干性年龄相关性黄斑变性发病机制及治疗

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引文格式：张敬法，张宇萌，孙晓东．干性年龄相关性黄斑变性发病机制及治疗［Ｊ］．眼科新进展，２０２２，４２（３）：１６９
１７８．ｄｏｉ：１０．１３３８９／ｊ．ｃｎｋｉ．ｒａｏ．２０２２．００３５
【述评】
干性年龄相关性黄斑变性发病机制及治疗△
张敬法　张宇萌　孙晓东
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作者简介：张敬法（ＯＲＣＩＤ：００００
０００３ ０６０１ ４３４２），男，１９７９年２月出生，山东青岛人，博士，研究员，副主任医师，副教授，硕士／博士研究生导师，上海市眼科研究所副所长。

中国医师协会眼科医师分会第五届委员会基础研究与临床转化副主任委员，中国老年医学学会眼科分会青年委员会副主任委员，上海市生物医药行业协会精准医疗专业委员会常委，上海市医学会眼科专科分会视觉研究学组副组长等。

研究方向：年龄相关性黄斑变性和糖尿病视网膜病变。

Ｅ ｍａｉｌ：１３９１７３１１５７１＠１３９．ｃｏｍ
作者简介：张宇萌（ＯＲＣＩＤ：００００ ０００２ １０９８ ８１７７），女，１９９６年１０月出生，江苏徐州人，上海交通大学医学院附属第一人民医院眼科硕士研究生。

Ｅ ｍａｉｌ：ｙｕｍｅｎｇｚｈａｎｇ１９６＠１６３．ｃｏｍ注：张敬法和张宇萌为共同第一作者。

收稿日期：２０２１ １１ ２９修回日期：２０２２ ０１ ０８本文编辑：盛丽娜，刘雪立△
基金项目：国家自然科学基金项目（编号：８２１７１０７６，８２１７１０６２）；上海市科学技术委员会项目（编号：１９４９５８００７００）作者单位：２０００８０　上海市第一人民医院眼科
【
摘要】　目前，干性年龄相关性黄斑变性尚无有效的治疗方法，但近年的临床试验显示出巨大的治疗前景，包括饮食疗法、抗体疗法、基因治疗、细胞治疗和激光治疗等。

本文就干性年龄相关性黄斑变性的病理特征、发病机制和治疗方法等进行述评，以期为干性年龄相关性黄斑变性的预防和治疗提供新思路。

【关键词】　干性年龄相关性黄斑变性；玻璃疣；地图样萎缩；细胞治疗；基因治疗【中图分类号】　Ｒ７７４．５
年龄相关性黄斑变性（ＡＭＤ）是一类与年龄密切相关的黄斑区视网膜及脉络膜退行性改变的眼底疾病，是导致全球老年人不可逆性盲最主要的原因
之一［
１］，多发于５０岁以上的人群。

据世界卫生组织（ＷＨＯ）统计，全球约有１３亿人视力受到不同程度的损伤，其中ＡＭＤ是全球第三位导致患者视力受
损的原因［
２］。

目前全球ＡＭＤ患病率约３％，预计到２０４０年全球将近２．８８亿人患有Ａ
ＭＤ［３ ４］。

有报道显示，中国ＡＭＤ患者已超过４０００万［１］，这给患者个人、家庭及社会都带来了沉重的经济负担。

ＡＭＤ在临床上分为萎缩型（干性）
和渗出型（湿性）两种类型，其中干性ＡＭＤ占８５％～９０％［５］
，当前仍缺乏有效
的治疗措施。

深入探索Ａ
ＭＤ的发病机制并寻找其有效的治疗措施将对了解并治疗ＡＭＤ具有重要意义。

本文主要针对干性ＡＭＤ的病理特征、发病机制和治疗方法等进行述评，并对未来治疗前景进行展望。

１　ＡＭＤ的临床分型、分期及病理特征
临床上，根据病变性质将ＡＭＤ分为萎缩型（干性）和渗出型（湿性）两种类型；根据病情进展，ＡＭＤ分为早期、进展期和晚期，其中早期、进展期患者视力尚好；而到了晚期阶段（地图样萎缩或湿性ＡＭＤ），患者视力严重受损（图１，表１）。

临床上以干性ＡＭＤ最为多见，其早期、进展期主要表现为黄斑区玻
璃疣（
ｄｒｕｓｅｎ）、视网膜色素上皮（ＲＰＥ）异常及Ｂｒｕｃｈ膜增厚，晚期则出现ＲＰＥ局灶性退行性变和光感受器丢失，又称“地图样萎缩（ＧＡ）”，甚至发展为脉络
膜新生血管（
ＣＮＶ），最终引起中心视力的丧失；而湿性ＡＭＤ主要以ＣＮＶ为病理特征，引起Ｂｒｕｃｈ膜受损、ＲＰＥ脱离以及黄斑区的水肿、渗出、出血，晚期
黄斑区出现范围较广的瘢痕化，严重影响患者视力［６］。

