仿制药质量研究与标准建立

有关物质
含量测定（Assay) 残留溶剂
已知杂质 未知杂质 总杂
Met-T002I
Met-T002A
Met-T002A
用到时订入，不订说明理由
包装和贮存
第十九页，共九十八页。
Eg:制剂产品稳定性质量标准
项目
标准限度
分析方法
性状
目视
鉴别 A IR B HPLC-RT 溶出度
含量均匀度
水分
Chp二部附录IV C Met-T002A Met-T002D Met-T002C Chp二部附录VII N
*使用具有稳定性指示能力的方法
第十七页，共九十八页。
制剂产品质量标准
第十八页，共九十八页。
Eg:制剂产品质量标准
项目 外观
标准限度
分析方法 目视
结果
鉴别 A IR B HPLC-RT 溶出度
含量均匀度
水分
Chp二部附录IV C Met-T002A Met-T002D
Met-T002C Chp二部附录VII N
*使用具有稳定性指示能力的方法
第九页，共九十八页。
Eg:原料药质量标准
项目 性状
标准限度
分析方法 目视
结果
鉴别 A IR B HPLC-RT C特定离子 重金属
Chp二部附录IV C Met-R003A Chp二部附录III
Chp二部附录VIII H第二法
干燥失重
Chp二部附录VII L
灼炽残渣
Chp二部附录VII N
有关物质
含量测定（Assay) 残留溶剂
已知杂质 未知杂质 总杂
Met-T002A
Met-T002I Met-T002A
包装和贮存
第二十页，共九十八页。
是否测定 Yes
No Yes No Yes Yes
Yes
二、质量标准的建立
对于手性药物
鉴别：区分另一光学异构体
• 手性含量测定方法 • 手性杂质检测方法 含量测定： • 手性含量测定方法
第二十三页，共九十八页。
二、质量标准的建立
可接受标准
含量
• 原料药： ➢ EP：99.0~101.0%；
➢ USP：98.0~102.0%
➢ 自拟：99.0~101.0% • 制剂成品：
➢ 90.0~110.0% ➢ 95.0~105.0% ➢ 93.0~107.0%
第二十四页，共九十八页。
二、质量标准的建立
的规定要求。
〔5〕经济性(economic property)：药品生产、流通过程形成的价格水平
第三页，共九十八页。
一、药品质量与质量标准
2、药品质量标准 为保证药品质量而对各种检查工程、指标、限度、
范围等所做的规定。 药品质量标准是药品的纯度、成分含量、组分、生
物有效性、疗效、毒副作用、热原度、无菌度、物理 化学性质以及杂质的综合表现。
二、质量标准的建立
可接受标准
原料药
最大日剂量 报告限度
鉴定限度
质控限度
≤2g ＞2g
0.05% 0.03%
0.10%或1mg（取最小 值）
0.05%
0.15%或1.0mg （取最小值)
0.05%
第三十二页，共九十八页。
二、质量标准的建立
可接受标准
例：
日剂 量
限度
0.5g 鉴别限=?
质控限=?
1.2g 鉴别限=? 质控限=?
实测值 （%） 0.0963 0.044 0.12 0.1649 0.044 0.0886 0.114
报告值 （%） 0.10
— 0.12 0.16 — 0.09 0.11
日服杂质 量(mg)
0.5 0.2 0.6 0.8 0.5 1.1 1.3
鉴别限 是否超
质控限 是否超
没有药典方法，也没有公开发表，按以下条件与原研 药进行溶出比照曲线
不同的溶出介质〔pH1~6.8)，对难溶性药物添加外 表活性剂
用转篮法与浆法用不同的转速
第二十二页，共九十八页。
二、质量标准的建立
溶出度或释放度
对于缓控释制剂
• 对于缓释制剂，设置多点溶出限度
• 对于延迟释放制剂，设置多点溶出限度
第二类溶剂：应限量，其限度见药典附录VIII P第63页
第三类溶剂：对人类潜在毒性较低，如仅有第三类 溶剂，可用枯燥失重法测定不得过0.5%。
设置第二类的限度有两种选择：
法一：按药典附录63页表格中的限度；
法二：药物所含的每个成分的残留溶剂相加，其每 天的摄入总量应小于可允许的日摄入量〔PDE〕
日服杂 鉴别限 质量(mg) 是否超
0.5
—
