功能性胃肠疾病的药物治疗

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止泻剂
肠腔内止泻药:思密达 抗胃肠运动药:易蒙停,复方苯乙哌啶 抗分泌药:α受体激动剂(可乐定,利达 脒),奥曲肽
肠腔内止泻药主要是吸附肠内有害物质,减轻 有害物对肠粘膜的刺激而发挥止泻作用。抗运动药 主要是抑制胃肠蠕动并减少肠道水、电解质分泌。 抗分泌主要是减少肠液量,分泌物。
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胃动素受体
直接兴奋平滑肌膜的胃 动素受体;兴奋神经原 的胃动素受体,释放 Ach 兴奋胆碱能神经 作用于GABA-B受体, 抑制一过性LES松弛 激动外周k受体,抑制 了内脏的神经反射
生长抑素及 其类似物 GABA-B受 体 阿片肽受体
NO合成酶抑制 剂
抑制中间神经原的NO合 成
L-argnine
常用的代表性药物
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药物治疗
胃肠动力药物分类及其作用机制
激动剂 总类 拟胆碱药 5-HT4受体 药理机制 兴奋突触Ach受体 刺激肌间ENS的5-HT受 体,Ach释放 药物 贝胆碱 西沙比利 莫沙比利 替加色罗 红霉素族 Motilide EM583 奥曲肽 巴氯芬 曲美布丁 11 总类 多巴胺受体拮 抗剂 5-HT3拮抗剂 5-HT4拮抗剂 CCKB受体 抑制剂 药理机制 拮抗突触前后D1和D2受 体 结肠ENS的5-HT3受体, 抑制神经反射 结肠ENS的5-HT4受体, 抑制Ach释放 作用于CCKB受体 抑制内脏神经反射 药物 胃复安 吗丁啉 阿洛司琼 SB207266 丙谷胺
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5-HT4的激动剂
吲哚烷基胺类:
是高选择性和特异性的5-HT4受体的部分激动 剂。通过触发肠道粘膜生理反射,刺激嗜铬细胞释 放钙基因相关蛋白,VIP和P物质,调节环形肌的松 弛收缩,增加肠内容物的传递。代表药有替加色罗 (泽马可)。替加色罗已获美国FDA批准,在美国 上市,在江苏刚刚上市。替加色罗是一种选择性5HT4受体部分激动剂,也就是说对心脏、脑的5-HT4 无作用,故不会引起心脏副反应。与西沙比利相比, 促胃肠动力作用更强,主要用于C-IBS和功能性便 秘,也可用于GRED,FD。
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益生菌制剂
有报道IBS的结肠发酵和产气增多, 估计有肠道细菌异常增生,小样本报 道有效,但是无大样本报道。
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目前临床应用的胃肠动力药还是有 限的,许多药理学机制还有待于明确, 某些药物的应用在全世界范围内并未统 一,对部分药物的不良反应需要更多的, 多中心的临床资料验证,随着对胃肠动 力疾病发病机制的不断阐明,胃肠动力 药的应用将更合理。
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钙离子通道拮抗剂
这类药是通过影响细胞内外钙离子的流动来降低平滑 肌的张力,所以它是一类解痉剂。常用的维拉帕米,硝苯 地平主要是通过阻止细胞外钙离子内流,延迟动作电位的 发生而起作用,可用于IBS和SOD。近几年应用较多的是 高选择性L-型钙离子通道阻滞剂匹维溴胺(得舒特)和奥 替溴胺(斯巴敏)。他们是一类具有强大的肌亲和性和微 弱神经亲和性四价胺盐衍生物,是以竞争方式与平滑肌细 胞膜表面L通道的双氢吡啶位点结合,控制钙的内流动来 抑制平滑肌的活动。有人报道,它具有双相调节作用。通 过控制Ca2+细胞膜内外流动而调节平滑肌的收缩力,使 腹泻型IBS肠通过时间延长,解痉止痛,大便次数减少, 而C-IBS则可缩短肠通过时间,改善腹痛、便秘。
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5-羟色胺(5-HT)生理分布
约95%在胃肠道 约90%肠嗜铬细胞 约40%神经元
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5-HT3的拮抗剂