许多研究已经证实玻
璃疣，即黄斑区积聚的灰黄色脂蛋白沉淀物，是导致Ａ
ＭＤ患者视力丧失的一个重要危险因素。

玻璃疣沉积于ＲＰＥ层与Ｂｒｕｃｈ膜之间，是早期、进展期ＡＭＤ的一种病理标志，其大小、数量及融合程度被认为与ＡＭＤ患者ＲＰＥ功
能障碍程度相关，是Ａ
ＭＤ进展与否的主要决定因素［７］。

干性ＡＭＤ也会向湿性ＡＭＤ转换。

年龄相关性眼病研究２结果表明，发生ＧＡ的患眼４年后发生
湿性Ａ
ＭＤ的风险率为２９％，但ＡＭＤ的“干 湿转换”机制尚不清楚［８］。

对于湿性ＡＭＤ，当前主要以抗血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）治疗为主，抗ＶＥＧＦ药物，如雷珠单抗、康柏西普和阿柏西普，通过结合或拮抗ＶＥＧＦ在临
床上取得了不错的疗效［９］。

相比之下，干性ＡＭＤ当前尚无有效的治疗手段，究其原因，主要由于干性ＡＭＤ发病机制复杂，涉及诸多因素，如年龄、遗传和
环境、氧化应激、内质网应激、自噬及免疫炎症等，导致当前我们对干性Ａ
ＭＤ发病机制认识不足，从而缺乏有效的预防措施及靶向治疗药物。

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６１·眼科新进展　２０２２年３月　第４２卷　第３期ＲｅｃＡｄｖＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ　Ｖｏｌ．４２Ｎｏ．３Ｍａｒｃｈ２０２２
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｙｋｘｊｚ．ｃｏｍ
图片改编自Ｔｅｎｂｒｏｃｋ等，ＣｅｌｌＴｉｓｓｕｅＲｅｓ，２０２１。

图１　ＡＭＤ的眼底表现及分期
表１　ＷＨＯ和美国眼科学会对干性ＡＭＤ的分期
分期ＷＨＯ美国眼科学会
早期多个小的玻璃疣、一些中等玻璃疣（直径６３～１２４μｍ）或ＲＰＥ不规则多个小的玻璃疣、一些中等玻璃疣（直径６３～１２４μｍ）或ＲＰＥ不规则
进展期中等大小玻璃疣、一个或多个大玻璃疣（直径超过１２５μｍ），或不累及
　黄斑中心凹的ＧＡ
多个中等大小玻璃疣、一个或多个大玻璃疣（直径超过１２５μｍ）
晚期（进展期）／不累及黄斑中心凹的ＧＡ晚期（终末期）累及黄斑中心凹的ＧＡ累及黄斑中心凹的ＧＡ
２　干性ＡＭＤ的多模影像学特征
目前，临床上干性ＡＭＤ的诊断主要依靠眼底彩色照相、眼底自发荧光（ＦＡＦ）、频域光学相干断层成像技术（ＳＤ ＯＣＴ）和光学相干断层扫描血管成像术（ＯＣＴＡ）。

干性ＡＭＤ的眼底彩色照相早期可见黄斑区色素紊乱、黄斑中心凹反光不清以及散在的玻璃疣；随着疾病的进展，玻璃疣增多，甚至融合，逐渐变大；到了晚期阶段，即ＧＡ，黄斑区可有金箔样反光，ＲＰＥ细胞、光感受器细胞以及脉络膜毛细血管均出现萎缩或退行性变，眼底彩色照相呈地图状外观，表现为边界清楚的视网膜色素减退区，其下可透见脉络膜的粗大血管（图２Ａ）。

ＦＡＦ目前被认为是监测ＧＡ萎缩区域进展的金标准。

由于萎缩区域内的ＲＰＥ和脂褐素（包含ＦＡＦ的主要荧光团）丢失，在ＦＡＦ影像中萎缩部位的ＦＡＦ信号强度显著降低，呈现低自发荧光信号（图２Ｂ）。

ＧＡ患者ＦＡＦ表现为边界清楚的绝对低荧光病灶，周围伴或不伴强荧光或斑驳样荧光。

ＳＤ ＯＣＴ由于拥有快速、无创等优点而广泛用于眼底检查，可以对ＲＰＥ层、视网膜高反射点、ＧＡ区域和玻璃疣等进行良好的可视化、测量和监测，可用于ＧＡ的诊断和随访（图２Ｃ）。

