老年人群流感疫苗接种效果的Meta分析

老年人群流感疫苗接种效果的Meta分析
董永海1刘芸2银杨柽1章承锋1江丽3
1.江西省疾病预防控制中心，江西南昌330029；
2.江西省人民医院二部神经科，江西南昌330029；
3.江西省肿瘤医院药剂科，江西南昌330029
［摘要］目的系统评价老年人群接种流感疫苗后的不良反应以及疫苗保护效果。

方法电子检索PubMed、EMBase、Cochrane、CNIKI数据库中有关老年人群接种流感疫苗的随机对照试验研究，检索时间自数据库建立至2020年8月。

采用Cohan's Q统计量和I评价异质性,采用漏斗图及Begg's和Egger's检验发表偏倚。

采用Stata12.0软件进行Meta分析。

结果共纳入9篇研究文献。

总体来看，流感疫苗接种后不良反应发生风险与安慰剂对照组差异无统计学意义(RR=1.221,95%CI：0.772~1.932)；其中两组的全身不良反应差异无统计学意义(RR=1.167,95%CI：0.917~
1.484)；流感疫苗接种组的局部不良反应发生风险高于安慰剂对照组，差异有统计学意义(RR=3.981,95%CI：
2.459~6.444)遥老年人群流感疫苗接种后发生流感或流感样症状的风险低于安慰剂对照组(RR=0.504,95%CI：0.369~0.688)遥结论老年人群接种流感疫苗尽管存在发生局部不良反应的风险，但能显著降低发生流感或流感样症状的风险。

然而，由于研究数量较少，今后仍需大样本量多中心的随机对照试验开展相关研究遥
［关键词］流感疫苗；老年人;不良反应；保护效果;Meta分析
冲图分类号］R186+.3［文献标识码］A［文章编号］1674-4721(2021)3(a)-0012-05
Meta-analysis of influenza vaccination effect in the elderly people
DONG Yong-hai'LIU Yun"YANG Cheng ZHANG Cheng-feng1JIANG Li3
1.Jiangxi Provincial Center for Disease Control and Prevention,Jiangxi Province,Nanchang330029,China;
2.Department of Neurology,the Second Part of Jiangxi Provincial People's Hospital,Jiangxi Province,Nanchang330029,China;
3.Department of Pharmacy,Jiangxi Cancer Hospital,Jiangxi Province,Nanchang330029,China
[Abstract]Objective To systematically evaluate the adverse reactions and protective effects of influenza vaccination in the elderly people.Methods Through several electronic databases,such as PubMed,EMBase,Cochrane and CNKI databases,randomized controlled trials(RCT)of influenza vaccination in elderly people were searched.The retrieval time was from the establishment of the database to August2020.Heterogeneity was evaluated by Cohan's Q and I statistic,and publication bias was examined by funnel plot,Begg's and Egger's tests.The Meta-analysis was performed using Stata12.0software.Results A total of9articles were included in this review.Overall,there was no statistically significant difference for the risk of adverse reactions between influenza vaccination and the placebo control group (RR=1.221,95%'CI:0.772-1.932).There was no significant difference in systemic adverse reactions between the two groups(RR=1.167,95%CI:0.917-1.484).For the local adverse reactions,the risk of influenza vaccination group was higher than that of placebo control group,and the difference was statistically significant(RR=3.981,95%CI:2.459-6.444).For the risk of influenza or influenza-like symptoms,the influenza vaccination group was lower than the placebo control group(RR=0.504,95%CI:0.369-0.688).Conclusion Influenza vaccination in the elderly people can significantly reduce the risk of influenza or influenza-like symptoms,although there is a risk of local adverse reactions. However,because of the small number of studies,multi-center RCTs with large sample size are still needed to carry out in the future.
[Key words]Influenza vaccine;The elderly people;Adverse reactions;Protection effect;Meta-analysis
流行性感冒(即流感,I n fluenza)是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病，极易在人群中传播，尤其是老年人遭受流感病毒攻击的风险较大。

世界卫生组织［基金项目］江西省卫生健康委科技计划项目(20204852)［作者简介］董永海(1984-),男，江西南昌人，硕士，主管医师，研究方向:流行病与卫生统计学
银通讯作者推荐老年人应接种流感疫苗预防流感［1］，欧盟理事会推荐成员国老年人流感疫苗接种率达到75%的目标何,可见老年人接种流感疫苗的重要性。