阿洛司琼 (Alosetron):葛兰素公司开发的D-IBS治疗 药物。 西兰司琼 :在欧美进行对D-IBS患者的III期临床验证, 尚无不良事件发生。 昂丹司琼(Ondansetron)和格拉司琼(Granisetron)抑 制内脏敏感性,强烈止吐,能明显提高IBS者对直肠扩 张的感受阈值,但对D- IBS的疗效尚不确定。
功能性胃肠疾病的药物治疗
南京市第一医院消化科 孙丹莉
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几个概念
功能性胃肠病随着深入研究已得到共识,即99年 Rome Ⅱ标准,它按解剖结构分类为陆大类。它的定 义是有腹痛、腹胀、恶心、呕吐、腹泻、便秘及排 便困难等临床表现症状,同时排除如炎症、感染、 肿瘤等器质性病变的一类胃肠病综合症,它的诊断 方法是排他性诊断。
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分类
分类三:
非药物治疗 纤维类食物和纤维素制剂 心理治疗 药物治疗:生物反馈
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纤维类食物和纤维素制剂
被广泛认可的纤维类食物,广泛应用于 C2——功能性腹胀,C3——功能性便秘和IBS 中的 C-IBS。现在还有纤维素制剂——果胶, 车前草,燕麦麩等可溶性纤维素可保持大便中 水分。植物纤维素,木质素等不可溶纤维素可 增加大便量,被用于临床。例如通泰,恺司尔 (纤维素),个体研究表明有一定效果,但双 盲对照研究报道与安慰剂组无显著性差异 。
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功能性胃肠病与胃肠动力病的区别
功能性胃肠病
无形态结构异常
胃肠动力病
有形态结构异常
以症状作为诊断依据 按部位分类
非特异性动力异常 炎症、社会心理因素等 形态学检测必备 个体化及对症治疗
以动力异常为诊断依据 按神经损伤部位分类
特异性动力异常 神经胃肠病学 动力学检测必备 促动力治疗及治疗原发病
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Wingate, D et al. Gastroentorology (2002), 7(Suppl): S1-S14.
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生物反馈
是将不能觉察的生理过程中的信息转变成病 人可懂得的信号,并可进行自我调节的技术,该 信息成为病人可听,可看,可懂的信号,并可学 习(练习)操作,以有利于进行自我调节。生物 反馈治疗是将肌肉活动转变成易于理解的过程, 从而改善肌肉的力量和协调性,主要用于功能性 排便失禁,功能性直肠疼痛,功能性排便困难和 功能性便秘等病。
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5-HT4的激动剂
苯甲酰胺类:
是5-HT4的非选择性激动剂,主要通过兴奋肠 肌间神经丛的节前和节后神经元的5-HT4受体,使 Ach释放→胃肠道平滑肌的蠕动收缩。代表药有西 沙比利、莫沙比利(加斯清,瑞琪),它们作为全 胃肠促动力药,可用于胃食管反流病(GERD), FD,胃轻瘫,功能性便秘(作用不明显)。西沙比 利还有轻度的5-HT3拮抗和抗D2受体作用,因此可产 生心脏不良反应,Q-T间期延长甚至严重心率失常。
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5-HT受体类药物
5-羟色胺是一种重要的脑神经介质。体内大约95%的5-HT位 于消化道,5%在脑中。在消化道的5-HT90%存在于肠嗜铬 细胞中,10%存在于肠神经细胞。 它不仅参与调节胃肠动力和感觉,还参与液体和电解质的分 泌,所以是近10-20年研究应用于胃肠道疾病的重要方向。 5-HT受体共有4个类型,5-HT3和5-HT4受体的功能被了解的 较为清楚,在消化道分布也最多,所以5-HT受体中最具潜 在治疗意义的是5-HT3和5-HT4受体。 目前在消化学临床实践中有重要意义的5-HT能类药物主要 是5-HT3受体拮抗剂和5-HT4受体激动剂
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5-HT4的激动剂