ＯＣＴＡ作为一种新的无创成像工具，能够表征和量化早期、中期和晚期ＡＭＤ患者的血管网络，可为ＡＭＤ患者提供更多信息，并为相关结构和功能变化提供支持。

研究表明，ＯＣＴＡ检测显示，ＧＡ患者ＧＡ区域所对应的脉络膜毛细血管层血流显著减少，ＧＡ边缘外也可见轻微的脉络膜毛细血管层血流减少，提示在ＲＰＥ层显著萎缩之前就已经发生脉络膜毛细血管层的损伤［１０］（图３）。

３　干性ＡＭＤ的发病机制
ＡＭＤ是一种复杂的多因素疾病，其发生的危险因素包括年龄、遗传易感性、生活方式（吸烟、营养摄入、肥胖）及环境因素（阳光照射）等［１１］。

各种因素相互作用、共同导致ＡＭＤ的发生。

本文就目前较为公认的发病机制或易感因素进行阐述。

３．１　遗传因素　ＡＭＤ是一种具有多种遗传风险因素的复杂疾病，遗传易感性被认为占致病因素的４０％～７０％。

通过全基因组关联分析明确了大量的主要和次要的遗传风险因素。

研究表明，ＡＭＤ与３４个基因突变及５２个单核苷酸多态性（ＳＮＰｓ）相关，其
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·　ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｙｋｘｊｚ．ｃｏｍ眼科新进展　２０２２年３月　第４２卷　第３期
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７２岁男性患者左眼眼底彩色照相（Ａ）、ＦＡＦ（Ｂ）和ＯＣＴＡ（Ｃ）检测。

图片来源：Ｈｏｌｚ等，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２０１７。

图２　干性ＡＭＤ
患者的眼底影像学特征
Ａ：ＦＡＦ示黄斑区呈地图样低自发荧光病灶，即萎缩区（红色虚线）；Ｂ：ＯＣＴＡ示脉络膜毛细血管层（ＣＣ ｓｌａｂ），可见毛细血管层的萎缩及下方粗大的脉络膜血管；Ｃ：Ｂ ｓｃａｎ示黄斑区光感受器萎缩，萎缩区域反射增强。

图片来源：Ｍüｌｌｅｒ等，Ｏｐｈｔｈａｌ ｍｏｌｏｇｉｃａ，２０２１。

图３　干性ＡＭＤ患者左眼影像学检查
中显著致病基因包括补体因子Ｈ（ＣＦＨ）、ＣＦＩ、ＴＩＭＰ３、ＳＬＣ１６Ａ８［１２］。

其中，１号染色体上的ＣＦＨ和１０号染色体上ＡＲＭＳ２／ＨＴＲＡ１是主要遗传风险位点，１号染色体和１０号染色体上突变基因或位点总数约占ＡＭＤ遗传风险的５０％以上。

补体基因（如ＣＦＨ、Ｃ２／ＣＦＢ、ＣＦＩ和Ｃ３）中的ＳＮＰｓ被认为与ＡＭＤ密切相关，提示补体途径参与了ＡＭＤ病变的发生。

ＣＦＨ突变最多的是第９外显子１２７７位上Ｔ→Ｃ的突变，这种突变导致ＣＦＨ蛋白上第４０２位酪氨酸突变为组氨酸（Ｙ４０２Ｈ）（ｒｓ１０６１１７０），ＣＦＨ突变纯合子个体患ＡＭＤ的风险增加５．２倍，被认为与玻璃疣进展以及Ｃｕｔｉｃｕｌａｒ玻璃疣密切相关［１３］。

Ｃｕｔｉｃｕｌａｒ玻璃疣表现为成簇存在的小型玻璃疣，与ＡＭＤ有密切的关系。

ＣＦＨＳＮＰｒｓ１０９２２１０９与玻璃疣面积减少有关，相反，ＣＦＨＳＮＰｒｓ５７０６１８与玻璃疣面积增加相关。

ＣＦＨＳＮＰｒｓ５７０６１８还与钙化的玻璃疣存在相关性，再次支持ＣＦＨ在玻璃疣形成中的作用［１３］。

３．２　ＲＰＥ细胞衰老与线粒体ＤＮＡ损伤　ＡＭＤ的发生与ＲＰＥ细胞衰老和线粒体ＤＮＡ损伤有关。

随着年龄的增长，ＲＰＥ细胞会发生与衰老相关的变化，包括黄斑区色素改变、黑色素减少和脂褐素增加。

此外，随着年龄的增长，ＲＰＥ细胞内线粒体数量减少、线粒体嵴丢失、线粒体基质密度降低、线粒体ＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）损伤不断积累［１４］。

