NatCommun：阿尔茨海默病是一种代谢病，又添新证

NatCommun：阿尔茨海默病是一种代谢病，又添新证
阿尔茨海默病（AD）的三个主要风险因素：年龄、APOE ε4和性别（点击了解更多~），都对代谢有很大的影响，提示AD可能是一种代谢疾病。

近年来，高通量代谢组学技术的发展使得同时检测机体内上百种的代谢物成为可能，并且也发现了与以上三种风险因素相关联的代谢物。

有研究发现这些受年龄、APOE ε4和性别影响的代谢物在AD中似乎可以独立于这些风险因素发生改变。

在AD和代谢物关系的研究中，大部分都将性别和APOE ε4作为协变量用于校正，然而，AD 和代谢物之间的关联是否会因为性别和APOE ε4状态的不同而不同呢？
该项研究使用了阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）队列中的代谢组学数据，通过分析性别和APOE ε4状态与A-T-N生物标志物（A：CSF Aβ1–42水平；T: CSF p-tau 水平；N：脑葡萄糖摄取（FDG-PET））的关联，对这一问题进行了解答。

图1. 研究基本原理图（A）和流程图（B）
该研究使用了CSF生物标志物、FDG-PET和139个代谢物的血清代谢组学数据来研究性别和AD与代谢作用的关系。

在1517个ADNI 参与者中，1082个有CSF Aβ1–42 和p-tau数据，1143个有FDG-PET数据。

既往研究已经报道了很多和APOE位点相关的代谢物并且发现了一些血液代谢物和AD生物标志物之间校正性别影响后依然存在的显著关联。

此次研究主要为以往研究补充并解答以下三个问题（图1）：（1）外周代谢物的性别差异是因为AD发生而出现的吗？（2）代谢物与A-T-N生物标志物之间的关联会因性别而改变吗？（3）一些代谢物和A-T-N标志物的关联在不同性别间可能存在差异，APOE ε4状态是否会进一步影响这种关联?
AD的代谢性别差异无明显变化
该研究首先检测了139个血液代谢物水平的性别差异在AD患者、MCI患者和认知正常参与者中是否不同。

结果表明108个代谢物在校正了年龄、BMI等因素后与性别显著相关。

所有的鞘磷脂（SMs）和大部分的磷脂酰胆碱（PCs）在女性中水平更高，大部分的生物胺、氨
基酸和酰基肉碱在男性中水平更高。

其中，53个代谢物在各组内也存在性别差异，14个在3个组内均无差异，有8个代谢物只在AD组中有差异，7个代谢物只在MCI组中有差异，6个代谢物在正常组中有差异。

所有这些有性别差异的代谢物都没有超过108个代谢物的范围。

因此，该研究并未得出证据表明血清代谢物水平的性别差异受MCI或AD发生的影响。

性别可改变代谢物与AD生物标志物的关联
为了研究性别对AD和代谢物水平之间关联的影响，该研究对139个代谢物水平和三个A-T-N生物标志物分别进行了回归分析。

结果分为以下几类：（1）同质性效应：代谢物与标志物之间的关联在男女中不存在显著差异（异质性P值> 0.05）；（2）异质性效应：代谢物与标志物之间的关联在男女中存在显著差异（异质性P值< 0.05）或存在显著的性别-代谢物互相作用，符合Bonferroni显著性的代谢物和标志物之间的关联也被称为性别特异性的效应。

如图2所示：（1）同质性效应：主要分布在一、三象限的对角线附近，有3种PCs（PC ae C44:4, PC ae C44:5, PC ae C44:6）和Aβ1–42显著相关；有5种PCs（PC ae C44:4, PC ae C44:5, PC aa C32:1, PC aa C32:0, PC ae C42:4）与脑葡萄糖摄取相关。

（2）异质性效应：主要分布在二、四象限，结果发现有15种代谢物存在此种效应，Aβ1–42有2种（男性：苏氨酸；女性：缬氨酸），p-tau有10种（男性：PC ae C36:1、PC ae C36:2、天冬酰胺、甘氨酸、SM (OH) C16:1；女性：酰基肉碱 C5-DC/C6-OH、C8、C10和C2，组氨酸），FDG-PET有3种（男性：PC ae C40:2、酰基肉碱C16:1；女性：脯氨酸）。

这些代谢物均与能量代谢相关，如酰基肉碱类与脂质代谢，甘氨酸、缬氨酸和脯氨酸与生糖和生酮代谢，天冬酰胺和组氨酸与能量稳态，说明男女之间存在能量代谢的差异。

（3）性别特异性效应：男性特异性的效应主要是苏氨酸和CSF Aβ1–42（正相关）以及C16:1和FDG-PET（负相关）。

女性特异性的效应是酰基肉碱C10和p-tau，高水平的酰基肉碱C10和高水平的CSF p-tau相关联。

酰基肉碱C10与脂质能量代谢相关，女性中该代
谢物水平更高，说明女性对能量需求更高，提示在AD中女性可能更早对线粒体损伤出现的产能降低表现出易感性。

图2. 与A-T-N生物标志物相关的代谢物的性别效应异质性APOE ε4和性别的相互作用对代谢物与AD生物标志物关联的影响
对代谢物的效应分别进行性别和APOE ε4状态的分层，发现有些代谢物同时在这两种分层中都与AD标志物存在异质性效应。

为了明确是否存在亚组特异性，该研究根据不同的性别和APOE基因型对人群进一步分组。

结果发现，在携带APOE ε4的女性中存在几种亚组特异性的代谢物效应：3种高水平的PCs（(PC ae C42:4, PC ae C44:5, and PC ae C44:6)）和CSF Aβ1–42相关，高水平的酰基肉碱C10和CSF p-tau相关，高水平的脯氨酸与低脑葡萄糖摄取相关（图3）。

图3 携带APOE ε4的女性脯氨酸水平与脑葡萄糖摄取的组间特异性关联
综上，该研究发现了代谢物存在性别差异和APOE ε4状态的差异，并且表现出差异的代谢物大多与能量代谢相关。

以上结果可能对AD研究有以下几点启发：（1）这些差异可以解释不同研究之间代谢组学结果的不一致，因为不同研究队列中参与者的性别和APOE ε4占比不同；（2）研究中对性别等因素的普遍校正，可能会掩盖这些因素本身对代谢物的作用。

因此，根据群体间的差异对疾病进行亚组分析并对不同亚组进行靶向的药物研发和个体化的精准治疗，可能才是未来AD药物临床试验的方向。

参考文献：
Matthias Arnold et al. Sex and APOE ε4 genotype modify the Alzheimer's disease serum metabolome. Nat Commun. 2020;11(1):1148.。