系统性硬化的诊治进展

— 可造成患者死亡
CREST 综合征
系统性硬化症的亚型，相对局限，预后较好 皮肤软组织钙化
雷诺现象
食管功能低下 手指硬化 毛细血管扩张
实验室
常规化验检查
① 血象：轻度贫血、血小板减少、嗜酸粒细胞增多
② 血沉增快，C反应蛋白可正常或轻度升高 ③ 生化：血清白蛋白降低，球蛋白增高， 肌酶：部分病人肌酸磷酸激酶(CPK)、乳酸脱氢酶(LDH）和谷草转氨 酶(SGOT)升高
甲皱微循环检查 甲皱微循环视野模糊，毛细血管显著减少， 异常管袢数增多，血管支扩张、弯曲和袢顶 增厚，血流缓慢、淤滞及血细胞聚集。本病 甲皱微循环改变具有特征性，可以帮助诊断 。
甲皱微循环检查
甲褶毛细管显微镜检查 (NVC，×200) A, 正常甲褶毛细管显微镜图像 B, 早期硬皮病图像：毛细血管结构和密度基本正常，部分毛细血管扩张 C, 活动性硬皮病图像：多见巨大的毛细血管，并有出血，毛细血管减少、 结构破坏 D, 晚期硬皮病图像：严重的毛细血管结构破坏，呈树枝状，无巨大毛细 血管存在
Rheum Dis Clin N Am, 2008
其

他
钙质沉积： 手指或关节周围或肢体伸侧的软组织内

全身症状：
在活动期可有间歇性不规则发热、乏力和体重减轻等

甲状腺疾病：自身免疫性甲状腺炎（甲减） 系统性淀粉样变 — SSc最严重的并发症之一 — 通常见于病程较长者，出现不明原因的浆膜腔积液、 蛋白尿、肝脾肿大等重要脏器损害
• 不存在绝对诊断“金标准”
• 未在北美和欧洲常见族群以外的族群中进行验证 • 条目数和权重不易于记忆
治 疗
challenge
综合治疗
一般治疗：避免诱因 软化皮肤 扩血管、改善血管病变----针对机制 针对脏器受累：肺、肾----针对靶脏器 抗炎治疗
EULAR的十四条建议－2009
（5）西他生坦可提高肺动脉高压患者的运动耐量、改善功能级别和血流
动力学。可考虑应用西他生坦治疗肺动脉高压（A/B级）。 （6）西地那非可改善肺动脉高压患者的运动耐量、改善功能级别和血流 动力学（证据级别A/B）。西地那非也许能应用于治疗系统性硬化相 关肺动脉高压。 （7）静脉使用依前列醇可提高肺动脉高压患者的运动耐量、改善功能级 别和血流动力学。突然停药可能致命。严重肺动脉高压患者应考虑静 脉使用依前列醇。
PAH中15％为CTD-PH CTD中，SSc-PAH被列第一，占70％ SSc中，PAH 患病率20-30％ PAH目前已成为结缔组织病（CTD）的主要死亡原因 早期症状无特异性，易被忽视，75%的肺动脉高压患 者确诊时WHO心功能分级已达到Ⅲ~Ⅳ级
临 床 表 现(四)
肾脏
肾脏受累常见 硬化性肾小球炎 临床表现为蛋白尿、镜下血尿、恶性高血压及氮质血
硬化相关的指趾溃疡，活动性指趾溃疡应考虑使用该类药物（A级）。
（3）波生坦治疗系统性硬化相关活动性指趾溃疡无确定疗效。该药物 能有效预防弥漫性系统性硬化相关的指趾溃疡，尤其是多发溃疡。
使用钙拮抗剂及前列腺素类治疗无效时应考虑使用波生坦（A级）。
EULAR的十四条建议－2009
SSc-PAH
（4）波生坦可提高肺动脉高压患者的运动耐量、改善功能级别和血流动 力学。强烈推荐使用波生坦治疗系统性硬化相关肺动脉高压（A/B 级）。
症，严重时急进性肾功能衰竭
24h肌酐清除率≤60ml/min，或下降20ml/min 在ACEI应用之前，是患者主要死因 合并狼疮（重叠）
肾危象
发生率5%-10％
1、临床表现：
急骤进展的恶性高血压（高血压脑病、急性 左心衰，舒张 压升高为主）、急性肾功能衰竭，死亡率高 2、病因： 肾小动脉狭窄肾血流减少肾素释放 激活RAA系统加 重血管收缩肾缺血坏死 3、诱因：感染、心衰、失水、创伤、寒冷等
4、大剂量糖皮质激素可促发危象，早期病变避免应用
临 床 表 现(五)
消化系统受累常见
最常见为食道受累（75%～90%）：