既往研究发现,老年人接种流感疫苗后会出现接种部位疼痛、肿胀等局部不适,或者发热、咳嗽等系统症状。

但通过既往文献检索发现,老年人接种流感疫苗后,与安慰剂组相比,产生的不良反应以及疫苗保护效果各研究结论尚
不统一。

目前为止，鲜有这方面的系统评价，因此本研究拟采用Meta分析的方法探讨老年人群流感疫苗接种效果。

1资料与方法
1.1筛选标准
1.1.1纳入标准①随机对照试验（RCT）研究;②研究对象为老年人，年龄逸60岁;③试验组接种流感疫苗,对照组采用安慰剂;④研究结果为流感疫苗接种后的不良反应（包括全身不良反应和局部不良反应）或保护效果;⑤文献发表时间自数据库建立至2020年8月；
⑥语种限英文和中文;⑦提供了试验组和对照组的接种数和不良反应数或获得流感/流感样症状数，或者通过其他数据相互转换的数据。

1.1.2文献排除标准①数据不全;②动物实验;③重复发表文献。

1.2文献检索策略
电子检索PubMed、EMBase、Cochrane、CNKI数据库中有关老年人群接种流感疫苗的RCT研究。

数据库主要检索词为influenz*^vaccine*、elderly、RCT。

1.3文献筛选与资料提取
研究组设2名独立文献筛选员，负责文献的检索和筛选，同时负责对筛选出的文献进行数据信息的提取，提取内容包括第一作者、发表时间、研究地区、全身（疲劳、恶心、发热、头痛、全身不适等）和局部（接种部位的溃疡、肿胀、疼痛、不适等）不良反应、流感或流感样症状等。

1.4文献质量评价
采用Cochrane协作网推荐的随机对照试验偏倚风险工具进行方法学质量评价o
1.5统计学方法
采用Stata12.0统计软件进行数据分析，效应统计量指标为RR;采用森林图直观表示各研究的效应水平，各研究间异质性评价采用Cohan's Q统计量结合I2判断。

Q统计量的P臆计量的n时，认为有异质性；其中臆定异质为低异质性,25%~75%为中异质性,>75%为高异质性。

采用Begg's和Egger's检验判断发表偏倚的大小。

异质性较小时，采用固定效应模型进行Meta分析;异质性较大时，采用随机效应模型进行Meta分析。

发表偏倚的检验采用Begg's和Eg­ger's回归分析。

以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果
2.1基本情况
本研究共检索出相关文献287篇，经严格筛选后，最终筛选出7篇文献研究［3-9］遥样本量共5805例，其中接种流感疫苗组3239例,安慰剂对照组2566例。

5项研究报告了流感疫苗接种后的不良反应情况, 3项研究报告了疫苗接种的保护效果,7项研究的文献质量等级较高,纳入研究基本情况见表1。

2.2不良反应
2.2.1不良反应总体情况共有5项RCT［3-6,8］报告了
表1纳入文献研究基本情况
序号研究国家年龄
（岁）
接种的疫苗
样本量（疫苗组/
安慰剂组，例）
文献质量
等级
1Edmondson1971[3]美国>65单价灭活疫苗A2/HK453/277中2Govaert1993[4]荷兰67±5.6裂解疫苗A/Singapore/6/86(HlNl),A/Beijing/353/89(H3N2),B/Panama/
45/90,and B/Beijing/1/87
904/902中3Treanor1994[5]美国>65三价灭活疫苗B/Ann Arbor/86或B/Yamagata/88,B/Ann Arbor/l/86或
B/Yamagata/16/88
64/11高4Margolis1990[6]美国>65三价裂解疫苗(A/Taiwan/1/86[H1N1],A/Sichuan/2/87[H3N2],B/
Victoria/2/87)
336/336高5Rudenko2000[7]美国、俄罗斯>65三价裂解疫苗A/Texas/36/91(H1N1),A/Nanchang/933/95(H3N2),B/
Harbin/07/94)曰减毒活疫苗A/Leningrad/134/17/57(H2N2),B/Ann
Arbor/60/69
493/109中
6Keitel1996岡美国>65单价灭活疫苗A/Taiwan(H1N1)或subvirion(SV)62/20高7Govaert1994[9]荷兰逸60纯化裂解疫苗A/Singapore/6/86(H1N1),A/Beijing/353/89(H3N2),
B/Beijing/1/87,B/Panama/45/90
927/911中
流感疫苗接种后的不良反应情况。

