微生态制剂对预防和治疗小儿过敏性疾病的认识

7．微生态制剂对预防和治疗小儿过敏性疾病的认识
张琳（河北医科大学第三医院儿科 石家庄050051）
近年来儿童过敏性疾病的发生逐年增高，成为危害儿童身体健康的主要疾病之一。

以往认为遗传和环境因素相互作用决定着过敏性疾病的表现和发展。

目前研究表明小儿过敏性疾病的发生与小儿免疫形成初始化过程有关，肠道菌群结构变化对过敏性疾病发生发展也起着重要作用。

一、 益生菌概述
Probiotics(益生菌)最初认识是指能刺激其他微生物生长的微生物代谢产物，或能促进微生物繁殖的组织提取物。

历经多次的反复修改在2001年修订为“含有足够数量的活菌，组成明确的微生物制剂或产品，能通过定殖作用改变宿主某一部位菌群组成，从而产生有利于宿主健康作用。

”
二、对机体的免疫调节作用
1、增强特异性和非特异性免疫功能
对宿主非特异性免疫调节主要是通过调节和参与吞噬功能的一系列细胞因子的分泌来实现。

乳酸菌体外可诱导肿瘤坏死因子和IL-6产生刺激非特异性免疫。

益生菌产生的蛋白酶可降解牛奶产生多肽，这些多肽能抑制淋巴细胞活动。

临床发现经乳酸杆菌降解的牛奶可使IL-4的产生减少，益生菌通过修改有害抗原的结构改变它的免疫原性，使细胞因子的产生发生变化，导致不同免疫反应发生。

故益生菌在稳定肠黏膜免疫屏障功能方面发挥重要作用。

最新研究发现过敏患儿吞噬细胞活性介质的生成和释放高于健康儿童，益生菌可减缓过敏反应，益生菌调节不同个体吞噬细胞的活动有所不同，对健康个体起到免疫刺激作用，对病人起降低炎症反应的作用。

大量证据证实益生菌可恢复肠道黏膜通透性，增强屏障功能，避免感染和过敏反应的发生。

2、促进sIgA分泌
sIgA是肠道免疫屏障的重要组成部分，对肠道正常菌群起到保护和调节作用。

肠道微生态失衡时，肠杆菌科细菌、假单胞菌及白色念珠菌等获得优势,降解肠道sIgA，使肠道的免疫排斥功能减弱或消失，促进外源性潜在致病菌和过敏性抗原物质对肠黏膜的侵入，使机体易遭受感染和过敏，所以保持肠道微生态平衡、维护肠道屏障功能是预防发生感染性和过敏性疾病的前提保障。

双歧杆菌能体外促进IgA产生，诱导IL-1、IL4、IL5的产生。

益生菌通过促进sIgA的分泌，增强肠道屏障功能，帮助机体清除致病微生物和潜在过敏性抗原。

3、刺激Th1型免疫应答，降低可导致过敏的Th2型免疫应答
过敏是由免疫机制引起的超敏反应，婴幼儿通常以Ⅰ型超敏反应为主，即IgE诱导速发型超敏反应。

当发生过敏性疾病时，Thl/Th2的免疫应答平衡发生倾斜，偏向于促发过敏的Th2型免疫应答。

正常妊娠过程中细胞免疫使母体能耐受带有1/2父方遗传基因的半同种异体胎儿，伴随有IL-4、IL-10产物的增量调节和同时发生的IL-2、IFN-r的减量调节，使正常胎儿发育置于以Th2为优势的免疫应答环境中[11]。

新生儿出生时在生理上免疫系统倾向于Th2免疫应答，以后免疫系统发育逐渐向 Thl优势方向转变，以适应生后周围环境的变化。

若宫内受某些因素影响，使胎儿免疫系统发育不成熟或Thl、Th2细胞因子产物减少是引发过敏的危险因素，而Thl成熟延迟更易导致婴儿生后过敏性疾病的发生 。

特应性母亲羊水IL-10水平高于非特应性母亲，新生儿出生时Thl细胞因子
减少。

所以婴儿出生后接触环境抗原所引发的Thl/ Th2比例失衡是导致过敏性疾病发生的主要原因。

益生菌对肠相关淋巴组织（GALT）免疫性细胞的影响反映在减少Th2分泌细胞因子IL-4，同时增加Thl分泌IFN-r。

IL-4可诱导IgE合成，而IFN-r则抑制IgE合成，使未致敏T淋巴细胞（Th0）分化倾向于Thl,促进Thl/ Th2 免疫应答的发育平衡，有助于诱导口服免疫耐受。

4、诱导口服免疫耐受
口服免疫耐受(oral immune toleration)是指机体免疫系统在接触某种抗原后产生的特异性免疫无应答状态或低应答, 即口服抗原后机体调低了免疫应答。