Ｗａｎｇ等［１５］研究发现，随着年龄的增长，小鼠和大鼠的ＲＰＥ细胞和脉络膜中的线粒体ＤＮＡ损伤不断累积。

这种效应可能是ＤＮＡ修复能力随着年龄的增长而降低的结果，修复ＤＮＡ氧化损伤的关键酶，如８ 氧代鸟嘌呤ＤＮＡ糖基化酶１、突变ＤＮＡ糖基化酶和胸腺嘧啶糖苷酶的基因表达降低。

这些变化会改变ＲＰＥ细胞的能量代谢，可能使ＲＰＥ细胞更容易受到氧化损伤。

随着年龄的增长，与ＲＰＥ细胞相邻的脉络膜和Ｂｒｕｃｈ膜也发生相关变化。

脉络膜老化失去弹性并变薄导致其对外层视网膜的营养及氧气的供应减少。

此外，ＲＰＥ细胞对视网膜光感受器细胞外节吞噬及消化能力变弱，导致未被完全消化的残余物质及异常代谢产物沉积在Ｂｒｕｃｈ膜上，形成玻璃疣［１６］。

另外，在老化的Ｂｒｕｃｈ膜中积累了晚期糖基化终末产物（ＡＧＥ），由糖基化和氧化的蛋白质及脂质组成，可通过激活ＲＰＥ细胞及免疫细胞上的ＡＧＥ受体促进炎症反应，导致巨噬细胞的募集和激活以及肥大细胞的脱颗粒，使ＡＭＤ患者的视网膜出现慢性炎症环境［１７］。

３．３　氧化应激　ＡＭＤ患者的视网膜损伤在黄斑区表现最为明显。

黄斑区位于视网膜中央，是视力最敏感区，富含负责视觉和色觉的视锥细胞。

ＡＭＤ发生的多种危险因素，如年龄、空气污染、吸烟、光损伤等都使视网膜（尤其是黄斑区）处于氧化应激中。

由于视网膜的高耗氧量、高多不饱和脂肪酸含量及暴
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眼科新进展　２０２２年３月　第４２卷　第３期
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露于光照等特点，其对氧化应激敏感。

而不幸的是，随着年龄的增长，氧化损伤增加，但抗氧化能力降低，修复系统的效率也随之降低。

长期的氧化应激损伤影响视网膜细胞的生理功能，加重疾病的进展。

氧化应激主要是由于在线粒体产生过量活性氧（ＲＯＳ）导致的，ＲＯＳ包括氧自由基、过氧化物、超氧阴离子和氧代谢的其他副产物等。

在ＡＭＤ患者的黄斑区检测到多种脂质过氧化产物，如ＡＧＥ、羧乙基吡咯、４ 羟基壬醛和丙二醛，它们是氧化应激增加的指标［１８］。

随着年龄的增长，ＲＰＥ细胞内逐渐积累脂褐素，其由维生素Ａ代谢和脂质过氧化的副产物组成。

脂褐素是不可降解的，也是一种可能的光敏剂，产生ＲＯＳ损伤视网膜。

过量的ＲＯＳ和氧化脂蛋白导致蛋白质错误折叠、聚集、先天免疫反应的慢性激活和ＡＭＤ的病理表型形成。

核因子 Ｅ２相关因子和过氧化物酶体增生激活受体γ协同刺激因子 １α是抗氧化应激反应的重要转录因子，它们单独缺失以及共同缺失都被证明会诱导ＲＰＥ细胞变性以及干性ＡＭＤ样表现［１９］。

此外，抗氧化酶，如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽转移酶和谷胱甘肽的活性随着衰老过程而降低［２０］。

一些已知的抗氧化剂可以减少氧化损伤，已被提议用于降低ＡＭＤ的发生风险。

３．４　内质网应激与自噬　内质网是蛋白质生物合成和折叠的主要细胞器，内质网氧化还原状态的改变联合钙离子超载会导致泛素 蛋白酶体系统功能失调，错误折叠与未折叠蛋白聚集，从而导致内质网应激。

内质网中错误折叠的蛋白质的积累导致了免疫球蛋白重链结合蛋白与内质网应力传感器蛋白激酶Ｒ样内质网调节激酶（ＰＥＲＫ）、肌醇依赖酶 １和活化转录因子６（ＡＴＦ６）的分离，并激活了未折叠蛋白反应信号通路以恢复细胞的稳态及促进细胞生存。