总体来看,流感疫苗接种后不良反应发生风险与安慰剂对照组差异无统计学意义（RR=1.221,95%CI：0.772~1.932；Q=19.23, P=0.001；I2=79.2%）o研究结果森林图见图1遥
2.2.2全身不良反应共有4项RCT［4-6,8］报告了接种流感疫苗和安慰剂后的全身不良反应对比情况。

流感疫苗接种后全身不良反应发生情况与安慰剂对照组差异无统计学意义（RR=1.167,95%CI：0.917~ 1.484；Q=1.39,P=0.709；I2=0%）o研究结果森林图见图2o
Study
Vaccine
Placebo
RR(95%G)
Weight
Govaert 1993
Edmondson 1971 28
425
Treanor 1994Margolis 1990
93 243Keitel 1996
Overall (l-squared = 79.2%, p =0.001)NOTE: Weights are f rom random effects analysis
1.65(1,35,
2.02)
32 68
0.55 (0.34,0.90)
24.97
2.77(0.17,45.34) 2.50
1.21 (0.93,1.57) 31.303.23 (0.83,1
2.61) 8.55
1.22(0.77,1.93)
100.00
45.3
图1老年人群接种流感疫苗与安慰剂的总体不良反应森林图
苗接种后的不良反应情况,漏斗图(图5)左右基本对
称。

经进一步Begg's 和Egger's 计算显示无发表偏倚
风险(Z=0.24, P=0.806 ； t=0.16, P=0.883)遥
Study
Vaccine Placebo
RR(95%O)
weight
Rudenko 2000Keneli&96Govaert 1994Overall (l-squared = 3.4%. p =0.355)0.41 <f>22.0.76) 21.81
1.93(0^5.15.05) 1.44
0.50 (0.35.0.73) 76.75
0.50 (0.37.0.69) 100.00
Study
Vaccine Placebo
yes no yes no
Govaert 1993 99 805
85 817Treanor 1994
7 57 0 11
Margots 1990 27
309
26 310
Keitel 1996 6 56 0
20Overal (l-squared = 0.0%, p = 0.709)RR(95%CI) Weigh)
1.16(0.88,1.53)
75.51
2.77(0.
亿 45.34)
0.751.04 <0.62,1.74)
23.07
4.33(0.25,73.70) 0.67
1.17(0.92,1.4«)
100.00
T 卜
图2老年人群接种流感疫苗与安慰剂的全身不良反应森林图
2.2.3局部不良反应 共有3项RCT [5-6,
8]报告了接种流
感疫苗和安慰剂后的局部不良反应对比情况。

流感疫
苗接种后局部不良反应发生风险高于安慰剂对照组,
差异有统计学意义(RR =3.981,95%CI ：2.459~6.444 ； Q=0.19,P=0.908；I 2=0%)O 研究结果森林图见图3遥
图3老年人群接种流感疫苗与安慰剂的局部不良反应森林图
Vaccine Placebo Study
--------------------------------yes no yes no
Treanor 1994 7 57 0 11
---------------------------------------------------------------- 2.77(0.17,45.34)
4.25
Margolis 1990 67 269 16 320
—B|— 4.19 (2.48,7.07) 80.53
2.3免疫效果
共有3项RCT [5,7-8]报告了老年人群接种流感疫苗
后发生流感或流感样症状的情况。

结果显示,流感疫
苗接种后发生流感或流感样症状的风险低于安慰剂 对照组(RR =0.504,95% CI ：0.369 ~0.688；Q =2.07,P = 0.355；I 2=3.4%)o 研究结果森林图见图4遥
2.4发表偏倚
2.4.1不良反应总体情况5项RCT [3-6,8]报告了流感疫
图4老年人群接种流感疫苗与安慰剂的免疫效果森林图
Funnel plot with pseudo 95% confidence limits
图5老年人群接种流感疫苗与安慰剂的总体不良反应漏斗图
2.4.2全身不良反应4项RCT [4-6,8]报告了老年人群接
种流感疫苗后的全身不良反应情况，漏斗图(图6)左
右基本对称。

经进一步Begg's 和Egger's 计算显示无
发表偏倚风险(Z=1.02, P=0.308 ； t=2.18,P=0.161)o
Funnel plot with pseudo 95% confide n ee limits
图6老年人群接种流感疫苗与安慰剂的全身不良反应漏斗图
2.4.3局部不良反应3项RCT [5-6,
8]报告了老年人群接
种流感疫苗后的局部不良反应情况,漏斗图(图 7)左
右基本对称。

