盐酸二甲双胍pH敏感性水凝胶微球的制备
合集下载
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
n,加 入 适 量 氯 化
钙,快速搅匀,密封,静置。
观察所得产品外观发现:工艺 1 可得到外形较好的凝胶球,外观形
态见图 1;工艺 2 和工艺 3 得到的产品几乎不分层,不易分离得到水凝
胶,因此按工艺 1 进行盐酸二甲双胍 pH 敏感性水凝胶微球的制备。
2.
2.
2 干燥方法
盐酸二甲双胍 pH 敏感性水凝胶微球经室温或烘箱干燥后为 微
r
de
rt
oavo
i
dt
hei
r
r
i
t
a
t
i
ono
fme
t
f
o
rmi
nhyd
r
o
ch
l
o
r
i
det
ot
hes
t
oma
chandr
e
a
l
i
z
ei
t
sr
e
l
e
a
s
ei
nt
hei
n
t
e
s
t
i
ne,wi
t
h
me
t
f
o
rmi
nhyd
r
o
ch
l
o
r
i
dea
st
hema
i
nd
r
ugandch
i
t
o
s
an/s
od
i
t
a
t
i
ngba
ske
tme
t
hod.Ther
e
su
l
t
sshowt
ha
tt
heop
t
imi
z
edp
r
e
s
c
r
i
t
i
on
p
i
sa
sf
o
l
l
owi
ng:ch
i
t
o
s
anands
od
i
uma
l
i
na
t
ewi
t
hat
o
t
a
lc
onc
en
t
r
a
t
i
ono
f2% (ma
s
s
vo
l
umer
a
t
i
o),ma
s
sr
i
na
t
e
i
t
o
s
an;pHs
ens
i
t
i
v
i
t
r
oge
l;mi
c
r
o
sphe
r
e
s
pha
g
y;hyd
ywo
盐酸二甲双胍为双胍类口服降糖药,多年来一直是肥胖及 2 型糖尿病患者的首选用药[1],但盐酸二甲双胍
的生物半衰期较短(
2~3h),一般需要大剂量使用或频繁给药(
2~3 次/d),因而易产生一定程度的不良反应,
学试剂厂提供;盐酸,国药集团化学试剂有限公司提供;实验用水为蒸馏水。
2 方法与结果
2.
1 盐酸二甲双胍分析方法的建立
按紫外分光光度法,在 200~400nm 范围内扫描。发现盐酸二甲双胍在 233nm 处有最大吸收,所用辅
料在此无吸收,故选择 233nm 作为测定波长。盐酸二甲 双 胍 在 2.
0~15.
黄色水凝胶颗粒,结 构 较 紧 密,硬 度 较 大,形 状 不 规 则。 而 经 真 空 冷
冻干燥后,水凝胶球呈白色,结构较 疏 松,基 本 保 持 球 形,未 发 生 明 显
的皱缩。由于冷冻干 燥 制 品 的 体 积 基 本 不 变,极 易 溶 于 水 而 恢 复 原
状,可在最大程度上防止干燥物质理化 和 生 物 学 方 面 的 变 性,故 选 用
i
a
lga
s
t
r
i
cj
u
i
c
ewi
t
h
i
n6h,andupt
o96.
4%i
na
r
t
i
f
i
c
i
a
li
n
t
e
s
t
i
na
lj
u
i
c
ewi
t
h
i
n6h.Thef
o
r
mu
l
a
t
i
onandp
r
o
c
e
s
sa
r
es
t
ab
l
eandr
e
l
i
ab
l
e,andt
hehyd
r
oge
lmi
c
r
o
sphe
r
e
shaveh
i
chan
工艺 1 制备盐酸二甲双胍 pH 敏感性水凝胶微球。结果显示:壳聚糖与海藻酸钠的总浓度为 1% 时,所得水
适量壳聚糖加入配好的乙酸溶液中,恒温磁力搅拌下至全溶。
根据相关文献,进行了 3 种制备工艺的筛选。
工艺 1 将适量体 积 的 溶 液 Ⅰ 和 Ⅱ 混 合,恒 温 磁 力 搅 拌 30 mi
n,得 到 混 合 液 Ⅲ 。 将 适 量 氯 化 钙 溶 于
200 mL蒸馏水中,全溶后,将混合液 Ⅲ 用注射器滴入氯化钙水溶液中,滴完搅拌 10 mi
0μg/mL 范 围 内,吸 光 度(
Y )与 药
物浓度(
X )线性关系良好,回归方程为Y =0.