然而持续或突发剧烈的内质网应激引起的损伤是不可逆的，最终激活未折叠蛋白反应信号通路的末端细胞死亡调控途径，诱导细胞凋亡。

内源性全反式视黄醛（ａｔＲＡＬ）的过量积累导致ＲＰＥ细胞和光感受器细胞的退化，并在ＡＭＤ的发病机制中起重要作用。

体外培养的ＲＰＥ细胞中加入ａｔＲＡＬ，会以剂量依赖的方式激活ＲＯＳ的产生以及ＰＥＲＫ ｅＩＦ２α ＡＴＦ４信号通路。

Ｓａｌｕｂｒｉｎａｌ（一种选择性的内质网应激抑制剂），可减轻ａｔＲＡＬ诱导的细胞死亡［２１］。

在激光诱导的小鼠模型中，ＡＴＦ４在内皮细胞中的表达上调，可能通过激活ＰＥＲＫ ｅＩＦ２α ＡＴＦ４通路调节促血管生成因子（如ＶＥＧＦ）的表达和分泌，导致ＣＮＶ的形成［２２］。

内质网应激通常伴随着自噬的发生。

自噬是一种选择性清除受损蛋白质和细胞器的过程，适度的自噬对于抑制神经退行性病变的发展至关重要。

已有研究表明，自噬可以降低在年龄相关性疾病中积累的蛋白质聚集体引起的毒性，而ＡＭＤ患者表现出自噬体的积累和溶酶体的减少［１４］。

如果ＲＰＥ细胞发生自噬功能障碍，则积累的视网膜光感受器细胞外节无法降解，伴随着脂褐质沉积和玻璃疣的形成，继而导致光感受器细胞死亡、视力减退，ＡＭＤ发展加速［２３］。

泛素 蛋白酶体系统和溶酶体／自噬体降解系统共同承担维持细胞蛋白质稳定的责任。

泛素 蛋白酶体系统的底物主要是短寿命蛋白质和错误折叠或受损蛋白质，而自噬作用底物是细胞质的长寿命蛋白和一些受损的细胞器（如线粒体）。

抑制内质网应激的信号通路可显著抑制自噬，保护小鼠视网膜免受光损伤［２４］。

ｐ６２／ＳＱＳＴＭ１在泛素 蛋白酶体系统和自噬体清除之间起着桥梁作用，并在氧化应激时调节ＲＰＥ细胞的抗氧化反应［２５］。

３．５　免疫炎症反应　在应激条件下，免疫反应的快速激活旨在诱导组织内稳态的恢复，但在持续损伤后，炎症反应的慢性过度激活可导致破坏性的组织重塑，从而导致不可逆转的眼底病变。

３．５．１　模式识别受体介导慢性炎症反应　机体通过模式识别受体识别外源性及内源性风险因素。

模式识别受体包括Ｔｏｌｌ样受体、核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族、ＡＧＥ受体等，其中研究较多的是含Ｐｒｙｒｉｎ结构域蛋白３（ＮＬＲＰ３）。

ＮＬＲＰ３对相应的刺激信号产生选择性应答，通过与衔接蛋白ＡＳＣ及ｐｒｏ ｃａｓｐａｓｅ １组装成复合体，随后激活ｃａｓｐａｓｅ １，诱导细胞焦亡的发生，使成熟的白细胞介素（ＩＬ） １β、ＩＬ １８以及高迁移率族蛋白１分泌到细胞外介导慢性炎症反应。

在ＡＭＤ患者的光感受器细胞和ＲＰＥ细胞中可以检测到ＮＬＲＰ３、ＩＬ １β和ＩＬ １８的高表达，线粒体功能障碍、氧化应激和玻璃疣均可以引起ＮＬＲＰ３的激活［２６］。

３．５．２　补体系统级联反应　来自大规模基因研究和荟萃分析的确凿证据表明，补体系统的激活与ＡＭＤ的发病密切相关［２７］。

补体系统由３０多种蛋白质组成，其功能是介导凋亡细胞和病原体的清除。

三个独立的途径（即经典途径、替代途径和凝集素途径）汇聚在一起，将Ｃ３转化为Ｃ３ｂ，形成Ｃ３转化酶，导致免疫刺激分解产物Ｃ３ａ和Ｃ５ａ以及膜攻击复合物（ＭＡＣ）的形成。

