯贴片（E p ifilm )组，随访至穿孔后6个月发 现B 组闭合时间为（6.61 ±4.59)周，明显短于A 组 (10.6±5.23)周O
0.001),且两组穿孔闭合时间差异
具有统计学意义，而闭合率两组差异无统计学意义，A 组为85.6%, B 组为94.8% 00.129)。

由于其独特的物 化性质，透明质酸贴片可能成为临床治疗急性鼓膜穿孔 的优质材料之一，但仍需大量临床试验去论证。

2.
血小板源性生长因子：血小板源性生长因子 (platelet derived growth factor , PDGF )最早从血小板
中被发现，是储存于血小板a 颗粒中的一种碱性蛋n 质。

目前其被应用于治疗鼓膜穿孔的研究较少,Yeo 等1291曾 通过建立大鼠急性鼓膜穿孔模型，对比分别使用PDGF 及磷酸盐缓冲液处理鼓膜急性穿孔，发现P D G F 组较 另一组鼓膜愈合速度更快，且愈合后的鼓膜更为接近
原生鼓膜的形态，可见PD G F 在鼓膜愈合过程中起到 促进作用
3.表皮生长因子：表皮生长因子（epidermal growth
factor ，EGF )对调节细胞生长、增殖、分化起重要作用，
由53个氨基酸残基组成，属于类EGF 家族。

Santa 等131)1 通过建立30只大鼠急性创伤性双侧鼓膜穿孔模型，将大 鼠分为10组，每天给予右耳鼓膜涂抹透明质酸（A 组）、
EGF ( B 组）、丝裂霉素C (C 组），左耳为对照组，观察发
现B 组平均闭合时间明显短于对侧耳（7.4d ± 1.6) d ,对照 组为（15± 1.6) d , /M ).0432,认为EGF 可以促进角质形成 细胞的增殖和迁移，在鼓膜修复过程中具有重要意义：
(三）干细胞材料
干细胞存在于所有多细胞生物体中，它可以分裂和 分化为不同的细胞类型，并且可以自我更新产生更多的 干细胞，.近年许多科学家尝试利用干细胞技术修复穿 孔的鼓膜Rasheda 等13|]对30例接受干细胞技术的单纯 鼓膜成形术患者进行前瞻性研究，发现鼓膜修补术成 功率为96.7%，认为相较于传统术式，应用干细胞治疗 鼓室成形术更安全、经济、操作简便，尤其在小到中等 穿孔（最大尺寸为4 m m x 4 m m )，且干耳超过1个J 1的条 件下优点更加突出,_ Seonwoo 等1321将胰岛素样生长因子 结合蛋白2 (insulin like growth factor binding protein 2, IG FB P 2)，一种Li 知的刺激潜伏表皮干细胞的细 胞因子，整合到壳聚糖贴片支架（C P S S )中制备成
IGFBP -CPSS ,用于慢性鼓膜穿孔的大鼠模型中，通过
评估IGFBP 2的释放、细胞活力及穿孔愈合情况，发现 丨0?8?-〔？58组的成功率为43.8%，明显高于成功率为 20.8%的自然愈合组，1GFBP -CPSS 能有效诱导鼓膜细胞 迁移，具有很大的临床应用潜力，可以替代手术治疗，并 可能成为治疗鼓膜穿孔的优先选择。

Maharajan 等1191应 用多能间充质干细胞（mesenchym al stem cell , MSCs ) 修补鼓膜，认为单独应用MSCs 或将MSCs 与生物材料和 生长因子（growth factors , GFs )联合应用于鼓膜破裂部 位可能会增强上皮干细胞标志物的激活表达，增加细胞 的迁移和增殖，从而使鼓膜穿孔愈合速度加快MSCs
具有自我吏新、自分泌及旁分泌功能，有利于组织再生，
是治疗鼓膜穿孔的良好选择。

尽管冃前对于干细胞的研究已取得一些进展,但应用 干细胞技术修补鼓膜仍然是一种新型的治疗选择，尚需大 量的实验及临床应用来证明其治疗效果。

相信随着组织
T :程学的发展、医疗水平的进步以及鼓膜修补材料的更新
发展，鼓膜穿孔可以得到完美的个性化方案治疗。

国际耳鼻咽喉头颈外科杂志2021年3月第45卷第2期Int J Otolaryngol H e a d N e c k Surg, M a r c h 2021, Vol.45, No.2
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(收稿日期：2020-丨丨-30)。