074X +0.
0017,
R2 =0.
9999(
n=6),精密 度 RSD 值 为 0.
28%
(
)
,
(
)
,
(
)
。结
回
收
率
值
为
稳
定
性
试
验
值
为
果
表
明,
该
分
析
方
法快
n=5
RSD
0.
56% n=6
RSD
0.
37% n=6
速、准确、灵敏度高、重复性好。
2.
2 单因素试验
2.
2.
1 制备工艺
混合液 Ⅰ :精密称量适量海藻酸钠,放入烧杯中加入蒸馏水,在恒温磁力搅拌下至全溶,然后加入盐酸二
甲双胍,继续搅拌至全溶。
混合液 Ⅱ :将 1 mL 乙酸溶于 50 mL 容量瓶中,用 蒸 馏 水 定 容,配 制 成 体 积 分 数 为 2% 的 乙 酸 溶 液。将
i
c
a
ls
t
r
eng
t
h,goodb
i
odeg
r
ad
gh me
ab
i
l
i
t
t
ab
i
l
i
t
Soi
ti
sanew me
t
f
o
rmi
nhyd
r
o
ch
l
o
r
i
dede
l
i
ve
r
s
t
em.
yands
y.
ysy
/ch
Ke
r
d
s:
rma
c
eu
t
i
c
s;me
t
f
o
rmi
nhyd
r
o
ch
l
o
r
i
de;s
od
i
uma
l
E-ma
i
l:
x
i
ey
i
nghua@163.
c
om
谢英花,刘朝霞,张梅梅,等 .
盐酸二甲双胍 pH 敏感性水凝胶微球的制备[
河北科技大学学报,
J].
2021,
42(
1):
60
66.
XIE Yi
nghua,LIU Zhaox
i
a,ZHANG Me
ime
i,e
ta
l.
Pr
epa
r
a
t
i
ono
fme
t
f
o
甲双胍 pH 敏感性水凝胶微球的优选处方如下:壳聚糖与海藻酸钠的总浓度为 2% (质量体积比),
海藻酸钠与壳聚糖的质量比为 1∶1,药物与海藻酸钠的质量比为 2∶5,氯化钙的交联浓度为 3.
5%
(质量体积比);盐酸二甲双胍 pH 敏感性水凝胶微球在人工胃液 中 6h 累 积 释 放 度 小 于 4% ,在 人
真空冷冻干燥方法进行盐酸二甲双胍 pH 敏感性水凝胶微球的制备。
2.
2.
3 壳聚糖与海藻酸钠的总浓度(质量体积比,下同)
以壳聚糖与海藻酸钠的总浓度 为 变 量,其 他 因 素 不 变,按 照 优 选
图 1 水凝胶微球外观形态
F
i
1 Appe
a
r
anc
eo
fhyd
r
oge
l
g.
mi
c
r
o
sphe
r
e
s
Gene
-
s
AL204 型 电 子 天 平,梅 特 勒-托 利 多 仪 器
ys10sUV-VIS 紫外可见分光光度计,赛 默 飞 世 尔 科 技 公 司 提 供;
有限公司提供;
KQ5200B 型超声波清洗器,江苏昆山市超声仪器有限公司提供;
LGJ
10 冷冻干燥机,北京四
环科学仪器厂提供;烧杯,玻璃棒,表面皿,滤膜,滤器,注射器等。
1.
2 试剂
海藻酸钠,天津市博迪化工有限公司提供;盐酸二甲双胍,山东科源 制 药 有 限 公 司 提 供;无 水 氯 化 钙,天
津市永大化学试剂有限公司提供;冰乙酸,天津市永大化学试剂有限公司提供;壳聚糖,国药集团化学试剂有
限公司提供,脱乙酰度 ≥90.