ＭＡＣ的形成会导致细胞溶解、释放趋化因子以介导炎症细胞的募集以及增强毛细血管通透性。

补体激活产物在ＡＭＤ患者的血液及玻璃疣中升高，替代补体途径的过度激活是疾病的主要驱动因素之一。

尽管如此，将补体系统及其成分作为靶点治疗ＡＭＤ的尝试正在开展中。

ＣＦＨ参与ＲＰＥ下玻璃疣的形成及炎症反应，Ｃ３ａ可以刺激玻璃疣的形成、炎症反应和新生血管形成，Ｃ５ａ与炎症反应、单核吞噬细胞募集、新生血管和渗出性病变有关［２８］；而ＭＡＣ介导了脉络膜内皮的破坏和脉络膜毛细血管的形成［２９］。

补体替代途径抑制剂（ＣＲ２ ｆＨ）被证明可以改善暴露于香烟烟雾小鼠的视网膜变薄以及ＲＰＥ Ｂｒｕｃｈ膜形态变化，包括Ｂｒｕｃｈ膜破坏、增厚，Ｂｒｕｃｈ膜上沉积物形成和线粒体损伤
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·　ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｙｋｘｊｚ．ｃｏｍ眼科新进展　２０２２年３月　第４２卷　第３期
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等［３０］。

补体系统也与炎症密切相关，Ｃ３ａ介导的ＡＴＰ释放与Ｐ２Ｘ７受体结合并激活ＮＬＲＰ３，补体通路过度激活也会损伤视网膜组织并导致免疫细胞趋化聚集。

３．５．３　免疫细胞活化　视网膜对外部损伤性刺激的表现之一是反应性胶质增生，其中星形胶质细胞、小胶质细胞和Ｍüｌｌｅｒ细胞被激活。

小胶质细胞是驻留在视网膜上的巨噬细胞，在健康视网膜中，小胶质细胞吞噬细胞积累的废物和细胞碎片，但在氧化应激、缺氧或遗传性突变下，ＮＦ κＢ介导的炎症反应被激活，小胶质细胞转变为“阿米巴样”形态，增殖并迁移到损伤部位，小胶质细胞吞噬功能增强，增加神经元细胞的死亡，从而导致疾病恶化。

而Ｍüｌｌｅｒ细胞与视网膜神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞和内皮细胞有多种联系，对于急性非永久性刺激，Ｍüｌｌｅｒ细胞促进营养和抗氧化保护因子的分泌，但在慢性炎症条件下，Ｍüｌｌｅｒ释放ＩＬ １β、肿瘤坏死因子 α等促炎因子参与调控视网膜微环境内炎症进程。

除了常驻视网膜的胶质细胞活化并从视网膜内层迁移到外层外，招募的单核巨噬细胞也从外周血迁移至ＲＰＥ Ｂｒｕｃｈ膜区域，参与ＡＭＤ的进程，但启动单核巨噬细胞募集的因素在很大程度上尚不清楚。

对供体眼的病理学分析表明，玻璃疣及其他基底层沉积物的存在可能是ＡＭＤ早期单核巨噬细胞向Ｂｒｕｃｈ膜和脉络膜募集的触发因素［３１ ３２］。

载脂蛋白Ｅ是一种参与全身脂质转运以及调节视网膜中先天免疫细胞存活和活化的分子，其在玻璃疣中富集，通过阻断ＲＰＥ细胞的免疫抑制ＦＡＳ配体表达，促进异常的视网膜下单核巨噬细胞存活和积累［３３］。

趋化因子受体ＣＣＲ２和ＣＸ３ＣＲ１通过其配体ＣＣＬ２（ＭＣＰ １）和ＣＸ３ＣＬ１发出信号是单核巨噬细胞募集至视网膜病变的关键事件。

ＣＣＬ２表达水平在ＧＡ眼中增加，特别是在新生血管和与萎缩病变相邻的外视网膜中被发现，且ＧＡ眼和ＣＮＶ眼中表现出增强的视网膜下炎性ＣＣＲ２＋单核细胞浸润［３４］。

另一项研究表明，与对照组相比，ＧＡ患者外周血单核细胞除ＣＣＲ２表达增加外，ＣＣＲ５ ＣＣＬ５的表达亦增加，且ＣＤ８＋Ｔ细胞上ＣＣＲ５的高表达水平与ＧＡ病灶的扩大速率相关［３５］。

巨噬细胞上免疫调节受体ＣＤ２００Ｒ的配体ＣＤ２００的表达增加也与ＧＡ进展速度加快相关［３６］。

此外，晚期ＡＭＤ患者的玻璃体内和黄斑组织中发现ＩＬ ３３转录和蛋白质水平升高，表明ＩＬ ３３是一种重要的ＡＭＤ相关免疫放大器，视网膜萎缩区域的ＩＬ ３３阳性的Ｍüｌｌｅｒ细胞数量增加，通过触发单核巨噬细胞向感光细胞层募集来促进视网膜炎症反应［３７］。