目前口服耐受机制不十分清楚。

口服耐受是机体免疫系统的重要组成部分，对维持机体的自稳状态有重要意义。

当口服耐受被抑制时，会发生以血清中IgE分泌增多为特征的变态反应性疾病。

益生菌通过促进免疫系统发育成熟，影响耐受性的建立，维持机体自稳状态。

三、 预防和治疗小儿过敏性疾病
1、肠道菌群与过敏性疾病的认识
Strachan提出“卫生假说”认为工业国家近几十年来过敏性疾
病大幅增加的原因不仅与发现新的过敏风险因素有关，而且与环境和生活方式的改变密切相关。

由于卫生条件改善、甚至过度改善、家庭小型化以及大量使用抗生素和疫苗，通过感染和微生物刺激达到预防作用的机会明显减少。

发展中国家婴儿的感染性疾病的发生率高而过敏性疾病的发生率却很低，发达工业国家状况正好相反，表明儿童早期感染与发生过敏风险呈反比关系，为“卫生假说”提供了证据。

婴儿早期接触微生物可预防以后过敏性疾病的发生。

因为微生物抗原进入机体后诱导产生免疫应答，并伴随有Thl型细胞的增殖，Thl型免疫应答增强，使免疫记忆改变方向，偏离Th2型免疫应答。

“肠道菌群假说”认为肠道正常菌群的某些种可以刺激免疫系统而不引发对机体有害的炎症反应，因为肠道正常菌群的组成中含有建立GALT早期发育的刺激物，激发Thl型免疫应答。

肠道正常菌通过分泌IL-10、转化生长因子（TGF-в）抑制Th2诱导的过敏反应，并诱导产生口服免疫耐受，促进IgA分泌，增强黏膜防御机制，起到抗过敏作用。

2、过敏性疾病应用益生菌的构想
肠道微生物的构成参与了以后过敏性疾病的发生，机体对病原体发生炎症应答反应和对无毒抗原维持低反应能力之间的平衡遭到破坏，结果以 Th2型细胞因子反应为主，导致免疫球蛋白IgE的产生和嗜酸性粒细胞的增加。

异常的肠道菌群可导致Th2型炎症反应偏移，削弱肠道屏障功能，使肠道抗原暴露增加，增加了发生变态反应的危险性。

许多临床研究显示患变态反应疾病的儿童存在异常的肠道菌群结构, 双歧杆菌和梭状芽孢杆菌的数量平衡在决定是否发生过敏性疾病中起重要作用，肠道中双歧杆菌、类杆菌可抵御过敏性疾病的发生，梭状芽孢杆菌则可增加过敏性疾病的发生。

原因：（1）梭状芽孢杆菌抑制Th1型免疫应答。

（2）破坏口服免疫耐受。

（3）梭状芽孢杆菌可引起肠道组织的炎症，导致肠黏膜通透性增加，促进过敏物质的穿透。

3、益生菌预防和治疗过敏性疾病的临床研究
益生菌对遗传易感儿的变态反应性疾病的初级预防效果是近年来研究的热点。

Kallionaki等进行的随机双盲安慰剂对照临床研究，150名母亲和婴儿参与了该项研究，孕妇预产期前2周到4周给予益生菌（鼠李糖乳酸杆菌，LGG），产后婴儿服用益生菌不少于6个月，结果表明与安慰剂组比较，益生菌组儿童生后两年内发生变态反应性疾病的风险降低,表明益生菌可以预防过敏性疾病的发生。

Majamaa 等采用双盲随机对照研究，给患有湿疹和对牛奶过敏的小儿服用部分水解乳清蛋白+
乳酸杆菌配方奶为治疗组，对照组只服用部分水解乳清蛋白配方奶，发现乳酸杆菌可以改善过敏性皮炎的症状，降低肠道炎性物质如a-抗胰蛋白酶和NTF-a的浓度。

Isolauri 等采用随机临床对照研究,湿疹婴儿随机分三组,水解配方乳组;加乳酸杆菌GG组和加双歧杆菌Bb-12组,结果显示湿疹严重程度评分(SCORAD),随机化前这些婴儿SCORAD平均16,两个月的补充治疗后,分别为13.4、1 和0, 6个月后三组的SCORAD指数均为0.说明补充益生菌不仅可以早期控制变态反应炎症,而且患变态反应病的儿童疾病程度相对轻。

另一项研究来自于同一小组，证明了他们以前的研究结果，乳酸杆菌GG可以显著降低患变态反应病的儿童疾病儿童的SCORAD指数。

最近一项研究是Stratiki等采用糖渗透吸收实验（lactulose/mannitol test，L/M）观察肠道的通透性，研究对象是75例孕龄26-36周，出生体重<2000克的早产儿，随机分两组：服用早产儿奶粉加双歧杆菌.lactis为益生菌组；仅服早产儿奶粉为对照组 ，结果显示益生菌组L/M率低于对照组，表明双歧杆菌.lactis可以改善肠道通透性，促进肠道营养物质的消化和吸收，提高早产儿肠道屏障功能。

总之，迄今为止已经发表的大量研究结果证实，益生菌对变态反应性疾病的发生、发展具有正性干预作用，可以缓解调节变态反应性疾病的临床经过，但临床相关性需要进一步证明。