0.2
—
0.6
+
0.8
+
0.5
—
1.1
+
1.3
+
质控限 是否超
— — — + — + +
第三十四页，共九十八页。
制定药典收载原料药的杂质标准
名称 杂质A 杂质B 杂质C 杂质D 杂质E 杂质G 杂质H 最大单杂 总杂
第二十七页，共九十八页。
二、质量标准的建立
可接受标准
原料药的有关物质
从原料药合成产生的：
未反响完全的起始原料、试剂及混入的杂质
反响中间体、副产物 立体异构体、手性对映体〔原料药为单一光学活性〕 降解产物： 原料药生产过程中降解产生 强力降解试验：高温、光照、氧化、酸/碱水解 原料药贮存过程中〔稳定性考察期间〕产生
仿制药质量研究与标准建立
一、药品质量与质量标准的含义 二、原料药及制剂产品质量标准的建立 三、原料药及制剂产品分析方法的研发 四、原料药及制剂产品分析方法的验证
五、标准品、工作对照品及杂质对照品的要求
第二页，共九十八页。
一、药品质量与质量标准
1、药品质量〔drug quality〕： 药品能满足规定要求和需要的特征总和。
第五页，共九十八页。
一、药品质量与质量标准
4、质量研究的意义： 对我国的医药科学技术、生产管理、经济效益和社会效 益产生良好的影响与促进作用。有利于促进药品国际技术 交流和推动进出口贸易的开展与新药的研制密切相关。
第六页，共九十八页。
二、质量标准的建立
原料药的质量标准 〔1〕品名〔中文名、英文名和汉语拼音〕 〔2〕有机物的结构式 〔3〕分子式与分子量 〔4〕来源或有机药物的化学名称 〔5〕含量或效价规定〔6〕处方 〔7〕制法 〔8〕性状 〔9〕鉴别 〔10〕检查 〔11〕含量或效价测定 〔12〕类别 〔13〕规格〔14〕贮藏 〔15〕制剂
第七页，共九十八页。
原料药的质量标准
原料药的质量研究应在确证化学结构或组份的根 底上进行。原料药的一般研究工程包括性状、鉴别、 检查和含量测定等几个方面。
第八页，共九十八页。
原料药用于稳定性研究的质量标准
考察工程应选择在原料药保存期间易于发生变化， 并可能会影响到药品的质量、平安性与有效性的测试 工程，以便客观、全面、灵敏地反映药品质量。 性状 水分/枯燥失重 含量测定* 有关物质* 晶型〔如不是稳定的晶型〕
第二十六页，共九十八页。
二、质量标准的建立
可接受标准
例：法一或法二 乙腈：PDE=4.1mg/天
组分
用量
主药
0.3g
辅料1
0.9
辅料2
3.8
成品
5.0
乙腈含量 800ppm 400ppm 800ppm 728ppm
日摄入量 0.24mg 0.36mg 3.04mg 3.64mg
法一限度：410ppm,不合格； 法二：3.64mg/天<4.1mg/天，合格
• 或用非手性含量测定方法结合手性杂质检测方法
手性杂质： • 定量检测原料药中手性杂质的含量 • 如手性杂质也是降解产物，定量检测在制剂中的含量
第二十一页，共九十八页。
二、质量标准的建立
溶出度或释放度
对于速释药物
如有药典法定标准：方法与限度同标准，并与原研对 照药做溶出比照曲线
没有药典法定方法，但有公开发表的原研药溶出度方 法，可按发表的限度与方法，并与原研药做溶出比照 曲线
第十一页，共九十八页。
是否测定 Yes
No
No Yes No No Yes
Yes No Yes/ No
原料的质量标准
粒径分布：水溶性差的原料，并对以下因素有显著 影响，需订入质量标准的。 制剂工艺及含量均匀度 溶出速率 生物利用度 药物稳定性及外观
第十二页，共九十八页。
原料的质量标准
粒径分布：符合以下条件之一，无需订入质量标准 在生产过程中原料药需溶解 制剂为溶液剂型 对药物可生产性、含量均匀度、溶出度以及稳定性不起
可接受标准 残留溶剂 原料药： 合成路线中各步反响及纯化用到的溶剂；
挥发性起始原料及试剂 最后一步原料药重结晶用到的溶剂 制剂成品：
生产过程中用到的溶剂 基于原料药/辅料报告进行计算，产品应符合残留溶剂
限度标准
第二十五页，共九十八页。
二、质量标准的建立
可接受标准
第一类溶剂：禁用