经进一步Begg's 和Egger's 计算显示无
发表偏倚风险(Z=0.00,P=1.000；t=-3.03,P=0.203)。

图7老年人群接种流感疫苗与安慰剂的局部不良反应漏斗图
2.4.4免疫效果3项RCT[5,7-8]报告了老年人群接种流感疫苗后发生流感或流感样症状的情况,漏斗图（图8）左右基本对称。

经进一步Begg's和Egger's计算显示无发表偏倚风险渊Z=0.00,P=1.000；仁1.45,P=0.385）o
图8老年人群接种流感疫苗与安慰剂的免疫效果漏斗图
3讨论
据统计，全球每年有300万~500万人感染流感，其中约10%死于流感[10-11]o当人体免疫能力较弱时，流感病毒极易入侵，如5岁以下儿童和孕妇。

除此之外，老年人遭受流感病毒攻击的风险也较大，且老年人多伴有各种各样的慢性疾病,如果发生流感，则更容易加重原有的慢病疾病病程,甚至发生死亡风险。

迄今为止，接种流感疫苗是预防流感（尤其是老年人）最有效的手段[12-14]o
目前,关于老年人接种流感疫苗后与安慰剂对照组报告不良反应和保护效果的RCT研究结果尚不完全一致，并且通过文献检索，尚未发现国内外有关这方面的系统评价。

通过本研究Meta分析发现,老年人群流感疫苗接种后的总不良反应发生风险与安慰剂对照组比较差异无统计学意义（RR=1.221,95%CI：0.772~1.932）；并且两组的全身不良反应差异无统计学意义。

同时本研究结果显示,老年人群流感疫苗接种组发生局部不良反应风险高于安慰剂对照组，差异有统计学意义(RR=3.981,95%CI：2.459~6.444)o接种流感疫苗出现局部不良反应是常发生的现象,如硬结、发痒、疼痛、溃疡等[15-17]，但这并未影响流感疫苗良好的保护效果；老年人群流感疫苗接种后发生流感或流感样症状的风险低于安慰剂对照组(RR= 0.504,95%CI：0.369~0.688)o杨桂月等[18]总结了26项有关中国老年人群流感疫苗的保护效果研究,显示流感样症状的疫苗保护率为58%,对普通流感的保护率达40%o
虽然RCT研究获得结果证据的质量较高，但本研究由于纳入研究数量的限制,研究结果仍需多中心的大样本量研究进行验证。