0% ;磷酸二氢钾,天 津 市 永 大 化 学 试 剂 有 限 公 司 提 供;氢 氧 化 钠,天 津 市 大 陆 化
文章编号:
1008
1542(
2021)
01
0060
07
开放科学(资源服务)标识码(
OS
ID):
盐酸二甲双胍 pH 敏感性水凝胶微球的制备
谢英花,刘朝霞,张梅梅,张冬梅
(河北科技大学化学与制药工程学院,河北石家庄 050018)
摘
要:为减轻盐酸二甲双胍对 胃 的 刺 激,实 现 其 在 肠 道 内 的 释 放,以 盐 酸 二 甲 双 胍 为 主 药,壳 聚
工肠液中 6h 累积释放度最大可达 96.
4% 。所制备的盐酸二甲双胍 pH 敏感性水凝胶微球处方工
艺稳定可靠,水凝胶微球机械强度高,生物降解性和稳定性好,是 一 种 新 型 结 构 的 盐 酸 二 甲 双 胍 给
药系统。
关键词:药剂学;盐酸二甲双胍;海藻酸钠/壳聚糖;
pH 敏感性;水凝胶;微球
中图分类号:
rmi
nhyd
r
o
ch
l
o
r
i
del
oadedpHs
ens
i
t
i
vehyd
r
oge
lmi
c
r
o
sphe
r
e
s
[
,
,
(
)
:
J].
J
our
na
lo
fHebe
iUn
i
ve
r
s
i
t
fS
c
i
e
n
c
ea
n
dT
e
c
h
n
o
l
o
2
0
2
1
4
2
o
gy
第1期
谢英花,等:盐酸二甲双胍 pH 敏感性水凝胶微球的制备
河 北 科 技 大 学 学 报
第 42 卷第 1 期
2021 年 2 月
J
ou
r
na
lo
fHebe
iUn
i
ve
r
s
i
t
fSc
i
enc
eandTe
chno
l
ogy
yo
Vo
l.
42,
No.
1
Feb.
2021
ime
i,ZHANG Dongme
i
(
Schoo
lo
fChemi
c
a
land Pha
rma
c
eu
t
i
c
a
lEng
i
ne
e
r
i
ng, Hebe
i Un
i
ve
r
s
i
t
fSc
i
enc
eand Te
chno
l
ogy,Sh
i
i
a
zhuang, Hebe
i
yo
j
050018,Ch
i
na)
Ab
s
t
r
a
c
t:
I
no
n,静置 30 mi
n,过滤,
62
2021 年
河 北 科 技 大 学 学 报
水洗,干燥。
工艺 2 在混合液 Ⅱ 中加入适量氯化钙,得 到 混 合 液 Ⅲ ,在 搅 拌 条 件 下,将 混 合 液 Ⅰ 缓 慢 滴 加 到 混 合 液
Ⅲ 中,滴加完毕后,搅拌 10 mi
n,过滤,水洗,干燥。
工艺 3 在搅拌条件下,将混合液 Ⅰ 缓 慢 滴 加 到 混 合 液 Ⅱ 中,混 合 均 匀 后,加 热 30 mi
hepHs
ens
i
p
t
i
v
i
t
nv
i
t
r
od
r
ugr
e
l
e
a
s
echa
r
a
c
t
e
r
i
s
t
i
c
swe
r
ei
nve
s
t
i
t
ed.Thef
o
rmu
l
a
t
i
onandp
r
o
c
e
s
swe
r
eop
t
imi
z
edbys
i
ng
l
ef
a
c
t
o
r
yandi
ga
收稿日期:
2020
07
18;修回日期:
2020
10
15;责任编辑:张士莹
[
]
常见为胃肠道不良反应(如恶心、呕吐、食欲减退等)2-3 。研究表明,口服盐酸二甲双胍在胃中吸收较少,主要
在小肠的中上部吸收(即十二指肠和空肠,结肠段吸收较少)[4]。为减轻盐酸二甲双胍对胃的刺激,实现其在肠
钙,快速搅匀,密封,静置。
观察所得产品外观发现:工艺 1 可得到外形较好的凝胶球,外观形
态见图 1;工艺 2 和工艺 3 得到的产品几乎不分层,不易分离得到水凝
胶,因此按工艺 1 进行盐酸二甲双胍 pH 敏感性水凝胶微球的制备。
2.