苯丙咪唑类: 具有强力的5-HT4激动剂和5-HT3拮抗剂的作 用,无D2受体拮抗作用,与苯甲酰胺类作用点 相似。目前尚处于临床前研究阶段。普卡比利 是一种新型选择性5-HT4受体激动剂,它几乎不 影响胃与小肠的转运,也不影响内脏感觉,用 于功能性便秘,但动物试验就发现有至癌作用, 而在美国已被FDA取消临床研究。
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多巴胺受体拮抗剂类
多巴胺受体分为D1和D2。D1主要位于突触后效应细胞膜上, D2分布于突触前、后细胞膜上。 多潘立酮是D2受体的竞争性拮抗剂,而胃复安是作用于D1和 D2受体产生抗多巴胺的作用。胃复安除具有D2拮抗作用外还能 兴奋5-HT4受体,产生促动力作用,同时能透过血脑屏障拮抗 中枢的D2受体,产生锥体外系反应,所以多潘立酮优于胃复安。 它们均广泛应用于食道疾病以增加食道蠕动,改善胃排空和胃 窦十二指肠协调收缩,用于溃疡病,胃炎,GERD,功能性消 化不良。 由于抗呕吐作用明显,还用于各种恶心,呕吐。
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改善中枢情感痛觉异常的药物
抗抑郁药:提高病人情绪,改善肠道症状, 例如三环类抗抑郁药 抗焦虑药:安定等 其他:亮丙瑞林(利普安) 氯谷胺(CCK拮抗剂) 生长抑素(奥曲肽)
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亮丙瑞林是促性腺激素释放激素的九肽类似物。利 用黄体酮对平滑肌的松弛作用,可能是其的治疗机 制,故多用于女性IBS,尤为月经周期排卵期后症 状明显的IBS。 丙谷胺是胆囊收缩素的拮抗剂。CCK具有减慢胃排 空,加速小肠转运并刺激结肠平滑肌运动的生理作 用。氯谷胺不影响胃排空和小肠转运,但明显加快 结肠转运,故用于C-IBS并能减轻内脏感觉。 奥曲肽是生长抑素的八肽类似物,对消化道具有多 方面作用,尤其是能降低胃肠分泌和延迟胃肠转运。 用于治疗功能性胃肠病主要因为它可提高痛觉阈值 和最大忍受容积,主要是减轻内脏感觉异常。
功能性胃肠病的发病机制
运动功能障碍——动力异常; 感觉功能障碍——感觉异常; 脊髓信息处理异常——脑—胃肠轴学说; 炎症假说; 顺应性异常——运动异常。 从中我们可以看出功能性胃肠病与胃肠动力病之间有重叠之 处,所以我们今天讲的药物治疗,适合这两类概念和病因均有 区别的二类疾病,可以通用一些药物治疗。
泻剂
刺激性泻药:酚酞,蓖麻油,潘泻叶 容积性泻药:硫酸镁,甘露醇 润滑性泻药:石蜡油,甘油,乳果糖 膨胀性泻药:通泰,恺司尔
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泻剂
刺激性泻药主要具有刺激大肠壁促进蠕动作用。 而容积性泻药主要是使肠内容渗透压升高,将水分自组 织吸入肠腔,使肠内容积增大,刺激肠腔压力感受器, 引起肠蠕动增加,产生容积性泻下,使用前提无机械性 梗阻和胃肠动力障碍性疾病(假性肠梗阻,麻痹性肠梗 阻)。润滑性泻药在肠道不吸收不消化,仅起对肠壁和 粪便二者的润滑作用,并能阻止水分吸收,软化大便, 解决排便困难。膨胀性泻药在肠内很少消化,通过吸收 水膨胀成胶状,使肠内容积增大,反射性增加肠蠕动而 排便,与容积性泻药区别就在于一个是高渗性液体(电 解质),后者是纤维素类物。
分类一:
以缓解症状为主的治疗,称为脏器目的治疗 (end-organ therapy) 缓解情感障碍和用药物调节中枢痛觉的治疗, 称为中枢目的治疗(central-therapy)
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分类
分类二
兴奋性药物:甲氧氯普胺(胃复安,灭吐灵),多 潘立酮(吗丁啉,恒邦),西沙比利, 莫沙比利(加斯清,瑞琪),氯波比 利,普卡比利,替加色罗(泽马可), 新斯的明等促动力药物。 抑制性药物:654-2,维拉帕米,硝苯吡啶,匹维 溴胺(得舒特),奥替溴铵(斯巴敏) 等解痉松肌调节类药物。
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治疗原则
理想的胃肠动力药应能纠正与症状有关的动 力异常并保留基本的正常生理运动功能,而不产生 系统副作用,但目前尚缺乏能全面调节所有临床症 状的有关药物。至今尚无一种药物可缓解功能性胃 肠病中任何一种病的所有症状,而且也无一种药可 缓解一种病的所有病人。 治疗原则是个体化治疗和综合性治疗。
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