被招募的巨噬细胞表现出主要的促炎症表型，其特征是吞噬功能增强，ＲＯＳ、补体因子和促炎症细胞因子释放增强。

因此，随着年龄的增长以及一系列复杂的遗传和环境危险因素的驱动，ＲＰＥ细胞暴露于不断增加的应激负荷下，伴随着自噬功能障碍，导致代谢废物的积累。

这些废物的积累可能会引起炎症体激活和细胞内稳态失调，从而产生进一步的细胞损伤，最终导致干性ＡＭＤ的发生（图４）。

不同的发病机制之间相互作用，相互影响，然而，还需要进一步的研究来阐明这些途径之间的确切相互作用，以便提供更多的治疗干预。

图４　干性ＡＭＤ发病机制示意图　
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眼科新进展　２０２２年３月　第４２卷　第３期
ＲｅｃＡｄｖＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ　Ｖｏｌ．４２Ｎｏ．３Ｍａｒｃｈ２０２２ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｙｋｘｊｚ．ｃｏｍ
４　干性ＡＭＤ的治疗进展
由于干性ＡＭＤ直到晚期才累及黄斑中心凹，所以患者通常视力下降缓慢，不会出现急速的视力下降，且目前尚无有效的治疗方法，因此，干性ＡＭＤ侧重早期筛查及早期预防，运用多模影像检查及人工智能辅助技术，提高诊断的准确度，早发现、早治疗。

４．１　饮食疗法　研究表明，维生素、矿物质和微量营养素补充剂的使用与退行性疾病（如ＡＭＤ）进展的减少存在正相关。

一项包含了３６４０例年龄为５５～８０岁进展期至晚期ＡＭＤ患者的研究（ＡＲＥＤＳ）证实，服用含维生素Ｃ、维生素Ｅ、β 胡萝卜素、锌和铜等的ＡＭＤ受试者进展为晚期ＡＭＤ的比例降低了２５％［３８］。

由于β 胡萝卜素会增加吸烟者肺癌的发病率，一项后续研究（ＡＲＥＤＳ２）评估了从原始ＡＲＥＤＳ配方补充剂中移除β 胡萝卜素的效果，结果显示，不加β 胡萝卜素或低剂量锌不影响晚期ＡＭＤ的进展。

与服用ＡＲＥＤＳ２中配方的患者相比，服用ＡＲＥＤＳ中配方的患者肺癌的发病率较高，大多数是吸烟者［３９］。

研究还表明，在原配方中添加叶黄素、玉米黄质和多不饱和脂肪酸，包括二十二碳六烯酸（ＤＨＡ）和二十碳五烯酸（ＥＰＡ）是安全的，尽管未检测到额外的益处［３９］。

而另一项随访超过２０年的大型前瞻性队列研究发现，较高的ＥＰＡ和ＤＨＡ摄入量可预防或延缓进展期ＡＭＤ的进展［４０］。

然而，ＥＰＡ和ＤＨＡ对晚期ＡＭＤ患者没有影响。

４．２　抗氧化治疗　抗氧化剂和ＲＯＳ清除剂作为预防和减少ＡＭＤ进展的潜在疗法，取得了较好的治疗效果。

一项大型队列研究发现，二甲双胍的使用与ＡＭＤ发生率降低有关，且糖尿病患者发生ＡＭＤ的概率呈剂量依赖性降低，但对糖尿病合并视网膜病变的患者没有保护作用，提示二甲双胍可能作为ＡＭＤ的预防性治疗使用［４１］。

但目前缺乏前瞻性研究的数据支撑。

白藜芦醇已被证实具有抗氧化、抗炎以及抗血管生成的作用。

有研究表明，基于白藜芦醇的口服营养补充剂对ＡＭＤ患者的眼底结构和视觉功能产生了长期有益影响，并能减少新生血管的生成［４２］。

但目前并没有白藜芦醇在延缓干性ＡＭＤ进展方面作用的相关研究。

抗整合素药物Ｒｉｓｕｔｅｇａｎｉｂ（ＡＬＧ １００１）可下调氧化应激反应并恢复体内平衡。

此外，ＡＬＧ １００１还通过抑制参与趋化、炎症、吞噬和细胞介导的杀伤功能的αＭβ２异二聚体在免疫反应中发挥作用。

ＡＬＧ １００１治疗中度干性ＡＭＤ患者的Ⅱ期临床试验显示了较好效果，近一半患者获得８个或更多ＥＴＤＲＳ字母增益，但仍需要更长时间以及更大样本量的临床试验来确定该药物的有效性和安全性［４３］。

