药物动力学的非房室模型分析

计算AUC, 实际上就是一个非房室药动学分析
（noncompartment analysis）方法。许多药品动
力学参数包含生物利用度、总体去除率、表观分
布容积、药品转变成某代谢物剂量份数、平均稳
态血药浓度都可用非房室模型分析法求出。
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第一节 统计矩理论基础 统计矩(statistical moments)已广泛用于化工技术数 据解析, 1925年Oppenheimer就用统计矩解析人体内甲 状腺素代谢与分布。将统计矩理论首先系统应用到药 品动力学是Yamaoka及Cutler（1978）。Benet（1979） 描述了稳态条件下表观分布容积非房室模型分析方法。 1980年Riegelman与Collier应用统计矩理论分析了药品
tss=-3.32
t
1 2
lg(1-fss)
=-3.32×0.693MRTi.v.lg(1-fss)
=-2.3 MRTi.v.lg（1-fss）
（9.16）
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第三节 实例计算 利用统计矩计算药品动力学参数时，确定 零阶矩曲线下面积（AUC）和一阶矩曲线下面
积最为关键。 例: 经过交叉试验设计给某一动物使用某种 药品，经不一样路径给药后，所得数据如表9-
2.02
直肠 5.0
栓剂 浓 度（μg/ml）
0 2.54 3.82 7.54 10.72 12.66 11.86 11.03 9.50 8.60 7.21 5.01 3.88
2.41
口服 6.5
水剂
0 25.00 30.00 35.60 35.00 28.80 24.15 18.05 14.99 12.37 10.84 7.24 5.25
(t
MRT
)
2
Cdt
o
Cdt
AUC （9.3）
VRT为平均留时方差；
因为高阶矩VRT用面积法（梯形）计算误差极大, 所
以药品动力学解析中仅用零阶矩与一阶矩。
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AUC与MRT计算方法: 在通常单剂量给药药品动力学研究中，取血样总
是在某时间t*结束，此时药品浓度C*仍能测出，于是 计算0-∞时间内血药浓度一时间曲线下面积AUC时可划 分为两个阶段，从O-t*时间曲线下面积可用梯形法计 算，再加上t*→∞时间曲线下面积，通常这块附加面 积计算方法为:
体内）。去除率普通不能经过口服给药计算（口服时,
药品不可能100%进入血液循环）。
对于在胃肠道吸收完全 , 且仅在肝中代谢药品,
药物口去动力学除服的非房率剂室模型往量分析往对与AU参C比加值药等品于代该谢药酶在过肝程脏参固数有VCm去l、B 除Km率AD相Ui,.vC关. 固。有
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证实: 总体去除率或全身去除率ClB应等于总消除速率dx/dt 对全血 或血浆药品浓度C比值。
静注剂 栓剂 水剂
AUC（μg·ml-1·h）
283.92 207.36 430.66
F
100% 55.50% 88.68%
MRT（h）
9.25 13.07
10.45
现将栓剂在直肠内平均驻留时间MRTrect详细计算过程描述
以下:
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T 0
tCdt
表9-2 计算
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t
C
于什么样隔室模型，都能采取此法。 同时非房室方
法是处理药品在体内分布和消除不规则药品动力学分
析主要伎俩。
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我们在进行房室模型分析时候, 就已经部分
应用到了非房室方法估算一些药品动力学参数。
比如血药浓度－时间曲线下面积。AUC计算可用梯
形法算出, 不一定要建立模型进行积分, 梯形法
在动物体内溶解和吸收动力学过程。
血药浓度经时过程常可视作一个随机分布曲线，不论给
药路径怎样，前三个距（零阶到二阶）均可定义以下:
1.药时曲线零阶矩
AUC
o
Cdt
2.药时曲线一阶矩（mean residual time）
（9.1） （9.2）
MRT
o
tcdt
AUMC
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2
203.77
13
8.60
111.80
2
216.30
15
7.21
108.15
2
219.95
18
5.01
90.18
3
297.50
21
3.88
81.48
3
257.49
25 ∑
2.41
60.25
4
283.46 1937.2
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①
列表计算
T 0
tCdt
数值。
② 计算零阶矩药时曲线下面积（AUC）已算得AUC=207.36
1。
表9-1 血药浓度－时间数据 表
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给药路径 剂量mg/kg
剂型
时间h 0
0.5 1 2 3 5 7 9 11 13 15 18 21 25
静注 3.8
注射剂
31.00 29.00 26.00 22.50 21.40 18.74 15.18 11.20 9.29 7.50 6.88 4.32 3.13
t*
Cdt
C*
k( )则(Ke)
（9.4） （9.5）
AUMC可按同法计算，从t*到∞时间内一阶矩曲线下面积计算公式以下:
AUC
t* o
Cdt
Cdt （9.6）
t*
t*
tCdt
t
*C K
*
C K
*
2
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第二节 药品动力学参数测定 一、生物利用度
生物利用度通常指是指血管外路径给药实 际抵达体循环分数（F）, 通常假设静注给药
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Cl B
Di.v. AUCi.v.