[参考文献]
[1]W orld Health Organization.Influenza Vaccine Use[EB/OL].
(2020-08-01).https:〃www.who.int/influenza/vaccines/use/ en/.1.
[2]A micizia D,Lai PL,Gasparini R,et al.Influenza vaccination
of elderly:relaunch time[J].Ann Ig,2018,30(4Supple1): 16-22.
[3]E dmondson WJ,Rothenberg R,White PW,et al.A compari­
son of subcutaneous,nasal,and combined influenza vaccina­tion域.Protection against natural challenge[J].Am J Epidemi-ol,1971,93(6)：480-486.
[4]Govaert TM,Dinant GJ,Aretz K,et al.Adverse reactions to
influenza vaccine in elderly people：randomised double blind placebo controlled trial[J].BMJ,1993,307(6910)：988-990.
[5]T reanor J,Dumyati G,O'Brien D,et al.Evaluation of cold-
adapted,reassortant influenza B virus vaccines in elderly and chronically ill adults[J].J Infect Dis,1994,169(2)：402-407.
[6]Margolis KL,Nichol KL,Poland GA,et al.Frequency of ad­
verse reactions to influenza vaccine in the elderly.A random-ized,placebo-controlled trial[J].JAMA,1990,264(9)：1139-1141.
[7]Rudenko LG,Arden NH,Grigorieva E,et al.Immunogenicity
and efficacy of Russian live attenuated and US inactivated influenza vaccines used alone and in combination in nursing home residents[J].Vaccine,2000,19(2-3)：308-318.
[8]Keitel WA,Cate TR,Atmar RL,et al.Increasing doses of
purified influenza virus hemagglutinin and subvirion vac­cines enhance antibody responses in the elderly[J].Clin Di-agn Lab Immunol,1996,3(5)：507-510.
[9]Govaert TM,Thijs CT,Masurel N,et al.The efficacy of in­
fluenza vaccination in elderly individuals.A randomized dou­ble-blind placebo-controlled trial[J].JAMA,1994,272(21)：1661-1665.
(下转第19页)
[4]计思敏.白花、紫花丹参中丹参酮类成分的差异性及其抗
类风湿性关节炎的作用研究[D].武汉:湖北中医药大学，2017.
[5]张珊.丹参酮H A通过调节中性粒细胞活性治疗类风湿
关节炎的研究[D].北京:北京中医药大学,2017.
[6]徐西林，张晓峰，吕航，等.丹参注射液对骨性关节炎模型
兔膝关节软骨细胞p-I k B q表达影响的实验研究[J].中国中医药科技,2017,24(4):438-440.
[7]国家药典委员会冲华人民共和国药典[S].—部.北京：中
国医药科技出版社,2020:416-417.
[8]吴笛,臧忠良,王德勤，等.一测多评法测定复方丹参片中4种丹参酮类成分的含量[J].中国药学杂志,2012,47(18)：1509-1513.
[9]国家药典委员会冲华人民共和国药典[S].—部.北京：中
国医药科技出版社,2020:1857.
[10]秦增贵,柳克浩,高长青，等.一测多评法测定白花丹参
中丹参酮HA、隐丹参酮和丹参酮I的含量[J].药学研究,2016,35(8):457-459,496.
[11]邓俊杰.一测多评法测定紫龙金片中丹参酮类成分的含
量[J].药物分析杂志,2015,35(7):1198-1204.
[12]武爱玲.一测多评法与外标法测定养血止疼丸中3种丹
参酮类成分[J].世界中医药,2017,12(11)：2783-2785,2790.
[13]陆瑶，李秀明.一测多评法同时测定心可宁胶囊中5种
指标性成分的研究[J].中国药师,2018,21(4)：743-746.
[14]李薇.丹参中丹参酮类成分含量测定[J].亚太传统医药，
2017,13(2):40-41.
[15]张亚中，金斌，黄丽丹，等.HPLC测定128批丹参舒心胶
囊中丹参酮I、隐丹参酮、丹参酮HA的含量及结果分析[J].中成药,2011,33(1):65-69.
[16]秦学玲，秦兴卫，马娜，等.HPLC法测定丹参片中4种丹
参酮类成分的含量[J].西北药学杂志,2019,34(4)：487-491.
[17]余辉，何劲松.HPLC法测定心可舒片中的丹参酮成分含
量[J].海峡药学,2013,25(9):56-58.
[18]王艳伟，代雪平,王晓伟.HPLC法测定益心通脉颗粒中
丹参酮I、隐丹参酮和丹参酮H A的含量[J].西北药学杂志，2018,33(4):471-474.
(收稿日期：2020-09-08)
(上接第15页)
[10]Sotomayor V,Fasce RA,Vergara N,et al.Estimating the
burden of influenza-associated hospitalizations and deaths in Chile during2012-2014[J].Influenza Other Respir Virus-es,2018,12(1)：138-145.
[11]Shang M,Blanton L,Brammer L,et al.Influenza-associated
pediatric deaths in the United States,2010-2016[J].Pedi-atrics,2018,141(4)：e20172918.
[12]Sullivan SG,Price OH,Regan AK.Burden,effectiveness and
safety of influenza vaccines in elderly,paediatric and preg­nant populations[J].Ther Adv Vaccines Immunother,2019,7：1623678415.
[13]Z hang D,Zhang Y,Wang Q,et al.The effectiveness of in­
fluenza vaccination in preventing hospitalizations in elderly in Beijing,2016-18[J].Vaccine,2019,37(13)：1853-1858.
[14]P into C,Pereira E,Teodoro CM,et al.Vaccination against
influenza in elderly people：factors associated with accep­
tance and refusal of the vaccine[J].Rev Soc Bras Med Trop, 2019,52：e20180366.
[15]P illsbury A,Quinn H,Cashman P,et al.Active SMS-based
influenza vaccine safety surveillance in Australian chil-dren[J].Vaccine,2017,35(51)：7101-7106.
[16]Greenberg DP,Robertson CA,Talbot HK,et al.Safety and
immunogenicity of a quadrivalent influenza vaccine in adults 65y of age and older[J].Hum Vaccin Immunother,2017,13
(9)：2058-2064.
[17]Spencer JP,Trondsen PR,Thomas S.Vaccine adverse events：
separating myth from reality[J].Am Fam Physician,2017,95
(12)：786-794.
[18]杨桂月，潘兴强，赵芬，等.中国老年人群流行性感冒疫苗
保护效果的Meta分析[J].预防医学,2017,286(6):555-561.
(收稿日期：2020-08-07)。