2.
2 干燥方法
盐酸二甲双胍 pH 敏感性水凝胶微球经室温或烘箱干燥后为 微
r
de
rt
oavo
i
dt
hei
r
r
i
t
a
t
i
ono
fme
t
f
o
rmi
nhyd
r
o
ch
l
o
r
i
det
ot
hes
t
oma
chandr
e
a
l
i
z
ei
t
sr
e
l
e
a
s
ei
nt
hei
n
t
e
s
t
i
ne,wi
t
h
me
t
f
o
rmi
nhyd
r
o
ch
l
o
r
i
dea
st
hema
i
nd
r
ugandch
i
t
o
s
an/s
od
i
t
a
t
i
ngba
ske
tme
t
hod.Ther
e
su
l
t
sshowt
ha
tt
heop
t
imi
z
edp
r
e
s
c
r
i
t
i
on
p
i
sa
sf
o
l
l
owi
ng:ch
i
t
o
s
anands
od
i
uma
l
i
na
t
ewi
t
hat
o
t
a
lc
onc
en
t
r
a
t
i
ono
f2% (ma
s
s
vo
l
umer
a
t
i
o),ma
s
sr
i
na
t
e
i
t
o
s
an;pHs
ens
i
t
i
v
i
t
r
oge
l;mi
c
r
o
sphe
r
e
s
pha
g
y;hyd
ywo
盐酸二甲双胍为双胍类口服降糖药,多年来一直是肥胖及 2 型糖尿病患者的首选用药[1],但盐酸二甲双胍
的生物半衰期较短(
2~3h),一般需要大剂量使用或频繁给药(
2~3 次/d),因而易产生一定程度的不良反应,
学试剂厂提供;盐酸,国药集团化学试剂有限公司提供;实验用水为蒸馏水。
2 方法与结果
2.
1 盐酸二甲双胍分析方法的建立
按紫外分光光度法,在 200~400nm 范围内扫描。发现盐酸二甲双胍在 233nm 处有最大吸收,所用辅
料在此无吸收,故选择 233nm 作为测定波长。盐酸二甲 双 胍 在 2.
0~15.
黄色水凝胶颗粒,结 构 较 紧 密,硬 度 较 大,形 状 不 规 则。 而 经 真 空 冷
冻干燥后,水凝胶球呈白色,结构较 疏 松,基 本 保 持 球 形,未 发 生 明 显
的皱缩。由于冷冻干 燥 制 品 的 体 积 基 本 不 变,极 易 溶 于 水 而 恢 复 原
状,可在最大程度上防止干燥物质理化 和 生 物 学 方 面 的 变 性,故 选 用
i
a
lga
s
t
r
i
cj
u
i
c
ewi
t
h
i
n6h,andupt
o96.
4%i
na
r
t
i
f
i
c
i
a
li
n
t
e
s
t
i
na
lj
u
i
c
ewi
t
h
i
n6h.Thef
o
r
mu
l
a
t
i
onandp
r
o
c
e
s
sa
r
es
t
ab
l
eandr
e
l
i
ab
l
e,andt
hehyd
r
oge
lmi
c
r
o
sphe
r
e
shaveh
i
chan
工艺 1 制备盐酸二甲双胍 pH 敏感性水凝胶微球。结果显示:壳聚糖与海藻酸钠的总浓度为 1% 时,所得水
适量壳聚糖加入配好的乙酸溶液中,恒温磁力搅拌下至全溶。
根据相关文献,进行了 3 种制备工艺的筛选。
工艺 1 将适量体 积 的 溶 液 Ⅰ 和 Ⅱ 混 合,恒 温 磁 力 搅 拌 30 mi
n,得 到 混 合 液 Ⅲ 。 将 适 量 氯 化 钙 溶 于
200 mL蒸馏水中,全溶后,将混合液 Ⅲ 用注射器滴入氯化钙水溶液中,滴完搅拌 10 mi
0μg/mL 范 围 内,吸 光 度(
Y )与 药
物浓度(
X )线性关系良好,回归方程为Y =0.