药品质量标准分为法定标准和企业标准两种。法定 标准又分为国家药典、行业标准和地方标准。药品生 产一律以药典为准，未收入药典的药品以行业标准为 准，未收入行业标准的以地方标准为准。无法定标准 和达不到法定标准的药品不准生产、销售和使用。
第四页，共九十八页。
一、药品质量与质量标准
3、质量研究的目的： 通过对药物理化性质的科学分析和研究，确定药物 的定量和定性分析方法，建立科学完善的质量控制体 系，保证药物的质量，确保人民用药平安。
第二十八页，共九十八页。
二、质量标准的建立
可接受标准 原料药的有关物质
对于仿制药： 可与原研药进行杂质谱比照 对药典或文献所列的杂质进行评估
供给商提供的质量标准 ICH Q3A〔R〕及化学药物杂质指导原那么
第二十九页，共九十八页。
二、质量标准的建立
可接受标准
制剂的有关物质/降解产物 降解产物由原料药生产及贮存过程中产生 降解产物由制剂生产过程中产生 强力降解试验：高温、高湿、光照、氧化、酸/碱水
解 制剂贮存过程中〔稳定性考察期间〕产生
*不包括原料药合成的工艺杂质〔如果不是降解产 物〕
第三十页，共九十八页。
二、质量标准的建立
可接受标准
制剂的有关物质/降解产物 对于仿制药： 可与原研药进行杂质谱比照 对药典或文献所列的杂质进行评估
ICH Q3B〔R〕及化学药物杂质指导原那么
第三十一页，共九十八页。
残留溶剂 有关物质
含量测定（Assay) 粒径分布 晶型
已知杂质 未知杂质 总杂
Met-R003R Met-R003I
Met-R003A Met-R003P Met-R003J
第十页，共九十八页。
Eg:原料药稳定性质量标准
项目
标准限度
分析方法
性状
目视
鉴别 A IR B HPLC-RT C特定离子 重金属
Chp二部附录IV C Met-R003A Chp二部附录III
Chp二部附录VIII H第二法
干燥失重
Chp二部附录VII L
灼炽残渣
Chp二部附录VII N
残留溶剂 有关物质
含量测定（Assay) 粒径分布 晶型
已知杂质 未知杂质 总杂
Met-R003R Met-R003I
Met-R003A Met-R003P Met-R003J
药品的质量特征：
〔1〕有效性(efficacy)：在规定的适应症、用法和用量的条件下，能满足预防、治疗、 诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能的要求。
〔2〕平安性〔safety〕：按规定的适应症和用法、用量使用药品后，人体产生毒副 反响的程度。
〔3〕稳定性(stability )：在规定的条件下保持其有效性和平安性的能力。 〔4〕均一性(uniformity)：药品的每一单位产品都符合有效性、平安性
第十五页，共九十八页。
ห้องสมุดไป่ตู้
二、质量标准的建立
制剂产品的质量标准 〔1〕品名〔中文名、英文名和汉语拼音〕 〔2〕来源及含量规定〔3〕处方 〔4〕制法 〔5〕性状 〔6〕鉴别 〔7〕检查 〔8〕含量或效价测定 〔9〕类别 〔10〕规格〔14〕贮藏
第十六页，共九十八页。
制剂产品用于稳定性研究的质量标准
考察工程应选择在药品保存期间易于发生变化， 并可能会影响到药品的质量、平安性与有效性的测试 工程，以便客观、全面、灵敏地反映药品的稳定性。 性状 水分/枯燥失重 含量测定* 有关物质* 溶出度/释放度
第三十三页，共九十八页。
二、质量标准的建立
可接受标准 例：
日剂 量
限度
0.5g 鉴别限=0.1%
质控限=0.15%
1.2g 鉴别限=1.0mg 质控限=1.0mg
实测值 （%）
0.0963 0.044 0.12 0.1649 0.044 0.0886 0.114
报告值 （%）
0.10 — 0.12 0.16 — 0.09 0.11
关键作用
第十三页，共九十八页。
原料的质量标准
多晶形药物： ➢ 研究查明是否存在不同晶形？ ➢ 如存在，有多少种晶形？
结晶形式 无定型形式 溶剂化物或水合物形式
➢ 你需要哪种晶型的原料药？
第十四页，共九十八页。
原料的质量标准
多晶型药物：水溶性差的原料，并对以下药物的质 量及行为有显著影响，需订入质量标准与稳定性质量 标准。 制剂工艺 溶解度及溶出速率 生物利用度/生物等效性 药物稳定性