４．３　抗炎治疗　皮质类固醇激素的抗血管生成和抗炎作用正在研究中。

Ｉｌｕｖｉｅｎ是一种氟轻松醋酸酯的缓释制剂，已经被批准用于治疗糖尿病性黄斑水肿［４４］，正在进行Ⅱ期临床试验验证它是否对ＧＡ的治疗有效，目前结果尚未发布。

此外，目前正在验证不同的补体抑制剂对ＧＡ的有效性。

ＰＯＴ ４是一种通过玻璃体内注射给药的Ｃ３抑制剂，通过抑制Ｃ３ａ和Ｃ３ｂ的形成，抑制补体系统的经典途径、替代甘露糖结合凝集素途径发挥作用，然而其Ⅱ期临床试验已被终止［４５］。

西罗莫司（雷帕霉素）是一种具有抗炎、抗血管生成和抗纤维化活性的大环内酯类免疫抑制剂。

一般耐受性良好，但没有证据表明其对ＧＡ有效［４６］。

ＩＯＮＩＳ ＦＢ ＬＲｘ可以减少补体先天免疫系统中关键蛋白ＣＦＢ的产生，在Ｉ期试验中证实了皮下注射的安全性和耐受性，但Ⅱ期临床试验被停止。

抑制补体因子的抗体疗法在４．４中阐述。

４．４　抗体疗法　抗体疗法主要针对炎症因子及补体因子。

补体级联途径及不同靶点治疗药物总结为图５。

依库珠单抗（Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ）是一种参与抑制Ｃ５的ＩｇＧ抗体，尽管未发现与药物相关的不良事件，但治疗并未显著降低ＧＡ的生长速度［４７］。

另一种Ｃ５抑制剂ＬＦＧ３１６在Ⅱ期临床试验研究中也未能阻止ＧＡ进展，正在使用ＬＦＧ３１６和ＣＬＧ５６１联合应用进行Ｉ期试验，ＣＬＧ５６１是一种Ｐｒｏｐｅｒｔｉｎ（ＣＦＰ）的抑制剂，通过延长半衰期来稳定Ｃ３和Ｃ５转化酶发挥作用，未能在Ⅱ期研究中阻止ＧＡ进展［４８］。

ＡＲＣ１９０５（Ｚｉｍｕｒａ）是一种新型补体Ｃ５抑制剂，Ⅱ／Ⅲ期随机对照试验对玻璃体内注射Ｚｉｍｕｒａ的安全性和有效性进行了评估，结果显示，ＧＡ生长率降低且患者耐受度良好，目前正进行二次验证的Ⅲ期临床试验［４９］。

兰帕珠单抗（Ｌａｍｐａｌｉｚｕｍａｂ）选择性结合并抑制ＣＦＤ，它在Ｉ期和Ⅱ期临床试验中显示可以降低干性ＡＭＤ患者ＧＡ的进展率。

然而，遗憾的是，最近一项涉及１８８１名参与者的Ⅲ期临床试验没有显示ＧＡ进展与对照组相比有所减少［５０］。

虽然如此，试验性补体Ｃ３抑制剂ＡＰＬ ２显示能减缓ＧＡ病变生长速度，正在进行Ⅲ期临床试验［４８］。

此外，玻璃疣的成分β淀粉样蛋白可能在ＡＭＤ进展中起重要作用。

在一项前瞻性、随机、多中心Ⅱ期临床试验中，评估了静脉注射单克隆抗淀粉样蛋白β抗体（ＧＳＫ９３３７７６）疗法治疗ＧＡ的效果，但未获得理想的结果［５１］。

４．５　神经保护治疗　神经保护治疗主要包括两种药物：睫状神经营养因子（ＣＮＦＴ）和溴莫尼定。

ＣＮＴＦ已被证明可减少动物模型中的光感受器细胞损伤。

新型的基于细胞的给药系统ＮＴ ５０１可以持续传递ＣＮＴＦ于视网膜，并可释放该物质达１年以上。

Ⅱ期临床试验表明，相对于假手术组，ＣＮＴＦ治疗后患者视网膜厚度增加、视力稳定［５２］。

溴莫尼定是一种α２激动剂，已被证明有神经保护作用。

研究证明，通过缓释玻璃体内给药装置，在第３个月时该药物显著延缓了ＧＡ的增长，基线ＧＡ病灶面积大于
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·　ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｙｋｘｊｚ．ｃｏｍ眼科新进展　２０２２年３月　第４２卷　第３期
ＲｅｃＡｄｖＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ　Ｖｏｌ．４２Ｎｏ．３Ｍａｒｃｈ２０２２。