074X +0.
0017,
R2 =0.
9999(
n=6),精密 度 RSD 值 为 0.
28%
(
)
,
(
)
,
(
)
。结
回
收
率
值
为
稳
定
性
试
验
值
为
果
表
明,
该
分
析
方
法快
n=5
RSD
0.
56% n=6
RSD
0.
37% n=6
速、准确、灵敏度高、重复性好。
2.
2 单因素试验
2.
2.
1 制备工艺
混合液 Ⅰ :精密称量适量海藻酸钠,放入烧杯中加入蒸馏水,在恒温磁力搅拌下至全溶,然后加入盐酸二
甲双胍,继续搅拌至全溶。
混合液 Ⅱ :将 1 mL 乙酸溶于 50 mL 容量瓶中,用 蒸 馏 水 定 容,配 制 成 体 积 分 数 为 2% 的 乙 酸 溶 液。将
i
c
a
ls
t
r
eng
t
h,goodb
i
odeg
r
ad
gh me
ab
i
l
i
t
t
ab
i
l
i
t
Soi
ti
sanew me
t
f
o
rmi
nhyd
r
o
ch
l
o
r
i
dede
l
i
ve
r
s
t
em.
yands
y.
ysy
/ch
Ke
r
d
s:
rma
c
eu
t
i
c
s;me
t
f
o
rmi
nhyd
r
o
ch
l
o
r
i
de;s
od
i
uma
l
E-ma
i
l:
x
i
ey
i
nghua@163.
c
om
谢英花,刘朝霞,张梅梅,等 .
盐酸二甲双胍 pH 敏感性水凝胶微球的制备[
河北科技大学学报,
J].
2021,
42(
1):
60
66.
XIE Yi
nghua,LIU Zhaox
i
a,ZHANG Me
ime
i,e
ta
l.
Pr
epa
r
a
t
i
ono
fme
t
f
o
甲双胍 pH 敏感性水凝胶微球的优选处方如下:壳聚糖与海藻酸钠的总浓度为 2% (质量体积比),
海藻酸钠与壳聚糖的质量比为 1∶1,药物与海藻酸钠的质量比为 2∶5,氯化钙的交联浓度为 3.
5%
(质量体积比);盐酸二甲双胍 pH 敏感性水凝胶微球在人工胃液 中 6h 累 积 释 放 度 小 于 4% ,在 人
真空冷冻干燥方法进行盐酸二甲双胍 pH 敏感性水凝胶微球的制备。
2.
2.
3 壳聚糖与海藻酸钠的总浓度(质量体积比,下同)
以壳聚糖与海藻酸钠的总浓度 为 变 量,其 他 因 素 不 变,按 照 优 选
图 1 水凝胶微球外观形态
F
i
1 Appe
a
r
anc
eo
fhyd
r
oge
l
g.
mi
c
r
o
sphe
r
e
s
Gene
-
s
AL204 型 电 子 天 平,梅 特 勒-托 利 多 仪 器
ys10sUV-VIS 紫外可见分光光度计,赛 默 飞 世 尔 科 技 公 司 提 供;
有限公司提供;
KQ5200B 型超声波清洗器,江苏昆山市超声仪器有限公司提供;
LGJ
10 冷冻干燥机,北京四
环科学仪器厂提供;烧杯,玻璃棒,表面皿,滤膜,滤器,注射器等。
1.
2 试剂
海藻酸钠,天津市博迪化工有限公司提供;盐酸二甲双胍,山东科源 制 药 有 限 公 司 提 供;无 水 氯 化 钙,天
津市永大化学试剂有限公司提供;冰乙酸,天津市永大化学试剂有限公司提供;壳聚糖,国药集团化学试剂有
限公司提供,脱乙酰度 ≥90.