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（9.10）ln 0.368 MRT K
MRT 1 K
对于多室模型讲 MRT.i.v. 1 ,
K为一级速率常数,
它等于去除率对表观分布容K和Vd比值, 绝大多数场所
用MRTi.v.乘以0.693来表示多室模型生物半衰期是适
当。
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四、平均吸收时间MAT（Mean Absorption Time）
F DD后ni..iv.生.v 物AAU利UCC用n故i..iv..v度为1。
（9.7）
其血中管,外A路UC径n给.i药.v剂和量A与UC静i.注v分剂量别相表等示时血可管简外化成
路径给药和静脉注F射 给AU药Cn后.i.v 药时曲线下面积。
AUCi.v. （9.8）
实际上, F就是是血管外给药和静注后零阶矩之
3.61
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试分别求算静注路径和血管外路径（直肠和口服）, 不一 样剂型（注射剂、栓剂和水制）给药后AUC和F值、MRT、总体去 除率以及栓剂在胃肠道内平均驻留时间MRTg和制剂平均释放时 间MRT释放以及平均吸收半衰期。
计算结果：AUC.F和MRT测定值以下：
制剂
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④栓剂在体内平均驻留时间MRTrect:
AUMC 2710.78
⑤
栓
剂
MRTrect
在胃肠道
内AU平C
均
驻207留.36时
13.07h
间(相
当
于
栓
剂
在
体
内
平均驻留时间减去静注给药后平均驻留时间，即平均吸
收时间MAT): MAT=MRTrect-MRTi.v.=13.07-
（μg·ml-1·h）。
③ 计算一阶矩药时曲线下面积（AUMC）:
AUMC
o
tCdt
t* o
tCdt
t*
tCdt
1937.2 C * t * C *
k
k2
k=0.107h-1 t*=25h C*=2.41μg/ml
2.41 25 2.41
AUMC 1937.2
2710.78
0.107 0.1072
9.25=3.82h
t1
Ka=0.693MAT ＝2.65h
2
⑥栓剂在直肠内占体内平均留时百分数: ⑦栓剂在胃MR肠Tg道(%内) 释M放RT时Mrec间tRT（rMectR固Ti体.v 药2品9.2形3%式变成水溶液过程
时间）: MRT释放=（MRT）栓剂-（MRT）水剂=13.07-
10.⑧45总=2.体62去h。除率＝3.8/283.92＝13.38ml/kg/h
第八章 药品动力学非房室模型分析
——统计矩理论分析
房室模型分析法基础是把机体以类群形式分为几个不一
样隔室或房室，然后依据 药品在各房室间转运或消除速率常
数建立能够反应药品在机体内改变规律数学模型。其参数估测
都是依据房室模型而进行。
非房室方法不需要对药品或代谢物设定专门房室。
实际上，只要药品符合线性药品动力学，那不论它属
T为整个吸收过程所需时间。
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五、表观分布容积 依据统计矩原理, Vd可在药品单剂量静注后仅仅
经过去除率与平均留时简单相乘求得, 即
Di.v. AUMC Vd Cl B MRT AUC 2
（9.14）
六、平均稳态血药浓度
平均稳态血药浓度等于稳态时一个剂量间期内药时
曲线下面积除以给药间隔时C间（τ12C）d:t /
（9.15）
我们已经证实在稳态时一个剂量间期内药一时曲线
下面积等于单剂量给药药时曲线下面积，即:
o
Cdt
2 1
C
dt
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因此 C AUC /
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七、抵达稳态某一百分数所需要时间
前面已经证实
达稳态时间
f
ss
Cn C
o
cdt
AUC
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AUMC: 将浓度乘时间对时间作图可得到一条曲线，取 0-∞时间内该曲线下面积，称为一阶矩曲线下面积。AUC称 为零阶矩曲线下面积。MRT是体内药品平均驻留时间（简称 平均留时）；
3.药时曲线二阶矩（Varience Residual Time）
VRT
o
t
2Cdt
o
Cl B
dx / dt C
从0 积分
ClB
o
dx / dt
dt /
o
cdt
Di.v . AUC i.v.
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三、半衰期 血药浓度－时间曲线一阶矩，即平均驻留
时间是一个t 12类似于半衰期（ ）统计量，实际 上，MRT代表给药剂量消除掉63.2%所需要时间， 故对于静注后单室模型M药RT品.i.v，. 其1 MRT符合以下公 式: 证明 : 36.8%Co CoeMRTK K
比值。
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二、去除率
去除率正逐步被视为单独表征药品动力学特征最主
要参数之一。能够把去除率定义为剂量标准化后血浓
一时间曲线零阶矩倒 AUCi.v.
去除率通常在药品静注某剂量（Di.v.）后求算,
有时也可从肌注给药后求出（肌注药品基本进入循环
tc
△t
T 0
tCdt
0 0.5
0 2.54
0 1.27
0 0.5
0.32
1
3.82
3.82
0.5
1.27
2
7.54
15.08
1
9.45
3
10.72
32.16
1
23.62
5
12.66
63.30
2
95.46
7
11.86
83.02
2
146.32
9
11.03
99.27
2
182.29
11
9.50
104.50
定义: MAT=MRTni-MRTi.v.
上式中MAT为平均吸收时间；MRTni为血管外给药
后平均留时；MRTi.v.为静注药品后平均留时；当吸
收可用单纯一级过程来表征时，则:
MAT=1/Ka
（9.11）
式中Ka为表观一级吸收速率常数，此时吸收半衰期
t1
Ka=0.693MAT
（9.12）
2
当吸收为零级过程时: MAT=T/2 （9.13）