远端2/3，影响食道动力
30%-40%患者症状隐匿 表现为吞咽困难、呕吐 胃食管反流：食道下括约肌失弛缓及蠕动下降，胸骨后 或上腹饱胀或灼痛感 Barrett食管（下部食管粘膜呈柱状上皮，易发生炎症溃 疡或癌） 食道癌发生率增加，应予以筛查（诊断同时行内镜检查）
少汗，毛发脱落，毛细血管扩张
临 床 表 现(三)
呼吸系统
临床主要表现为咳嗽和进行性呼吸困难，活动耐力下降
肺泡和小动脉、小静脉基底膜上的胶原样物质增多
发生率高，但与皮肤病变程度无相关性
肺间质纤维化（ILD）（25-90%） 主要死因
肺动脉高压（PAH）、肺心病
正常
异常
肺动脉高压（PAH）与CTD
具备上述标准之中的一个主要标准或 二个次要标准 者，即可诊断为系统性硬化症。
2013年ACR&EULAR制订的系统硬化病分类标准
项目
双手手指皮肤增厚，并延伸至掌 指关节近端（确诊标准） 手指皮肤增厚（仅计较高得分项 目） 手指肿胀 指端硬化（掌指关节远端、近端 指间关节近端） 指尖病变（仅计较高得分项目） 指尖溃疡 指尖凹陷性瘢痕 毛细血管扩张 甲襞毛细血管异常 肺动脉高压和肺间质病变（最高 2分） 雷诺征 系统性硬化症相关的自身抗体（ 最高3分） 抗着丝点抗体 抗拓扑异构酶I抗体 抗RNA聚合酶III抗体 肺动脉高压 肺间质病变
EULAR的十四条建议－2009
SSc皮肤病变
（8）甲氨喋呤可降低早期弥漫性系统性硬化的皮肤评分。但对于治疗其
他脏器受累时无效。早期弥漫性系统性硬化皮肤受累者应考虑使用甲 氨喋呤（A级）。
SSc-ILD
（9）硬皮病肺间质受累者应考虑使用环磷酰胺（A级）。
SSc-SRC
（10）血管紧张素转换酶抑制剂应该用于治疗硬皮病肾脏危象（C级）。 （11）糖皮质激素与硬皮病患者发生肾脏危象的风险相关。使用糖皮质 激素者应密切监测血压及肾功能（C级）。
早期：微血管病 晚期：系统性纤维化
血管病变
—内皮素(Endothelin)-1的过度表达
由血管内皮合成的最强的血管收缩剂之一
是重要的致病因子
免疫异常、纤维化
• 体液免疫异常：多种自身抗体，B细胞数增多， CIC升高
• 细胞免疫异常：多种细胞因子表达异常：TGF-β 、 CTGF、 PDGF、肿瘤坏死因子（TNF）、IL-4、IL-33/ST2 • 成纤维细胞异常：致胶原产生过多，纤维连接蛋白增加 • 可与SLE 、RA、SS 、皮肌炎或桥本氏甲状腺炎重叠
，则预示是一个良性的原发性雷诺现象
。但其中5-10% 可能会最终发展为系统 性硬化症。
临 床 表 现(二)
皮肤改变 — 标记性症状
水肿期（非凹陷性）： 早期改变，手指肿胀呈腊肠样，皮纹消失 硬化期： 皮肤变硬，变紧、表面有蜡样光泽，皮褶消失，不能用 手指捏起，可伴色素沉着
萎缩期：
皮肤、皮下组织及肌肉萎缩、硬化 指端及关节处易发生顽固性溃疡
现状与展望
死亡率降低：得益于心血管药物的应用 肾脏、心、肺血管受累患者预后有所改善 挑战：早期诊断，早期发现肺动脉高压，晚期肺移植 寻求替代右心导管的血清学标记物诊断早期PAH 肺纤维化仍缺乏有效治疗 未来：免疫抑制剂+抗纤维化治疗 最重要：早期发现、早期干预
四川省人民医院风湿免疫科
诊 断
1980年美国风湿病学会制订的系统硬化病分类标准
（一）主要指标
近端硬皮： 对称性手指及掌指或跖趾近端皮肤增厚、紧硬，不易提起。
（二）次要指标
（1）硬皮指：上述皮肤改变仅限于手指； （2）指端下凹性结疤或指垫变薄：由于缺血指端有下陷区，指 垫组织丧失； （3）下肺纤维化：无原发性肺疾病而双下肺出现网状条索、结 节、密度增加，亦可呈弥漫斑点状或蜂窝状。
管损伤有关
⑥ 抗核仁抗体：抗PML-Scl，抗纤维蛋白/抗U3核糖核蛋白
抗体，抗Th/To抗体，抗RNA聚合酶
标志性抗体