0% ;磷酸二氢钾,天 津 市 永 大 化 学 试 剂 有 限 公 司 提 供;氢 氧 化 钠,天 津 市 大 陆 化
文章编号:
1008
1542(
2021)
01
0060
07
开放科学(资源服务)标识码(
OS
ID):
盐酸二甲双胍 pH 敏感性水凝胶微球的制备
谢英花,刘朝霞,张梅梅,张冬梅
(河北科技大学化学与制药工程学院,河北石家庄 050018)
摘
要:为减轻盐酸二甲双胍对 胃 的 刺 激,实 现 其 在 肠 道 内 的 释 放,以 盐 酸 二 甲 双 胍 为 主 药,壳 聚
工肠液中 6h 累积释放度最大可达 96.
4% 。所制备的盐酸二甲双胍 pH 敏感性水凝胶微球处方工
艺稳定可靠,水凝胶微球机械强度高,生物降解性和稳定性好,是 一 种 新 型 结 构 的 盐 酸 二 甲 双 胍 给
药系统。
关键词:药剂学;盐酸二甲双胍;海藻酸钠/壳聚糖;
pH 敏感性;水凝胶;微球
中图分类号:
rmi
nhyd
r
o
ch
l
o
r
i
del
oadedpHs
ens
i
t
i
vehyd
r
oge
lmi
c
r
o
sphe
r
e
s
[
,
,
(
)
:
J].
J
our
na
lo
fHebe
iUn
i
ve
r
s
i
t
fS
c
i
e
n
c
ea
n
dT
e
c
h
n
o
l
o
2
0
2
1
4
2
o
gy
第1期
谢英花,等:盐酸二甲双胍 pH 敏感性水凝胶微球的制备
河 北 科 技 大 学 学 报
第 42 卷第 1 期
2021 年 2 月
J
ou
r
na
lo
fHebe
iUn
i
ve
r
s
i
t
fSc
i
enc
eandTe
chno
l
ogy
yo
Vo
l.
42,
No.
1
Feb.
2021
ime
i,ZHANG Dongme
i
(
Schoo
lo
fChemi
c
a
land Pha
rma
c
eu
t
i
c
a
lEng
i
ne
e
r
i
ng, Hebe
i Un
i
ve
r
s
i
t
fSc
i
enc
eand Te
chno
l
ogy,Sh
i
i
a
zhuang, Hebe
i
yo
j
050018,Ch
i
na)
Ab
s
t
r
a
c
t:
I
no
n,静置 30 mi
n,过滤,
62
2021 年
河 北 科 技 大 学 学 报
水洗,干燥。
工艺 2 在混合液 Ⅱ 中加入适量氯化钙,得 到 混 合 液 Ⅲ ,在 搅 拌 条 件 下,将 混 合 液 Ⅰ 缓 慢 滴 加 到 混 合 液
Ⅲ 中,滴加完毕后,搅拌 10 mi
n,过滤,水洗,干燥。
工艺 3 在搅拌条件下,将混合液 Ⅰ 缓 慢 滴 加 到 混 合 液 Ⅱ 中,混 合 均 匀 后,加 热 30 mi
hepHs
ens
i
p
t
i
v
i
t
nv
i
t
r
od
r
ugr
e
l
e
a
s
echa
r
a
c
t
e
r
i
s
t
i
c
swe
r
ei
nve
s
t
i
t
ed.Thef
o
rmu
l
a
t
i
onandp
r
o
c
e
s
swe
r
eop
t
imi
z
edbys
i
ng
l
ef
a
c
t
o
r
yandi
ga
收稿日期:
2020
07
18;修回日期:
2020
10
15;责任编辑:张士莹
[
]
常见为胃肠道不良反应(如恶心、呕吐、食欲减退等)2-3 。研究表明,口服盐酸二甲双胍在胃中吸收较少,主要
在小肠的中上部吸收(即十二指肠和空肠,结肠段吸收较少)[4]。为减轻盐酸二甲双胍对胃的刺激,实现其在肠