抗Scl-70抗体(抗拓扑异构酶I型抗体)，阳性率: dcSSc: 40%; lcSSc: 10% 与末端指（趾）缺血、肺间质纤维化相关联 抗着丝点抗体 (anticentromere antibodies, ACA)是CREST综合征的标志性抗 体，阳性率约为20-30％ (lcSSc: 50%; dcSSc: 5%) 与性别（女性）、钙质沉着、毛细血管扩张、胆汁性肝硬化及局限性皮肤 SSc相关联，与指（趾）末端缺血、关节炎或肺间质纤维化呈明显负相关， 提示预后好 抗RNA多聚酶III抗体(ARA)，在Scl-70和ACA阴性患者中阳性率为20％ 提示从雷诺发展到脏器损害进展迅速。
科室网址：
龙丽 ：llllyyyy2012@
本病可能是在遗传背景基础上因感染、免疫、内皮细胞功能 异常或不明原因的环境刺激而导致的一种自身免疫性疾病
临床表现
皮肤
• 雷诺现象 • 指端溃疡 • 皮肤硬化
• 胃食道反流 消化系统 • 消化不良 • 原发性胆汁性肝硬化 关节肌肉 • 肌痛、肌无力 • 关节痛、僵硬、变形 • 微循环紊乱，血管痉挛 • 心功能不全
SSc指端血管病变（雷诺现象、溃疡）
（1）硝苯地平和静脉使用伊洛前列素可减少雷诺现象的发生率并降低 其严重程度。二氢吡啶类钙拮抗剂（通常指口服硝苯地平）应作为 雷诺现象的一线用药，静脉伊洛前列素或其他前列腺素类药物用于 严重雷诺现象（A级）。 （2）静脉使用前列腺素类（尤其是伊诺前列腺素）能有效治疗系统性
各分类项目中的最高分累加即为总分，总分>=9的患者即 可确诊为系统性硬化症
2013新分类标准的优势
• 包括了SSc特征性的三个临床表现：皮肤和/或内 脏纤维化，特定自身抗体的产生及血管病变
• 拓展了应用范围：早期、晚期患者均包含在内
• 与临床实践中应用的诊断结果吻合度高
2013新分类标准的局限
呼吸 • 肺间质病变（ILD） 系统 • 肺动脉高压（PAH）
• 肾硬化 • 肾危象
心脏
肾脏
神经系统 • 周围神经病变
临 床 表 现(一)
雷诺现象－早期SSc
常常为首发症状。90％以上先于皮肤病变。可早于出 现明显的系统性硬皮症临床表现的数月甚至数年发生。症
状可持续超过 ２ 年。——极早期
如果其发生不伴有特征性结缔组织病变
次级项目
权重/评分
9
2 4
2 3 2 2 2 2 3 3
2013年ACR&EULAR制订的系统硬化症分类标准
不适用于以下情况：
皮肤增厚未累及手指
有其他类硬皮病疾病作为病因的更合理解释，例如肾源性硬化性纤 维化、泛发性硬斑病、嗜酸细胞性筋膜炎、糖尿病性硬肿病、苔藓样 粘液水肿、硬化性苔藓、移植物抗宿主病、糖尿病手关节病
系统性硬化症的诊治进展
概 述
病因：
一种原因不明的结缔组织病:遗传、环境、感染
流行病学：
女性多见，女：男约为3-7∶1，发病高峰年龄为30～50岁
发病机制：
血管病变 ห้องสมุดไป่ตู้ 免疫异常 + 纤维化
血管病变
-雷诺/肺动脉高压
血管反应性异常：导致雷诺现象、肾脏及皮肤硬化 血管损伤和增殖：内皮细胞功能异常，可致肺动脉高压
肾功能：尿素氮与肌酐可出现不同程度异常
④ 尿：有蛋白尿或镜下血尿和管型尿
免疫学检查
① 血浆免疫球蛋白可升高
② 类风湿因子阳性（30％） ③ 抗核抗体(以斑点型和核仁型多见)阳性率达75～95％ ④ 还可出现抗U1RNP抗体、抗SSA抗体及抗心磷脂抗体阳性
⑤ 抗内皮细胞抗体（AECA）：与肺血管受累、肺泡毛细血
临 床 表 现(五)
消化系统受累
其他表现：舌系带挛缩、活动受限、牙齿根尖吸收，
导致松动。
胃肠道受累：食欲不振、消化不良、腹痛、腹胀、腹 泻与便秘交替等 原发性胆汁性肝硬化
骨关节
1、关节痛：以关节炎首发者约占12%
2、关节活动不良：自轻度活动受限，以至关节强直或挛
缩畸形 3、手改变最常见：手指僵硬、变短和变形 指端骨的吸收可呈截切状表现，X线可见骨质溶解 （“笔帽”样） 4、骨质疏松